Antifosfolipidensyndroom - Oorzaken en pathogenese

De oorzaken van het antifosfolipidensyndroom zijn onbekend. Het antifosfolipidensyndroom ontwikkelt zich meestal bij reumatische en auto-immuunziekten, met name bij systemische lupus erythematodes. Verhoogde niveaus van antilichamen tegen fosfolipiden worden ook waargenomen bij bacteriële en virale infecties (streptokokken en stafylokokken, Mycobacterium tuberculosis, hiv, cytomegalovirus, Epstein-Barr-virussen, hepatitis C en B en andere micro-organismen, hoewel trombose bij dergelijke patiënten zelden optreedt), maligne neoplasmata en het gebruik van bepaalde medicijnen (hydralazine, isoniazide, orale anticonceptiva, interferonen).

Anti-fosfolipide-antilichamen vormen een heterogene populatie antilichamen tegen antigene determinanten van negatief geladen (anionische) fosfolipiden en/of tegen fosfolipide-bindende (cofactor) plasma-eiwitten. De familie van anti-fosfolipide-antilichamen omvat antilichamen die een vals-positieve Wasserman-reactie veroorzaken; lupusanticoagulans (antilichamen die de in-vitrobloedstollingstijd verlengen in fosfolipide-afhankelijke stollingstesten); antilichamen die reageren met cardiolipine aPL en andere fosfolipiden.

De interactie van antilichamen met fosfolipiden is een complex proces waarin cofactor-eiwitten een centrale rol spelen. Van de plasmacofactor-eiwitten die fosfolipiden binden, is bèta _2- glycoproteïne 1 (bèta ₂ GP-I), dat anticoagulerende eigenschappen heeft, de bekendste. Tijdens de interactie van bèta ₂ GP-I met fosfolipiden van endotheelcelmembranen en bloedplaatjes worden "neoantigenen" gevormd, waarmee circulerende antilichamen tegen fosfolipiden reageren. Dit resulteert in activatie van bloedplaatjes, beschadiging van het vasculaire endotheel met verlies van de antitrombogene eigenschappen, verstoring van fibrinolyseprocessen en onderdrukking van de activiteit van eiwitten van het natuurlijke anticoagulatiesysteem (proteïne C en S). Zo wordt bij patiënten met het antifosfolipidensyndroom een aanhoudende activering van het hemostasesysteem waargenomen, die ontstaat door een verhoogde activiteit van protrombotische en onderdrukkende antitrombotische mechanismen, wat leidt tot recidiverende trombose.

Om de oorzaak van tromboseontwikkeling bij patiënten met het antifosfolipidensyndroom te verklaren, is de "dubbele aanval"-hypothese geopperd. Volgens deze hypothese bevorderen circulerende antilichamen tegen fosfolipiden ("eerste aanval") hypercoagulatie, wat de voorwaarden schept voor tromboseontwikkeling, en wordt trombusvorming geïnduceerd door bijkomende factoren ("tweede aanval"), die worden beschouwd als lokale trombotische mechanismen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Pathomorfologie van het antifosfolipidensyndroom

Het morfologische beeld van nefropathie geassocieerd met het antifosfolipidensyndroom wordt gekenmerkt door een combinatie van acute en chronische vaso-occlusieve veranderingen.

• Acute veranderingen worden vertegenwoordigd door trombotische microangiopathie met fibrine-trombi in de glomerulaire capillairen en preglomerulaire vaten, die slechts bij 30% van de nierbiopsieën van patiënten met nefropathie geassocieerd met antifosfolipidensyndroom wordt waargenomen.
• In bijna alle biopten worden tekenen van chronische veranderingen gevonden. Deze omvatten arteriosclerose en arteriolosclerose van de intrarenale vaten, fibreuze hyperplasie van de intima van de interlobulaire arteriën en hun vertakkingen als gevolg van de proliferatie van myofibroblasten, die het uiterlijk van een "uienschil" krijgen, en het organiseren van trombi met of zonder tekenen van rekanalisatie (zie "Trombotische microangiopathie"). De combinatie van acute en chronische veranderingen in een nierbiopsie weerspiegelt het terugkeren van trombusvorming in het vaatbed van de nieren en wijst op de mogelijkheid van het ontwikkelen van acute trombotische microangiopathie bij patiënten met chronische vaso-occlusieve pathologie.

Belangrijkste morfologische veranderingen bij nefropathie geassocieerd met antifosfolipidensyndroom

Lokalisatie	Scherpe veranderingen	Chronische veranderingen
Ballen van ballen	Uitbreiding van het mesangium Mesangiolyse Instorting van capillaire lussen Rimpeling van de basale membranen Dubbellusmembranen Subendotheliale afzettingen Intracapillaire trombose Hartaanval	Verdikking van het basaalmembraan Capillaire bundelretractie Uitbreiding van de capsuleruimte van Bowman Ischemie van de capillaire lus Segmentale of globale glomerulosclerose
Slagaders, arteriolen	Verse occlusieve trombi Oedeem en endotheeldegeneratie Mucoïde zwelling van het subendotheel Necrose	Het organiseren van trombi Rekanalisatie van trombi Microaneurysma's Subendotheliale fibrose Concentrische hyperplasie van de intima en de spierlaag Proliferatie van myofibroblasten Diffuse fibrose

Als gevolg van de progressie van trombotische microangiopathie ontwikkelt zich een fibreuze occlusie van de aangetaste vaten, met in de meest ernstige gevallen het verschijnen van foci van ischemische atrofie van de cortex in het bekken van deze vaten. In de foci van corticale ischemie wordt een heel complex van veranderingen in alle elementen van het nierparenchym onthuld: massieve interstitiële fibrose, tubulaire atrofie, vasculaire occlusie door fibreuze hyperplasie van de intima en/of organiserende trombi (minder vaak verse trombi). De glomeruli zijn kleiner, sclerotisch, gegroepeerd of juist cystisch vergroot, zonder capillaire lussen of met een uitgesproken retractie van de capillaire bundel. Een kenmerk van het morfologische beeld van nefropathie geassocieerd met het antifosfolipidensyndroom is de aanwezigheid van sclerotische en "pseudocystische" glomeruli in één biopsie.

De combinatie van arteriosclerose, fibreuze hyperplasie van de vasculaire intima en focale atrofie van de cortex, evenals interstitiële fibrose met tubulaire atrofie, ongeacht de aan- of afwezigheid van trombotische microangiopathie, maakt het mogelijk om met hoge waarschijnlijkheid de diagnose nefropathie geassocieerd met het antifosfolipidensyndroom te stellen. Trombotische microangiopathie is dus slechts een morfologisch equivalent van het acute beloop van het trombotische proces in de intrarenale vaten. Het concept "nefropathie geassocieerd met het antifosfolipidensyndroom" omvat trombotische microangiopathie, maar is hiertoe niet beperkt.

Naast vaso-occlusieve veranderingen in nierbiopten met antifosfolipidensyndroom wordt vaak een dubbele contouring van de glomerulaire capillaire basaalmembraan waargenomen, soms een beeld van focale glomerulosclerose. Immunohistochemisch onderzoek toont fibrineafzettingen in de vaatwanden en glomeruli, in sommige gevallen gecombineerd met afzettingen van de C3-component van complement en IgM in de intima van de arteriën.