Allesta

Allesta is een hypolipidemisch monocomponentgeneesmiddel uit een subgroep van stoffen die de werking van HMG-CoA-reductase remmen.

Simvastatine is een inactief lacton dat gemakkelijk wordt gehydrolyseerd en vervolgens in vivo wordt omgezet in een β-hydroxyzuur (wat de activiteit van HMG-CoA-reductase aanzienlijk remt). De hydrolyse die plaatsvindt, is voornamelijk intrahepatisch; de plasmasnelheid is zeer laag. [ 1 ]

Er is vastgesteld dat simvastatine normale en tegelijkertijd verhoogde LDL-C-waarden verlaagt. LDL-elementen worden gevormd uit VLDL; hun afbraak vindt voornamelijk plaats met de deelname van moleculen die een significante affiniteit hebben voor LDL-elementen.

Indicaties Allesta

Hypercholesterolemie.

Het wordt gebruikt bij primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie, als aanvulling op het dieet, in gevallen waarin de reactie op het dieet en andere niet-medicamenteuze therapieën (bijvoorbeeld gewichtsverlies en lichaamsbeweging) niet effectief genoeg is.

Het kan worden gebruikt bij familiaire hypercholesterolemie (homozygote vorm) – als aanvulling op dieet en andere lipidenverlagende therapieën (waaronder LDL-aferese) of in situaties waarin deze behandelingen niet helpen.

Voorgeschreven ter voorkoming van problemen met de werking van het cardiovasculaire stelsel.

Maakt het mogelijk de kans op overlijden bij mensen met hart- en vaatziekten te verkleinen, evenals de morbiditeit bij mensen met ernstige atherosclerotische laesies van het cardiovasculaire stelsel of diabetes mellitus (met standaard of verhoogde cholesterolwaarden) - een aanvullende behandeling die helpt andere risicofactoren te corrigeren en andere cardioprotectieve ingrepen.

Vrijgaveformulier

De medicinale stof is verkrijgbaar in tabletten van 10 en 20 mg (10 stuks in een blisterverpakking; 3 verpakkingen in een verpakking) en 40 mg (15 stuks in een blisterverpakking; 2 verpakkingen in een doosje).

Farmacodynamiek

Het principe van het LDL-verlagende effect van simvastatine kan bestaan uit een verlaging van de VLDL-C-spiegels, evenals stimulatie van de LDL-terminale activiteit, wat leidt tot een afname van de productie en een toename van het katabolisme van LDL-C. Ook de apolipoproteïne B-waarden worden significant verlaagd tijdens het gebruik van simvastatine.

Simvastatine verhoogt ook de HDL-C-spiegel aanzienlijk en verlaagt de intraplasmatische triglyceridenspiegel. Deze veranderingen veroorzaken een afname van de verhouding systemisch cholesterol tot HDL-C, en daarmee ook van LDL-C tot HDL-C.

Farmacokinetiek

Zuigen.

De absorptie van simvastatine bij mensen is vrij goed, met voornamelijk uitgebreide intrahepatische metabole processen. De secretie van het geneesmiddel in de lever wordt bepaald door de intensiteit van de levercirculatie. De belangrijkste activiteit van het geneesmiddel ontwikkelt zich in de lever. Er is vastgesteld dat de beschikbaarheid van β-hydroxyzuur voor passage in de systemische circulatie bij orale toediening van simvastatine minder dan 5% van de dosering bedraagt.

De Cmax-waarden van remmers met activiteit in het bloedplasma worden ongeveer 1-2 uur na toediening van het geneesmiddel bepaald. Voedselinname heeft geen invloed op de absorptieprocessen. De farmacokinetische eigenschappen van de stof bij toediening in eenmalige en meervoudige doses laten zien dat het geneesmiddel zich niet ophoopt bij meervoudige toediening.

Distributieprocessen.

In het bloedplasma worden simvastatine en het metabolische bestanddeel (dat therapeutische activiteit heeft) voor >95% met eiwitten gesynthetiseerd.

Uitscheiding.

Simvastatine is een substraat van CYP3A4. De belangrijkste metabole producten van simvastatine in menselijk plasma zijn β-hydroxyzuur en vier andere metabole producten met activiteit.

Na orale toediening van een deel van het radioactieve actieve element van het geneesmiddel werd 60% van de gelabelde stof uitgescheiden met de feces en nog eens 13% met de urine gedurende een periode van 96 uur. Het volume in de feces komt overeen met de geabsorbeerde stof die met de gal werd uitgescheiden, plus het niet-geabsorbeerde element.

Bij intraveneuze toediening van de β-hydroxyzuurmetaboliet bedroeg de halfwaardetijd gemiddeld 1,9 uur. Gemiddeld werd slechts 0,3% van de dosis als remmer in de urine uitgescheiden.

Dosering en toediening

Het medicijn wordt oraal ingenomen, eenmaal daags, 's avonds; de portiegroottes variëren tussen 5 en 80 mg. De dosering wordt met tussenpozen van minimaal 1 maand gekozen totdat de maximale dagelijkse dosis van 80 mg is bereikt (het wordt 's avonds, eenmaal daags ingenomen). De dosering van 80 mg wordt alleen gebruikt bij mensen met ernstige hypercholesterolemie en een zeer hoge kans op complicaties in het cardiovasculaire systeem, die niet het gewenste effect ontwikkelen bij gebruik van lagere doses (ook in gevallen waarin de waarschijnlijke voordelen groter zijn dan de risico's op negatieve gevolgen).

Hypercholesterolemie.

Er wordt een standaarddieet gevolgd dat gericht is op het verlagen van het cholesterolgehalte (dit moet gedurende de gehele therapieperiode worden gevolgd, inclusief de introductie van simvastatine). De startdosis bedraagt in principe 10-20 mg per dag (eenmalige inname 's avonds). Voor mensen die een significante (meer dan 45%) verlaging van LDL-C nodig hebben, kan de startdosis 20-40 mg zijn, eenmalig inname 's avonds. Indien een dosisaanpassing nodig is, wordt deze uitgevoerd volgens bovenstaand schema.

Familiale vorm van hypercholesterolemie (homozygoot).

In eerste instantie is het nodig om 40 mg van de stof eenmaal daags ('s avonds) te gebruiken. Simvastatine wordt gebruikt als aanvulling op andere lipidenverlagende therapie (bijvoorbeeld het uitvoeren van LDL-aferese) of wanneer een dergelijke therapie niet mogelijk is.

Preventie van ziekten die verband houden met de werking van het cardiovasculaire stelsel.

Vaak krijgen mensen met een hoge kans op coronaire hartziekten (al dan niet in combinatie met hyperlipidemie) eenmaal daags 20-40 mg van het medicijn. De behandeling met medicijnen kan worden gecombineerd met lichaamsbeweging en een dieet. Indien een dosisaanpassing nodig is, gebeurt dit volgens het hierboven beschreven schema.

Aanvullende behandeling.

Simvastatine is effectief als monotherapie en ook in combinatie met galzuurbindende harsen. Het geneesmiddel dient ten minste 2 uur vóór toediening van de galzuurbindende harsen of ten minste 4 uur erna te worden ingenomen.

Voor mensen die Allesta gebruiken in combinatie met fibraten (behalve gemfibrozil) of fenofibraat, bedraagt de dosis simvastatine maximaal 10 mg per dag. Voor mensen die het geneesmiddel gebruiken in combinatie met verapamil, amiodaron, diltiazem of amlodipine, bedraagt deze dosis per dag maximaal 20 mg.

Portiegroottes bij nierfunctiestoornissen.

Bij mensen met ernstig nierfalen moet het medicijn met uiterste voorzichtigheid worden gebruikt: niet meer dan 10 mg per dag.

Gebruik bij kinderen (10-17 jaar).

Voor kinderen van 10-17 jaar met een familiaire vorm van hypercholesterolemie (heterozygoot karakter) wordt in eerste instantie een dosis van 10 mg gebruikt, eenmaal daags 's avonds. Vóór aanvang van de behandeling wordt het kind een standaarddieet voorgeschreven dat gericht is op het verlagen van het cholesterolgehalte (dit moet gedurende de gehele behandelperiode worden gevolgd).

Dagelijkse doses tussen 10 en 40 mg worden doorgaans gebruikt; 40 mg is de hoogste dagelijkse dosis. De dosering wordt individueel bepaald, rekening houdend met het behandeldoel en de therapieaanbevelingen voor de pediatrische groep. De dosering wordt met tussenpozen van minimaal 1 maand bepaald.

• Aanvraag voor kinderen

De therapeutische werkzaamheid en veiligheidsindicatoren van simvastatinegebruik bij personen van 10-17 jaar met familiaire hyperlipidemie (heterozygoot van aard) werden bestudeerd tijdens gecontroleerde klinische studies met jongens (leeftijd Tanner fase 2 en ouder) en meisjes die ten minste 1 jaar menstrueerden. De statistieken van bijwerkingen bij personen die simvastatine gebruikten, verschilden over het algemeen niet van die bij personen die placebo gebruikten. De introductie van doses hoger dan 40 mg bij deze categorie patiënten werd niet onderzocht. Tijdens deze studies werd geen effect van simvastatine op de puberteit en groei bij kinderen, noch op de duur van de menstruatiecyclus gevonden.

Meisjes moeten worden geïnformeerd over het gebruik van anticonceptie tijdens de behandeling met Allesta. De veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel bij patiënten jonger dan 18 jaar zijn niet onderzocht na een zwangerschapsduur van meer dan 48 weken; er is geen informatie over mogelijke langetermijneffecten met betrekking tot de fysieke, seksuele en mentale ontwikkeling.

De effecten van het medicijn zijn niet onderzocht bij personen jonger dan 10 jaar, meisjes vóór de menstruatie en kinderen in de prepuberteit.

Gebruik Allesta tijdens zwangerschap

Simvastatine mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, omdat er geen bewezen informatie is over de veiligheid ervan in deze periode. Er zijn geen gecontroleerde klinische onderzoeken met zwangere vrouwen uitgevoerd. Er zijn zeldzame meldingen geweest van aangeboren afwijkingen bij intra-uteriene blootstelling aan HMG-CoA-reductaseremmers. Een analyse van informatie verkregen tijdens observaties van ongeveer 200 zwangere vrouwen die simvastatine of andere vergelijkbare HMG-CoA-reductaseremmers gebruikten in het eerste trimester, toonde echter aan dat de incidentie van aangeboren afwijkingen ongeveer gelijk is aan die in de algemene bevolking.

Er moet echter rekening mee worden gehouden dat bij gebruik van simvastatine een daling van de mevalonaatspiegel (een voorloper van cholesterolsynthese) bij de foetus kan optreden. Atherosclerose is een chronisch proces, waardoor het staken van lipidenverlagende medicijnen tijdens de zwangerschap vaak enige invloed heeft op de langetermijnrisico's die gepaard gaan met primaire hypercholesterolemie. Om deze reden is simvastatine verboden voor gebruik door zwangere vrouwen, bij een vermoeden van zwangerschap en bij de planning hiervan. Behandeling met deze stof dient te worden gestaakt tijdens de zwangerschap of totdat zwangerschap volledig is uitgesloten.

Er is geen informatie over de uitscheiding van het geneesmiddel in de moedermelk. Omdat veel geneesmiddelen in de moedermelk kunnen worden uitgescheiden en vanwege de grote kans op ernstige bijwerkingen bij vrouwen die simvastatine gebruiken, dient borstvoeding tijdens de behandeling te worden gestaakt.

Contra

Belangrijkste contra-indicaties:

• ernstige intolerantie in verband met simvastatine of andere bestanddelen van het geneesmiddel;
• leverpathologieën in de actieve fase of aanhoudende stijging van de serumtransaminasewaarden van onbekende oorsprong;
• Toediening in combinatie met krachtige remmers van de CYP3A4-werking (geneesmiddelen die de AUC-waarde ongeveer vijf keer of meer verhogen). Hiertoe behoren ketoconazol en voriconazol in combinatie met itraconazol en posaconazol, boceprevir en claritromycine in combinatie met nefazodon; de lijst omvat ook erytromycine, telaprevir in combinatie met telitromycine en middelen die de activiteit van hiv-protease remmen (waaronder nelfinavir);
• gebruik in combinatie met ciclosporine of gemfibrozil, en danazol.

Bijwerkingen Allesta

Bijwerkingen zijn onder meer:

• Aandoeningen die verband houden met het bloed- en lymfestelsel: bloedarmoede komt af en toe voor;
• Problemen die de psyche aantasten: slapeloosheid komt af en toe voor. Depressie kan zich ontwikkelen;
• Aandoeningen van het zenuwstelsel: paresthesie, hoofdpijn, polyneuropathie en duizeligheid worden incidenteel waargenomen. Geheugenstoornissen ontwikkelen zich in geïsoleerde gevallen;
• letsels in verband met de organen van het mediastinum en het borstbeen of met het ademhalingsstelsel: de ontwikkeling van interstitiële longziekte is mogelijk;
• maag-darmstoornissen: af en toe een opgeblazen gevoel, diarree, buikpijn, constipatie, braken, dyspepsie, pancreatitis en misselijkheid;
• Problemen met de lever- en galfunctie: geelzucht of hepatitis komen af en toe voor. In geïsoleerde gevallen: leverfalen (mogelijk fataal);
• laesies van de opperhuid met de onderhuidse laag: af en toe verschijnen jeuk, huiduitslag of alopecia;
• Stoornissen in de werking van bindweefsel en de structuur van spieren met het skelet: myopathie (mogelijk myositis), myalgie, rhabdomyolyse (met of zonder acuut nierfalen) en spierspasmen worden incidenteel waargenomen. Er kan tendinopathie ontstaan, soms gecompliceerd door een ruptuur;
• problemen met de melkklieren en de voortplantingsfunctie: impotentie kan optreden;
• systemische verschijnselen: asthenie wordt af en toe waargenomen;
• ernstig intolerantiesyndroom: af en toe kunnen dermatomyositis, eosinofilie, angio-oedeem, polymyalgie van reumatische oorsprong, trombocytopenie, lupusachtig syndroom, urticaria, artralgie, opvliegers, verhoogde bezinkingssnelheid (ESR), en ook artritis, koorts, malaise, lichtgevoeligheid en dyspneu voorkomen;
• veranderingen in de testresultaten: af en toe is er een stijging van de serumtransaminasewaarden (AST, ALT en GGT), creatinekinase- en alkalische fosfatasespiegels.

Het gebruik van statines, waaronder simvastatine, kan leiden tot een stijging van de Hba1c-waarden en ook van de serumglucosewaarden wanneer deze op een lege maag worden ingenomen.

Er zijn meldingen van cognitieve disfunctie (bijv. vergeetachtigheid, verwardheid, geheugenverlies of -stoornissen) in verband met statinegebruik (waaronder simvastatine). Deze bijwerkingen waren meestal mild en omkeerbaar en verdwenen na stopzetting van het statinegebruik.

Er zijn geïsoleerde meldingen van de ontwikkeling van IONM, een auto-immuun myopathie veroorzaakt door statinegebruik. IONM wordt gekenmerkt door proximale spierzwakte en een stijging van de serumcreatinekinasespiegels (dit proces houdt aan, zelfs nadat de statinebehandeling is stopgezet). Bovendien ontwikkelen zich symptomen van necrotiserende myopathie bij een spierbiopsie (zonder ernstige ontsteking) en verbeteren deze met immunosuppressieve behandeling.

Het gebruik van bepaalde statines kan de volgende aanvullende bijwerkingen veroorzaken:

• slaapstoornissen, waaronder nachtmerries;
• seksuele disfunctie;
• Diabetes mellitus: de kans op het ontstaan ervan wordt bepaald door de afwezigheid of aanwezigheid van risicofactoren (nuchtere bloedglucosewaarden ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, voorgeschiedenis van hoge bloeddruk en verhoogde triglyceridenwaarden).

Overdose

Er zijn momenteel meerdere gevallen van Allesta-vergiftiging. De hoogste dosis die werd ingenomen was 3600 mg. Al deze patiënten herstelden zonder nadelige gevolgen.

Er bestaat geen specifieke therapie voor intoxicatie. Er worden ondersteunende en symptomatische maatregelen genomen.

Interacties met andere geneesmiddelen

Farmacodynamische interactieparameters.

Het risico op myopathie (waaronder rhabdomyolyse) neemt toe wanneer het geneesmiddel wordt gecombineerd met fibraten. Bovendien treedt er interactie op met gemfibrozil, waardoor de plasmaspiegels van simvastatine stijgen.

In sommige gevallen ontstaat rhabdomyolyse of myopathie als gevolg van de combinatie van het medicijn met lipidenmodificerende doses (≥ 1 g per dag) niacine.

Farmacokinetische kenmerken van interactie.

Het is verboden dit middel te gebruiken in combinatie met stoffen die een sterke remmende werking hebben op de CYP3A4-activiteit (waaronder voriconazol en itraconazol met posaconazol en ketoconazol, en claritromycine en erytromycine met telitromycine), en ook met boceprevir, ciclosporine, telaprevir en danazol, en ook met gemifibrozil, nefazodon en middelen die het HIV-protease remmen (waaronder nelfinavir).

In combinatie met andere fibraten (behalve fenofibraat) mag niet meer dan 10 mg simvastatine per dag worden gebruikt.

Het is verboden om dit geneesmiddel samen met fusidinezuur te gebruiken.

Bij voorschrift in combinatie met amlodipine, diltiazem, amiodaron en verapamil mag de dagelijkse dosering van het geneesmiddel maximaal 20 mg bedragen.

Tijdens de behandeling met Allesta mag u geen grapefruitsap drinken.

Opslag condities

Allesta moet op een voor kleine kinderen afgesloten plaats bewaard worden. Temperatuur: maximaal 25 °C.

Houdbaarheid

Allesta kan binnen 24 maanden na de productiedatum van het geneesmiddel worden gebruikt.

Analogen

Analogen van het medicijn zijn Zocor, Vazilip, Simvatin met Vasostat, en ook Simvastatine en Simvastat.