Luchtweginfecties activeren slapende borstkankercellen in de longen

Onderzoekers van de University of Colorado Anschutz Medical Campus, het Montefiore Einstein Comprehensive Cancer Center (MECCC) en de Universiteit Utrecht hebben het eerste directe bewijs gevonden dat veelvoorkomende luchtweginfecties, waaronder COVID-19 en influenza, slapende borstkankercellen die zich naar de longen hebben verspreid, kunnen 'wekken', waardoor de weg wordt vrijgemaakt voor het ontstaan van nieuwe metastatische tumoren.

De bevindingen, gepubliceerd in het tijdschrift Nature, werden verkregen bij muizen en worden ondersteund door studies die een verhoogde sterfte en longmetastasen aantonen onder kankerpatiënten die besmet zijn met SARS-CoV-2, het virus dat COVID-19 veroorzaakt.

"Onze bevindingen suggereren dat mensen met een voorgeschiedenis van kanker baat kunnen hebben bij het nemen van voorzorgsmaatregelen tegen luchtwegvirussen, zoals vaccinatie (indien beschikbaar), en het bespreken van mogelijke risico's met hun zorgverleners", aldus Julio Aguirre-Guiso, Ph.D., mede-hoofdauteur van de studie, directeur van het Cancer Sleep Institute bij MECCC, hoogleraar celbiologie, oncologie en geneeskunde, en houder van de Rose Falkenstein-leerstoel voor kankeronderzoek aan het Albert Einstein College of Medicine.

Het onderzoek werd geleid door James DeGregory, Ph.D., adjunct-directeur van het University of Colorado Cancer Center. Mede-leiders zijn Mercedes Rincon, Ph.D. (CU Anschutz) en Roel Verheulen, Ph.D. (Universiteit Utrecht en Imperial College London).

"Dit is een complex en multidisciplinair onderzoek dat echt teamwerk vergde", aldus Dr. DeGregori.

Het ontwaken van 'slapende cellen' bij muizen

Vóór deze studie waren er aanwijzingen dat ontstekingsprocessen uitgezaaide kankercellen (DCC's) konden 'wekken'. Dit zijn cellen die zich hebben losgemaakt van de primaire tumor en zich hebben verspreid naar verre organen, waar ze vaak lange tijd inactief blijven.

"Tijdens de COVID-19-pandemie zijn er geïsoleerde rapporten geweest die wezen op een mogelijke toename van de kankersterfte, wat de hypothese versterkt dat ernstige ontstekingen de activering van slapende DCC's kunnen bevorderen", aldus Dr. Aguirre-Guiso, die ook het Tumor Microenvironment and Metastasis Research Program bij MECCC leidt.

De wetenschappers testten deze hypothese met behulp van unieke muismodellen van uitgezaaide borstkanker, ontwikkeld in het laboratorium van Dr. Aguirre-Guiso. Deze modellen omvatten slapende DCC's in de longen en bootsen daarom een belangrijk aspect van de ziekte bij mensen nauwgezet na.

Muizen werden blootgesteld aan SARS-CoV-2 of influenzavirussen. In beide gevallen leidden luchtweginfecties tot het ontwaken van slapende DCC's in de longen, wat binnen enkele dagen na de infectie een enorme groei van metastatische cellen en binnen twee weken het ontstaan van metastatische haarden veroorzaakte.

"Slapende kankercellen zijn te vergelijken met de gloeiende resten van een verlaten vuur, en luchtwegvirussen zijn te vergelijken met een sterke wind die de vlammen aanwakkert", aldus Dr. DeGregori.

Uit moleculaire analyse bleek dat de activering van slapende DCC's wordt veroorzaakt door interleukine-6 (IL-6), een eiwit dat door immuuncellen wordt vrijgegeven als reactie op een infectie of verwonding.

"De ontdekking van IL-6 als een belangrijke bemiddelaar bij het ontwaken van DCC's uit hun rustperiode suggereert dat het gebruik van IL-6-remmers of andere gerichte immunotherapieën metastatische terugkeer na een virale infectie kan voorkomen of verminderen", aldus Dr. Aguirre-Guiso.

Twee bevolkingsonderzoeken bevestigen ook het risico voor mensen

De COVID-19-pandemie bood een unieke kans om de impact van luchtweginfecties (in dit geval SARS-CoV-2) op kankerprogressie te bestuderen. Het team analyseerde twee grote datasets en vond ondersteuning voor hun hypothese: luchtweginfecties bij patiënten in remissie zijn geassocieerd met metastasenprogressie.

De eerste studie maakte gebruik van de UK Biobank, een populatiegebaseerd cohort van meer dan 500.000 deelnemers, van wie sommigen al vóór de pandemie de diagnose kanker hadden gekregen. Onderzoekers van de Universiteit Utrecht en Imperial College London keken of een COVID-19-infectie het risico op overlijden door kanker bij deze mensen verhoogde. Ze richtten zich op kankeroverlevenden die minstens vijf jaar vóór de pandemie de diagnose hadden gekregen, wat betekent dat ze waarschijnlijk in remissie waren. Van hen testten 487 mensen positief op COVID-19 en werden ze gematcht met 4350 controlepersonen die negatief testten.

Nadat patiënten die aan COVID-19 waren overleden, waren uitgesloten, ontdekten de onderzoekers dat kankerpatiënten die COVID-19 hadden gehad, bijna twee keer zoveel kans hadden om aan kanker te overlijden als patiënten die geen COVID-19 hadden gehad.

"Dit effect was het meest uitgesproken in het eerste jaar na de infectie", aldus dr. Verheulen. De snelle tumorprogressie bij mensen kwam overeen met de dramatische groei van slapende kankercellen in diermodellen.

In een tweede bevolkingsonderzoek, waarbij gebruik werd gemaakt van de database van Flatiron Health (VS), analyseerden onderzoekers Junxiao Hu en Dexiang Gao gegevens van borstkankerpatiënten die in 280 oncologische klinieken waren behandeld. Ze vergeleken de incidentie van longmetastasen bij patiënten zonder COVID-19 (36.216) en patiënten met COVID-19 (532). Gedurende 52 maanden follow-up hadden patiënten met COVID-19 een bijna 50% hoger risico op longmetastasen dan patiënten met dezelfde diagnose zonder COVID-19.

"Onze bevindingen suggereren dat kankerpatiënten die de ziekte hebben overleefd een verhoogd risico lopen op recidief met uitzaaiingen na veelvoorkomende virale luchtweginfecties", aldus dr. Verheulen. "Het is belangrijk om te vermelden dat ons onderzoek werd uitgevoerd vóór de beschikbaarheid van COVID-19-vaccins."

"Door de onderliggende mechanismen te begrijpen, streven we ernaar interventies te ontwikkelen die het risico op metastasering kunnen beperken bij kankerpatiënten die een virale luchtweginfectie hebben gehad", aldus dr. DeGregori. "We zijn ook van plan onze studies uit te breiden – zowel in diermodellen als door klinische data te analyseren – naar andere soorten kanker en andere organen die door metastasen worden aangetast. Virale luchtweginfecties zijn een blijvend probleem, dus we moeten de gevolgen ervan op de lange termijn begrijpen."