Genetica van stotteren: grootste onderzoek ooit identificeert 57 DNA-regio's die verband houden met spraakstoornissen

De grootste genetische analyse van stotteren heeft de duidelijke genetische basis ervan onthuld en neurale risicopaden in kaart gebracht. De studie, gepubliceerd op 28 juli in het tijdschrift Nature Genetics, maakte gebruik van gegevens van meer dan 1 miljoen mensen die een genetische test ondergingen bij 23andMe Inc.

De resultaten wijzen op 57 verschillende genomische loci die verband houden met stotteren en suggereren een gemeenschappelijke genetische architectuur voor stotteren, autisme, depressie en muzikaliteit. Deze bevindingen vormen een basis voor verder onderzoek dat kan leiden tot eerdere identificatie of therapeutische vooruitgang in de behandeling van stotteren. Een beter begrip van de oorzaken van stotteren kan ook helpen om verouderde, stigmatiserende opvattingen die vaak in de samenleving bestaan, te vervangen.

Stotteren – gekenmerkt door herhaling van lettergrepen en woorden, verlenging van klanken en pauzes tussen woorden – is de meest voorkomende spraakstoornis en treft wereldwijd meer dan 400 miljoen mensen, aldus dr. Jennifer (Piper) Bilow, directeur van het Vanderbilt Genetics Institute en hoogleraar geneeskunde aan het Vanderbilt University Medical Center. Toch blijven de oorzaken van deze veelvoorkomende spraakstoornis onduidelijk.

"Niemand begreep echt waarom iemand stotterde; het was een compleet mysterie. En hetzelfde geldt voor de meeste spraak- en taalstoornissen. Ze zijn nauwelijks onderzocht omdat ze meestal niet tot ziekenhuisopname leiden, maar ze kunnen enorme gevolgen hebben voor de kwaliteit van leven", zegt Bilow, die de Robert A. Goodwin Jr., MD, hoogleraar Geneeskunde bekleedt.

"We moeten de risicofactoren begrijpen die verband houden met spraak- en taalkenmerken, zodat we kinderen vroegtijdig kunnen identificeren en hen de juiste hulp kunnen bieden als ze dat willen."

Jongeren die stotteren, melden vaker gepest te worden, minder deel te nemen aan de les en meer negatieve leerervaringen te hebben. Stotteren kan ook een negatieve invloed hebben op de kansen op werk en de perceptie van werk, evenals op het mentale en sociale welzijn, voegt Bilow toe.

"Er bestaan al honderden jaren misvattingen over de oorzaken van stotteren, van linkshandigheid tot jeugdtrauma's en overbezorgde moeders", zegt Bilow. "Ons onderzoek toont aan dat stotteren wordt bepaald door genen, niet door persoonlijke of familiale zwakheden of intelligentie."

Bylow en haar vaste partner Shelly Jo Kraft, PhD, universitair docent logopedie en audiologie aan Wayne State University en medeauteur van het artikel, begonnen meer dan twintig jaar geleden met onderzoek naar de genetica van stotteren. Samen met collega's over de hele wereld verzamelde Kraft bloed- en speekselmonsters van meer dan 1800 stotteraars in het kader van het International Stuttering Project. Het project had echter niet genoeg deelnemers om een grootschalige genomische studie (GWAS) uit te voeren. Daar kwam 23andMe om de hoek kijken.

"Een vriend stuurde me een foto van een enquête van 23andMe, en een van de vragen was: 'Heb je ooit gestotterd?' Ik dacht: 'O mijn god, als we toegang zouden krijgen tot deze informatie, zou dat een wereld van verschil maken'", zegt Bilow. De onderzoekers meldden zich aan en werden geselecteerd om samen te werken met 23andMe. Ze analyseerden gegevens van 99.776 gevallen – mensen die 'ja' antwoordden op de stottervraag – en 1.023.243 controles – mensen die 'nee' antwoordden.

Stotteren begint meestal tussen de leeftijd van 2 en 5 jaar, en ongeveer 80% van de kinderen herstelt vanzelf, met of zonder therapie. Jongens en meisjes stotteren ongeveer even vaak bij aanvang, maar jongens stotteren vaker in de adolescentie en volwassenheid (verhouding ongeveer 4:1), vanwege verschillen in spontane herstelpercentages tussen de seksen. Vanwege dit sekseverschil voerden de onderzoekers een GWAS-analyse uit op acht groepen, verdeeld naar geslacht en etniciteit, en bundelden de resultaten vervolgens in een meta-analyse.

Ze identificeerden 57 unieke genomische loci die overeenkwamen met 48 genen die geassocieerd zijn met het risico op stotteren. De genetische kenmerken verschilden tussen mannen en vrouwen, wat mogelijk verband houdt met aanhoudend versus hersteld stotteren, legt Bilow uit. "Ja" antwoorden op de vraag over stotteren bij volwassenen weerspiegelt waarschijnlijk het huidige stotteren bij mannen en herinneringen aan stotteren bij vrouwen, voegt ze eraan toe.

De onderzoekers construeerden ook een polygene risicoscore voor stotteren op basis van de GWAS-resultaten en pasten deze toe op deelnemers aan het klinische cohort van het International Stuttering Project en een ander zelfgerapporteerd stottercohort (Add Health). Ze ontdekten dat de risicoscore, berekend op basis van genetische signalen bij mannen, maar niet bij vrouwen, stotteren voorspelde bij zowel mannen als vrouwen in twee onafhankelijke datasets.

"Het is mogelijk dat wat we bij vrouwen meten in de 23andMe-data door het geheugen anders wordt vervormd dan wat we bij mannen meten, maar dat kunnen we met de gegevens die we hebben niet vaststellen", zegt Bilow. "We hopen dat deze resultaten zullen leiden tot geavanceerdere en gedetailleerdere studies naar herstel van stotteren en de impact van geslacht."

De wetenschappers bestudeerden ook andere kenmerken die eerder in verband werden gebracht met de geïdentificeerde stottergenen en ontdekten verbanden met neurologische kenmerken, stofwisselingsstoornissen (obesitas, endocriene en stofwisselingskenmerken), cardiovasculaire kenmerken en andere.

Het meest significante genomische signaal dat in verband wordt gebracht met stotteren bij mannen, was het gen VRK2. Dit gen bleek ook het meest significant in een GWAS van ritmesynchronisatie (zelfgerapporteerd vermogen om op de maat te klappen) en in een onderzoek naar taalverlies bij mensen met de ziekte van Alzheimer, aldus Bilow.

"Vroeger dachten we dat muzikaliteit, spraak en taal drie afzonderlijke entiteiten waren, maar uit dit onderzoek blijkt dat er mogelijk sprake is van een gemeenschappelijke genetische basis: de hersenarchitectuur die muzikaliteit, spraak en taal controleert, maakt mogelijk deel uit van één enkel pad", zegt ze.

“Het is ongelooflijk spannend om op biochemisch, moleculair en cellulair niveau te beginnen begrijpen wat ons als soort kenmerkt – ons vermogen om te communiceren – en we hopen dat het nieuw onderzoek naar dit gen en de functie ervan in de hersenen zal stimuleren.”

Dr. Dillon Pruitt, Ph.D., een postdoc en medeauteur van de studie, stottert zelf.

"Er zijn nog steeds veel vragen over stotteren, en als iemand die het heeft, wilde ik graag een bijdrage leveren aan dit onderzoek", zegt hij. "Ons onderzoek heeft aangetoond dat veel genen uiteindelijk van invloed zijn op het risico op stotteren, en we hopen deze kennis te gebruiken om het stigma rond stotteren weg te nemen en mogelijk in de toekomst nieuwe behandelmethoden te ontwikkelen."