Astrocyten: de verborgen bron van PTSS

Patiënten met een posttraumatische stressstoornis (PTSS) hebben vaak moeite met het vergeten van traumatische herinneringen, zelfs lang nadat de dreiging is verdwenen. Dit falen van het proces van het "uitdoven" van angst is al lang een raadsel voor wetenschappers en vormt een groot obstakel voor effectieve behandeling, vooral omdat bestaande medicijnen die zich richten op serotoninereceptoren slechts een beperkt aantal patiënten helpen.

In een nieuwe studie hebben onderzoekers van het Institute of Basic Science (IBS) en de Ewha Womans University (Zuid-Korea) een nieuw hersenmechanisme ontdekt dat ten grondslag ligt aan PTSS, evenals een veelbelovend medicijn dat de effecten ervan kan blokkeren. De resultaten zijn gepubliceerd in het tijdschrift Signal Transduction and Targeted Therapy.

Onder leiding van Dr. C. Justin Lee van het IBS Center for Cognitive and Social Research en Professor Lyoo In Kyoon toonde het team aan dat een overmatige productie van GABA (gamma-aminoboterzuur) door astrocyten – de stervormige steuncellen in de hersenen – het vermogen van de hersenen om angstherinneringen te onderdrukken, belemmert. Dit tekort is een belangrijk kenmerk van PTSS en verklaart waarom traumatische herinneringen lang blijven bestaan nadat de dreiging voorbij is.

Het belangrijkste is dat de onderzoekers ontdekten dat KDS2010, een medicijn dat de bloed-hersenbarrière doordringt en selectief het enzym monoamineoxidase B (MAOB) blokkeert, dat verantwoordelijk is voor abnormale GABA-vorming, PTSS-symptomen bij muizen reversibel kan onderdrukken. Het medicijn heeft de fase I klinische studies bij mensen al doorstaan, wat het een sterke kandidaat maakt voor toekomstige PTSS-therapie.

Belangrijkste bevindingen van het onderzoek:

• Moeilijkheden bij de behandeling van PTSS hangen samen met de ineffectiviteit van huidige medicijnen op basis van serotonine.
• De studie richtte zich op de mediale prefrontale cortex (mPFC), een hersengebied dat betrokken is bij angstregulatie. Patiënten met PTSS hadden verhoogde GABA-niveaus en een verminderde bloedtoevoer naar dit gebied.
• Naarmate de toestand van de patiënten verbeterde, daalden de GABA-niveaus, wat aangeeft dat GABA een cruciale rol speelt in het herstelproces.

Om de bron van de overmaat aan GABA te achterhalen, onderzochten de wetenschappers postmortale hersenmonsters van mensen en gebruikten ze muismodellen met PTSS. Ze ontdekten dat GABA niet door neuronen wordt geproduceerd, maar door astrocyten, met behulp van een enzym genaamd MAOB. Deze abnormale activiteit onderdrukt de normale neuronale functie en blokkeert het vermogen van de hersenen om angst te 'vergeten'.

Toen muizen werden geïnjecteerd met KDS2010, een zeer selectieve, reversibele MAOB-remmer die is ontwikkeld bij IBS, normaliseerde de hersenactiviteit weer, verdwenen angstreacties, daalden de GABA-niveaus, werd de bloedstroom in de mPFC hersteld en verdween de angst weer.

Daarmee werd bevestigd dat MAOB in astrocyten een belangrijk pathologisch mechanisme is bij PTSS en dat de remming ervan een haalbare therapeutische optie is.

Een unieke aanpak: ‘reverse broadcast’

In de biomedische wetenschap gaat het onderzoekspad doorgaans van laboratoriummodellen naar mensen. In dit geval gebruikten de wetenschappers de tegenovergestelde strategie:

• Ten eerste klinische hersenscans van patiënten.
• Vervolgens wordt gezocht naar de cellulaire bron van de verstoringen.
• En ten slotte de bevestiging van de werkingswijze en het testen van het medicijn op dieren.

Deze aanpak heeft geleid tot een nieuw perspectief op de rol van gliacellen, die voorheen slechts als ‘passieve helpers’ van neuronen werden beschouwd.

"Dit is de eerste studie die GABA afkomstig van astrocyten identificeert als een belangrijke pathologische factor bij het uitdoven van angst bij PTSS", aldus dr. Won Woojin, co-auteur van het artikel.
"Onze bevindingen onthullen niet alleen een nieuw mechanisme op astrocytniveau, maar leveren ook bewijs voor een mogelijke behandeling met een MAOB-remmer."

Dr. Justin Lee, directeur van het IBS Center, benadrukt:

"Dit is een voorbeeld van succesvol 'omgekeerd' onderzoek, waarbij klinische observaties bij patiënten leidden tot de ontdekking van een cellulair mechanisme.
Door astrocytair GABA te identificeren als een pathologische factor bij PTSS en dit via MAOB aan te pakken, openen we een geheel nieuw therapeutisch paradigma - niet alleen voor PTSS, maar ook voor andere psychische aandoeningen, waaronder paniekstoornis, depressie en schizofrenie."

Wat nu?

De wetenschappers zijn van plan om astrocytgerichte therapieën voor verschillende neuropsychiatrische aandoeningen verder te onderzoeken. Het medicijn KDS2010 bevindt zich al in fase II van de klinische studies en als de effectiviteit ervan wordt bevestigd, zou het kunnen leiden tot nieuwe behandelingen voor PTSS bij patiënten die niet reageren op traditionele behandelingen.