Primair glucocorticoïdreceptorresistentiesyndroom

Primair glucocorticoïdreceptorresistentiesyndroom is een ziekte die wordt gekenmerkt door hypercortisolemie, een normaal circadiaans ritme van cortisolsecretie, verhoogde ACTH-waarden in het bloed en verhoogde uitscheiding van vrij cortisol in de urine, bij afwezigheid van klinische verschijnselen van het syndroom van Cushing.

Oorzaken van het primaire glucocorticoïdreceptorresistentiesyndroom

Dit syndroom, ook wel ‘Spontaan hypercortisolisme zonder syndroom van Cushing’ genoemd, werd voor het eerst beschreven door Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. in 1976 bij een vader en zoon.

Een verhoging van de serumcortisolspiegel werd gevonden bij een 52-jarige patiënt die werd onderzocht op arteriële hypertensie in combinatie met hypokaliëmische alkalose met onbekende oorsprong. Naast een verhoging van het cortisolgehalte in het bloed werd een verhoogde uitscheiding van 17 KS in de urine opgemerkt. Klinische tekenen van het syndroom van Cushing waren afwezig. De plasmarenineactiviteit was normaal en de uitscheiding van aldosteron in de urine was verminderd. Een 20-jarige zoon had ook een verhoging van het serumcortisol en een verhoogde snelheid van de uitscheiding ervan. De uitscheiding van 17 KS in de urine was verhoogd. Bloeddruk en elektrolyten waren binnen de normale grenzen. Klinische tekenen van het syndroom van Cushing waren afwezig. Volgens echografiegegevens week de grootte van de bijnieren niet af van de norm. De oorsprong van het syndroom bij de onderzochte patiënten bleef onduidelijk.

In 1980 berichtten Kontula K. et al., die perifere receptoren bij patiënten met bijnierziekten onderzochten, over een patiënt met een hoog serumcortisolniveau (bij afwezigheid van klinisch syndroom van Cushing), bij wie het aantal glucocorticoïde receptoren op lymfocyten significant was verlaagd, terwijl hun normale affiniteit ontbrak.

In 1982-1983 publiceerden Chrousos et al. de resultaten van een gedetailleerd heronderzoek van de twee patiënten met hypercortisolisme die voor het eerst werden beschreven. Zes jaar nadat bij de patiënten hypercortisolemie was vastgesteld, waren de klinische symptomen van het syndroom van Cushing afwezig. De serumcortisol-, dehydroepiandrosteron- en androstenedionespiegels en de dagelijkse vrije cortisoluitscheiding waren verhoogd bij beide patiënten en significanter bij de vader.

17-hydroxyprogesteron en 11-deoxycortisol waren alleen verhoogd bij de vader. De ACTH-waarden waren bij beide patiënten tweemaal zo hoog. De dexamethason-suppressietest was positief (d.w.z. de basale cortisolwaarden daalden tot normaal) na een eenmalige dosis van 3 mg bij de vader en 1,2 mg bij de zoon. De auteurs suggereerden dat de mate van hypofyseresistentie tegen dexamethason correleerde met de ernst van het syndroom. Glucocorticoïdereceptortests op mononucleaire leukocyten en fibroblasten lieten normale waarden zien, maar een verminderde affiniteit voor cortisol bij beide patiënten, wat de auteurs ertoe bracht de term "primaire cortisolresistentie" te gebruiken om dit syndroom te karakteriseren.

De term “familiaire primaire resistentie tegen glucocorticoïden” wordt de laatste tijd vaker in de literatuur gebruikt, omdat tijdens het onderzoeksproces ook gedeeltelijke resistentie van glucocorticoïde receptoren (GR) tegen dexamethason werd ontdekt.

Het primair glucocorticoïdreceptorresistentiesyndroom is een zeldzame ziekte. Tot 1999 werden er ongeveer 50 gevallen in de literatuur gepubliceerd, waaronder patiënten met zowel polymorfe klinische manifestaties als asymptomatische vormen die zich uitsluitend manifesteerden door hormonale stoornissen. De meeste gepubliceerde gevallen betreffen familiale vormen van de ziekte, gekenmerkt door autosomaal dominante overerving. Er zijn echter ook sporadische gevallen van het syndroom beschreven. Een onderzoek naar mogelijke oorzaken van gedeeltelijke resistentie van glucocorticoïdreceptoren tegen cortisol, uitgevoerd bij alle gepubliceerde gevallen, zowel bij proefpersonen als bij familieleden, leidde tot onduidelijke resultaten.

Het bleek dat het syndroom van primaire resistentie van receptoren tegen glucocorticoïden kan worden veroorzaakt door kwantitatieve en/of kwalitatieve schade aan glucocorticoïdereceptoren in de vorm van een afname van hun aantal, affiniteit, thermolabiliteit en/of verstoring van de interactie van nucleaire GR met DNA. Daarnaast kunnen mutaties in het gen van glucocorticoïdereceptoren, waardoor de binding van GR aan DNA afneemt, en deleties van het gen van de glucocorticoïdereceptor, de oorzaak zijn. Puntmutatie en microdeletie van het gen van glucocorticoïdereceptoren, gepaard gaande met een afname van het aantal glucocorticoïdereceptoren en hun affiniteit voor dexamethason, waren de oorzaak van het syndroom van primaire resistentie tegen glucocorticoïden. Een mutatie in het gen van de glucocorticoïdereceptor werd gevonden bij familieleden van vier van de vijf families met het glucocorticoïderesistentiesyndroom, evenals de aanwezigheid van een verminderde gevoeligheid voor cortisol van de hypofyse- en hypothalamische receptoren.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Pathogenese

De pathogenese van de klinische manifestaties van dit syndroom presenteert zich momenteel als volgt. Gedeeltelijke resistentie tegen cortisol van weefselreceptoren, waaronder hypofysereceptoren, leidt tot een schending van de feedback, waardoor de cortisolsecretie compensatoir toeneemt om de resistentie te overwinnen. Een verhoogde ACTH-productie stimuleert de secretie van mineralocorticoïden en androgenen, waardoor een verhoogde productie van DOXA en corticosteron arteriële hypertensie met of zonder alkalose veroorzaakt. Het is mogelijk dat de verhoogde productie van deze bijniersteroïden aanwezig blijft totdat het plasmavolume toeneemt, wat in sommige gevallen leidt tot onderdrukking van de secretie van aldosteron en renine zonder dat arteriële hypertensie ontstaat.

Een verhoogde secretie van 8-androstenedione, DHEA en DHEA-sulfaat veroorzaakt tekenen van een teveel aan androgeen. Bij vrouwen uit dit zich in een symptoomcomplex met de ontwikkeling van acne, hirsutisme, kaalheid, dys- en opsomenorroe, anovulatie en onvruchtbaarheid. Bij mannen kunnen stoornissen in de spermatogenese en onvruchtbaarheid optreden als gevolg van een verstoorde feedback tussen androgenen en FSH. Een syndroom van primaire cortisolresistentie is beschreven bij een 6-jarige jongen, dat zich manifesteerde als isoseksuele vroegtijdige puberteit.

Een groot aantal patiënten heeft alleen hormonale manifestaties bij afwezigheid van klinische tekenen van primair glucocorticoïdreceptorresistentiesyndroom. Deze patiënten worden alleen gedetecteerd bij onderzoek naar familieleden van de proband. Zo beschreven M. Karl et al. een 26-jarige vrouw met hirsutisme, alopecia en dysmenorroe met een basale cortisolspiegel van 1110-1290 nmol/l zonder arteriële hypertensie en hypokaliëmie. Er was geen klinisch beeld van het syndroom van Cushing. Het dagelijkse cortisolritme was normaal en de spiegels van ACTH, 8-androstenedione en testosteron waren verhoogd. Als reactie op insulinehypoglykemie werd een normale ACTH- en cortisolrespons verkregen. Hypercortisolemie werd onderdrukt tot 580 nmol/l door inname van 1 mg dexamethason. Bij de vader en twee broers was hypercortisolemie het enige teken van primair glucocorticoïdreceptorresistentiesyndroom.

De aard van de klinische manifestaties van het primaire glucocorticoïdreceptorresistentiesyndroom wordt dus grotendeels bepaald door de mate van glucocorticoïdreceptorresistentie tegen cortisol en de ACTH-respons, die in meer of mindere mate de steroïdogenese van mineralocorticoïden en androgenen stimuleert. Daarnaast speelt de individuele gevoeligheid voor hormonen een rol, die aanzienlijk kan variëren.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Diagnostics van het primaire glucocorticoïdreceptorresistentiesyndroom

De diagnose van primair glucocorticoïdreceptorresistentiesyndroom is vrij moeilijk vanwege het hoge polymorfisme van de klinische manifestaties en de afwezigheid van een hoofdsymptoom van de ziekte. De diagnose van het syndroom was dan ook grotendeels toevallig, aangezien de aard van de ziekte impliceerde dat bijnierhormonen een rol speelden bij het ontstaan ervan. Meestal kan primair glucocorticoïdreceptorresistentiesyndroom worden vermoed tijdens onderzoek van patiënten met arteriële hypertensie in combinatie met hypokaliëmie, evenals tijdens onderzoek van vrouwelijke patiënten met tekenen van androgenemie.

De diagnose wordt bevestigd door een verhoogd gehalte aan cortisol en mineralocorticoïde metabolieten van de steroïdogenese in het bloed (met een normale of verlaagde aldosteronspiegel) of in de bijnieren (dehydroepiandrosteron of het sulfaat daarvan, androstenedione in combinatie met testosteron). Het belangrijkste symptoom is de aanwezigheid van hypercortisolemie bij familieleden van de proefpersoon. Een normaal circadiaans ritme en het onderdrukkende effect van dexamethason op de serumcortisolspiegel, en indien nodig een insulinetest, CT-scan en MRI, stellen ons in staat om andere ziekten en aandoeningen uit te sluiten die niet gepaard gaan met klinische manifestaties van het syndroom van Cushing (ectopisch ACTH-syndroom, dat in 60% van de gevallen niet gepaard gaat met klinisch syndroom van Cushing, tumoren van de bijnierschors, resistentie van glucocorticoïde receptoren tegen cortisol als gevolg van het therapeutische gebruik van het geneesmiddel Ru 486).

[ 11 ], [ 12 ]

Behandeling van het primaire glucocorticoïdreceptorresistentiesyndroom

De behandeling van het primaire glucocorticoïdreceptorresistentiesyndroom bestaat uit het dagelijks toedienen van een onderdrukkende dosis dexamethason, die kan variëren van 1 tot 3 mg, afhankelijk van de ernst van de glucocorticoïdresistentie.

Behandeling met dexamethason helpt de ACTH-, serum- en dagelijks uitgescheiden vrije cortisolspiegels te normaliseren, waardoor mogelijke hyperplasie van de bijnieren en hypofyse wordt voorkomen. Door de cortisol- en ACTH-secretie te normaliseren, wordt de overmatige productie van mineralocorticoïde metabolieten en androgenen geëlimineerd, wat zich uit in de eliminatie van arteriële hypertensie en klinische manifestaties van hyperandrogenisme.