Hyperimmunoglobulinemie E-syndroom met terugkerende infecties: symptomen, diagnose, behandeling

Het hyper-IgE-syndroom (HIES) (0MIM 147060), voorheen het Job-syndroom genoemd, wordt gekenmerkt door terugkerende infecties, voornamelijk van stafylokokkenachtige oorsprong, grove gelaatstrekken, skeletafwijkingen en sterk verhoogde niveaus van immunoglobuline E. De eerste twee patiënten met dit syndroom werden in 1966 beschreven door Davis en collega's. Sindsdien zijn er meer dan 50 gevallen met een vergelijkbaar klinisch beeld beschreven, maar de pathogenese van de ziekte is nog niet vastgesteld.

Pathogenese

De moleculair genetische aard van HIES is momenteel onbekend. De meeste gevallen van HIES zijn sporadisch, met autosomaal dominante overerving in veel families en autosomaal recessieve overerving in sommige families. Recente studies hebben aangetoond dat het gen dat verantwoordelijk is voor de autosomaal dominante variant van HIES gelokaliseerd is op chromosoom 4 (in de proximale regio van 4q), maar deze trend wordt niet waargenomen in families met recessieve overerving.

Talrijke studies die de immunologische defecten bij HIES onderzoeken, hebben afwijkingen in de chemotaxis van neutrofielen, een verminderde productie van en respons op cytokinen zoals IFNr en TGFb, en een verminderde specifieke respons op T-afhankelijke antigenen zoals Candida, difterie en tetanustoxoïden gevonden. Veel bewijsmateriaal ondersteunt een defect in de T-regulatie, met name een defect dat overmatige IgE-productie veroorzaakt. Hoge IgE-niveaus alleen verklaren echter niet de verhoogde vatbaarheid voor infecties, aangezien sommige atopische personen vergelijkbare hoge IgE-niveaus hebben, maar niet lijden aan de ernstige infecties die kenmerkend zijn voor HIES. Bovendien correleren IgE-niveaus niet met de ernst van de klinische manifestaties bij patiënten met HIES.

Symptomen

HIES is een multisysteemstoornis met wisselende mate van dysmorfe en immunologische afwijkingen.

Infectieuze manifestaties

Typische infectieuze manifestaties van HIES zijn abcessen van de huid, het onderhuidse weefsel, furunculose, pneumonie, otitis en sinusitis. Purulente infecties bij HIES-patiënten worden vaak gekenmerkt door een "koud" beloop: er is geen lokale hyperemie, hyperthermie of pijnsyndroom. De meeste gevallen van pneumonie hebben een gecompliceerd beloop; in 77% van de gevallen ontstaat een pneumocele na een pneumonie, wat ten onrechte kan worden geïnterpreteerd als polycysteuze longziekte. De meest voorkomende verwekker van infecties is Staphylococcus aureus. Daarnaast worden infecties veroorzaakt door Haemophilus influenzae en Candida waargenomen. Pneumocele kunnen geïnfecteerd zijn met Pseadomonas aeruginosa en Aspergillus fumigatus, wat de behandeling ervan compliceert.

Chronische candidiasis van de slijmvliezen en nagels komt in ongeveer 83% van de gevallen voor. Een zeldzame infectieuze complicatie van HIES is pneumonie veroorzaakt door Pneumocystis carinii, evenals viscerale en gedissemineerde pulmonale candidiasis, candida-endocarditis, cryptokokkeninfectie van het maagdarmkanaal en cryptokokkenmeningitis, en mycobacteriële infecties (tuberculose, BCG).

Niet-infectieuze manifestaties

De overgrote meerderheid van de patiënten met HIES heeft verschillende skeletafwijkingen:

• Karakteristieke specifieke gelaatstrekken (hypertelorisme, brede neusbrug, brede stompe neus, asymmetrie van het gezichtsskelet, prominent voorhoofd, diepliggende ogen, prognathie, hoog gehemelte). Het karakteristieke gelaatsfenotype wordt bij bijna alle patiënten gevormd tegen de tijd dat ze in de puberteit kwamen;
• scoliose;
• gewrichtshypermobiliteit;
• osteoporose, wat resulteert in een neiging tot botbreuken na kleine verwondingen;
• stoornissen bij de tandenwissel (late doorbraak van de melktanden en duidelijke vertraging of afwezigheid van de zelfstandige tandenwissel).

Huidafwijkingen die lijken op matige tot ernstige atopische dermatitis zijn bij veel patiënten aanwezig, vaak al vanaf de geboorte. Patiënten met HIES hebben echter atypische locaties van de dermatitis, zoals de rug of de hoofdhuid. Respiratoire verschijnselen van allergie worden niet waargenomen.

Er is geen betrouwbare informatie over de aanleg van patiënten met HIES voor auto-immuunziekten en tumorziekten, maar er zijn gevallen beschreven van de ontwikkeling van systemische lupus erythematodes, systemische vasculitis, lymfoom, chronische eosinofiele leukemie en longadenocarcinoom.

Diagnostiek

Omdat er geen genetische defecten zijn vastgesteld, is de diagnose gebaseerd op een combinatie van het typische klinische beeld en laboratoriumgegevens. IgE-waarden boven de 2000 IE zijn kenmerkend; patiënten met IgE-waarden tot 50.000 zijn beschreven. Bijna alle patiënten hebben eosinofilie (vaak vanaf de geboorte); het aantal eosinofielen is doorgaans hoger dan 700 cellen/μl. Met de leeftijd kunnen de serum-IgE-concentraties en het aantal eosinofielen in het perifere bloed aanzienlijk afnemen. De meeste patiënten hebben een verminderde antilichaamproductie na vaccinatie. Het aantal T- en B-lymfocyten is meestal normaal; een afname van het aantal CD3CD45R0+-lymfocyten wordt vaak waargenomen.

Behandeling

Pathogenetische therapie voor HIES is niet ontwikkeld. Vrijwel elke profylactische antistafylokokkentherapie voorkomt het optreden van longontsteking. Langdurige parenterale antibacteriële en antischimmeltherapie wordt gebruikt voor de behandeling van infectieuze complicaties, waaronder abcessen van de huid, het onderhuidse weefsel, de lymfeklieren en de lever.

Chirurgische behandeling van abcessen wordt zelden toegepast. Bij langdurige (meer dan 6 maanden) pneumoceles wordt echter een chirurgische behandeling aanbevolen vanwege het risico op secundaire infectie of compressie van organen.

Dermatitis wordt behandeld met plaatselijke middelen en in ernstige gevallen met lage doses ciclosporine A.

Er is beperkte ervaring met beenmergtransplantaties bij patiënten met HIES, maar de ervaring is niet erg bemoedigend: bij alle patiënten keerde de ziekte terug.

Immunotherapiemiddelen zoals intraveneus immunoglobuline en IFNr blijken ook niet klinisch effectief te zijn bij HIES.

Voorspelling

Met behulp van profylactische antibacteriële therapie overleven patiënten de volwassen leeftijd. Het belangrijkste doel van de therapie is het voorkomen van chronische longschade die invaliderend van aard is.