Hormoontherapie voor prostaatkanker

Hormoontherapie bij prostaatkanker wordt voorgeschreven in de vroege stadia van de ziekte, bij terugval en ook bij jonge patiënten, zowel als onderdeel van een combinatiebehandeling als als zelfstandige methode.

Al in 1941 werd de hormonale aard van prostaatkanker (PCa) vastgesteld, aangezien castratie en de toediening van oestrogenen de progressie van metastaserende tumoren vertraagden. Sindsdien wordt anti-androgeentherapie beschouwd als de basis voor de behandeling van gevorderde stadia van PCa. De behandelregimes en -schema's zijn echter niet duidelijk gedefinieerd.

Hoewel hormoontherapie bij prostaatkanker een goed symptomatisch effect heeft, is niet bewezen dat het de overlevingskans beïnvloedt.

De groei en werking van de prostaatklier vereisen stimulatie door androgenen. Testosteron, dat geen kankerverwekkende stof is, bevordert de proliferatie van tumorcellen. De meeste androgenen worden geproduceerd door de testikels en slechts 5-10% van de androgenen (androsteendion, dehydroepiandrosteron, dehydroepiandrosteronsulfaat) wordt geproduceerd door de bijnieren. De secretie van androgenen wordt gereguleerd door het hypothalamus-hypofyse-geslachtsklierstelsel. Gonadotropine-releasing hormone, afgescheiden door de hypothalamus, stimuleert de afgifte van luteïniserend en follikelstimulerend hormoon door de hypofysevoorkwab. Onder invloed van luteïniserend hormoon synthetiseren Leydigcellen in de testikels testosteron. In de cellen van de prostaatklier wordt dit, onder invloed van 5α-reductase, omgezet in dihydrotestosteron, dat testosteron 10 keer meer androgene activiteit geeft. In perifere weefsels katalyseert aromatase de omzetting van testosteron in oestradiol, en beide zorgen voor negatieve feedback, waardoor de secretie van luteïniserend hormoon wordt geremd. Bij afwezigheid van androgenen ondergaan prostaatcellen apoptose (geprogrammeerde celdood). Antiandrogeentherapie verwijst naar elke behandeling die de werking van androgenen verstoort.

De werking van androgenen kan worden verstoord door de afgifte ervan in de testikels te onderdrukken (door middel van chirurgische of medicinale castratie) of door de androgeenreceptoren in de prostaat te blokkeren (met behulp van anti-androgenen). Een combinatie van deze methoden is mogelijk.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Indicaties voor hormonale therapie bij prostaatkanker

Indicatie	Rechtvaardiging
Castratie
Uitzaaiingen op afstand; er zijn symptomen	Vermindering van de symptomen en vermindering van het risico op ernstige complicaties (compressie van het ruggenmerg, pathologische fracturen, obstructie van de urinewegen, extraossale metastasen)
Uitzaaiingen op afstand; geen symptomen	Het vertragen van de progressie en het voorkomen van de bijbehorende symptomen en complicaties
Metastasen naar de lymfeklieren	Verlenging van de overleving en terugvalvrije periode
Lokaal gevorderde tumoren	Het vertragen van de voortgang
Antiandrogenen
Korte cursus	Vermindering van het risico op exacerbatie bij aanvang van de behandeling met gonadotropine-releasing hormone-analogen
Monotherapie (voor niet-steroïde antiandrogenen)	Een alternatief voor castratie bij lokaal gevorderde tumoren

Bij uitzaaiingen op afstand bedraagt de mediane overleving 28-53 maanden; slechts 7% van de patiënten overleeft 10 jaar. De prognose is afhankelijk van de initiële PSA-waarde, de Gleason-index, het aantal uitzaaiingen en de aanwezigheid van botpijn. Bij T3-4 _M0 M0 - _tumorenis de mediane overleving vaak langer dan 10 jaar.

Bij langdurige hormoontherapie voor prostaatkanker, met name bij relatief jonge patiënten die seksueel actief zijn, is de verdraagbaarheid van de behandeling van cruciaal belang. In dit verband wordt steeds meer aandacht besteed aan monotherapie met niet-steroïde androgenen (bicalutamide), die een normale testosteronspiegel in stand houden en matige bijwerkingen hebben.

De bijwerkingen van langdurige anti-androgeentherapie zijn al lang bekend. Sommige ervan verminderen de kwaliteit van leven (vooral bij jonge patiënten) en verergeren het beloop van bijkomende ziekten op oudere leeftijd.

Orchiectomie

Chirurgische castratie wordt nog steeds beschouwd als de "gouden standaard" waarmee andere vormen van hormoontherapie voor prostaatkanker worden vergeleken. Bilaterale orchidectomie verlaagt de testosteronspiegel met 95%, maar niet tot nul. Orchiectomie - regulier of subcapsulair (met behoud van de tunica albuginea en de bijbal) - is een eenvoudige operatie, vrijwel zonder complicaties en gemakkelijk uit te voeren onder plaatselijke verdoving. Het grootste nadeel van orchidectomie is het psychologische trauma, waardoor sommige mannen niet bereid zijn om een dergelijke operatie te ondergaan. De laatste jaren wordt orchidectomie minder vaak toegepast, vanwege de vroege diagnose en de ontwikkeling van niet minder effectieve castratie met medicijnen.

Oestrogenen bij prostaatkanker

Oestrogenen onderdrukken de secretie van gonadotropine-releasing hormone (GHR), versnellen de inactivering van androgenen en hebben, volgens experimentele gegevens, een direct cytotoxisch effect op het epitheel van de prostaatklier. Di-ethylstilbestrol wordt meestal gebruikt. Voorheen werd aanbevolen om het oraal voor te schrijven in een dosering van 5 mg/dag, maar door de vorming van metabolieten tijdens de eerste passage door de lever, wat trombose veroorzaakte, traden vaak cardiovasculaire complicaties op (de belangrijkste oorzaak van hoge mortaliteit). Er zijn pogingen gedaan om di-ethylstilbestrol voor te schrijven in doseringen van 3 en 1 mg/dag. Qua effectiviteit was het vergelijkbaar met orchidectomie, maar het risico op complicaties was nog steeds aanzienlijk hoger. In dit opzicht verloor di-ethylstilbestrol zijn populariteit na de ontdekking van anti-androgenen en gonadotropine-releasing hormone-analogen.

Drie factoren hebben een rol gespeeld bij de hernieuwde belangstelling voor oestrogenen:

• oestrogenen veroorzaken geen osteoporose en cognitieve stoornissen (in tegenstelling tot gonadotropine-releasing hormone analogen);
• de frequentie van remissies (afname van het PSL-niveau) tegen de achtergrond van het gebruik van di-ethylstilbestrol en di-ethylstilbestroldifosfaat bereikt 86%;
• Er zijn oestrogeenreceptoren ontdekt die betrokken zijn bij de pathogenese van tumoren.

Om de bijwerkingen van oestrogenen op het cardiovasculaire systeem te verminderen, wordt aanbevolen om ze parenteraal toe te dienen (zonder de lever te gebruiken) en ze te combineren met cardioprotectieve middelen. In een Scandinavisch onderzoek met 917 patiënten, waarbij de effectiviteit van intramusculaire toediening van polyestradiolfosfaat en flutamide werd vergeleken met orchidectomie of triptorelinetherapie, waren de overleving en het risico op overlijden door hart- en vaatziekten gelijk, hoewel polyestradiolfosfaat veel vaker cardiovasculaire complicaties veroorzaakte. Bij toevoeging van lage doses warfarine (1 mg/dag) of acetylsalicylzuur (75-100 mg/dag) aan di-ethylstilbestrol (1-3 mg/dag) bleef het risico op hart- en vaatziekten en longembolie hoog.

Meta-analyse bevestigde de gelijke werkzaamheid van di-ethylstilbestrol en orchidectomie, maar bijwerkingen die zelfs bij het voorschrijven van lage doses van het medicijn optreden, staan wijdverbreid gebruik ervan in de weg. Concluderend kan worden gesteld dat verder onderzoek nodig is naar het verdere gebruik van oestrogenen als eerstelijns hormoontherapie bij prostaatkanker.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Gonadotropine-releasing hormone-analogen bij prostaatkanker

Langwerkende GnRH-analogen (busereline, gosereline, leuproreline en triptoreline) worden al ongeveer 25 jaar gebruikt en zijn momenteel de belangrijkste vorm van hormoontherapie bij prostaatkanker.

Deze medicijnen worden eenmaal per 1, 2 of 3 maanden toegediend. Ze stimuleren de receptoren voor gonadotropine-releasing hormone (GHR) in de hypofyse en veroorzaken een korte uitbarsting van luteïniserend hormoon (LUH), follikelstimulerend hormoon (FSR) en testosteron (2-3 dagen na de eerste injectie; werkingsduur - tot het einde van de eerste week). Langdurige behandeling vermindert het aantal receptoren voor gonadotropine-releasing hormone (GHR) en onderdrukt uiteindelijk de productie van bovengenoemde hormonen. De testosteronspiegel daalt na 2-4 weken tot het niveau na castratie, maar dit effect is bij 10% van de patiënten afwezig.

Volgens de meta-analyse zijn GnRH-analogen qua effectiviteit gelijkwaardig aan orchidectomie en di-ethylstilbestrol. Indirecte vergelijkingen laten zien dat alle geneesmiddelen in deze groep gelijkwaardig zijn.

GnRH-analogen zijn momenteel de standaard hormoontherapie voor prostaatkanker, omdat ze niet de nadelen van een orchidectomie (operatie, psychisch trauma) en di-ethylesterol (cardiotoxiciteit) hebben. Hun grootste nadeel is het risico op exacerbaties door een korte testosteronafgifte: toegenomen botpijn, compressie van het ruggenmerg, urethrale obstructie (tot nierfalen), infarct, longembolie (door verhoogde bloedstolling). De overgrote meerderheid van de exacerbaties komt echter voor bij een kleine groep patiënten (4-10%) met M1-tumoren _met massieve, klinisch geëxprimeerde botmetastasen. Veel vaker wordt slechts een asymptomatische stijging van de PSA-waarden of pathologie in botscintigrafie opgemerkt. Gelijktijdige toediening van antiandrogenen vermindert het risico op exacerbaties aanzienlijk, maar sluit het niet volledig uit. Antiandrogenen worden voorgeschreven vanaf de dag van toediening van de gonadotropine-releasing hormoonanaloog en worden na 2 weken stopgezet. Indien er risico bestaat op compressie van het ruggenmerg, wordt de testosteronspiegel onmiddellijk verlaagd met behulp van orchidectomie of gonadotropine-releasing hormone antagonisten.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Gonadotropine-releasing hormone-antagonisten bij prostaatkanker

Deze medicijnen concurreren met gonadotropine-releasing hormone (GRH) om zijn receptoren in de hypofyse en verlagen direct de niveaus van luteïniserend hormoon, follikelstimulerend hormoon en testosteron. Naast dit belangrijke voordeel hebben antagonisten ook nadelen: veel ervan veroorzaken levensbedreigende allergische reacties en er zijn nog geen langwerkende medicijnen ontwikkeld.

Vergelijking van de GnRH-antagonist abarelix met leuproreline en een combinatie van leuproreline en bicalutamide toonde vergelijkbare dalingen van de testosteron- en PSA-waarden (zonder een tijdelijke stijging). Bijwerkingen (waaronder allergische reacties) zijn vergelijkbaar met alle geneesmiddelen. Resultaten op lange termijn van het gebruik ervan zijn nog niet bekend. Abarelix is recent goedgekeurd voor gebruik in de Verenigde Staten, maar alleen in gevallen waarin metastasen andere behandelingen onmogelijk maken.

Antiandrogenen voor prostaatkanker

Antiandrogenen concurreren met testosteron en dihydrotestosteron om binding aan androgeenreceptoren, wat leidt tot apoptose van tumorcellen. Er zijn niet-steroïde, of zuivere (nilutamide, flutamide, bicalutamide), en steroïde antiandrogenen (diproteron, megestrol, medroxyprogesteron). Als de eerste alleen de androgeenreceptoren blokkeren en de testosteronspiegel niet verlagen (soms zelfs licht verhogen), hebben de laatste ook een progestagene werking en onderdrukken ze de secretoire activiteit van de hypofyse.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Steroidale antiandrogenen

Steroïde antiandrogenen zijn synthetische analogen van hydroxyprogestine, androgeenreceptorblokkers. Bovendien hebben ze een progestogene werking, waardoor ze de afgifte van luteïniserend en follikelstimulerend hormoon remmen en de bijnierfunctie remmen. Megestrol heeft in hoge doseringen een cytotoxisch effect.

De daling van de testosteronspiegel die optreedt bij het gebruik van steroïde anti-androgenen leidt tot impotentie, een verminderd libido en soms gynaecomastie. Daarnaast zijn lever- en cardiovasculaire disfuncties mogelijk (het risico hierop is tot wel 40% bij gebruik van cyproteron).

Cyproteron is het eerste veelgebruikte medicijn in deze groep. In de enige studie waarin het werd vergeleken met medische castratie, was de overleving significant lager met cyproteron dan met gosereline.

Een onderzoek waarin monotherapie met verschillende antiandrogenen werd vergeleken (EOCTC-30892) omvatte 310 patiënten en toonde een vergelijkbare overleving met cyproteron en flutamide, met een mediane follow-up van 8,6 jaar.

Niet-steroïde antiandrogenen

Antiandrogenentherapie is mogelijk als monotherapie, omdat patiënten dit beter verdragen dan castratie. Angioandrogenen verlagen de testosteronspiegel niet, wat zwakte, osteoporose en verlies van seksueel verlangen bij patiënten voorkomt.

Gynaecomastie, tepelpijn en opvliegers komen even vaak voor bij bicalutamide en flutamide, maar andere bijwerkingen komen minder vaak voor bij bicalutamide dan bij flutamide.

Flutamide als monotherapie wordt al meer dan twintig jaar onderzocht, maar er zijn geen studies uitgevoerd om de meest effectieve dosis van het medicijn te bepalen. De actieve metabolieten van flutamide hebben een halfwaardetijd van 5-6 uur en om de therapeutische concentraties te behouden, wordt het medicijn driemaal daags voorgeschreven (dagdosis - 750 mg).

Het belangrijkste voordeel van flutamide is het behoud van de erectie bij 80% van de patiënten. Na 7 jaar na aanvang van de behandeling kan echter nog maar 20% van de patiënten een seksleven leiden.

De overleving met flutamide monotherapie is vergelijkbaar met die met orchidectomie of gecombineerde hormonale therapie voor prostaatkanker. Specifieke bijwerkingen van flutamide zijn diarree en verhoogde leverenzymen; er zijn sterfgevallen door leverfalen gemeld.

Bicalutamide werd aanvankelijk als monotherapie gegeven in een dosering van 50 mg/kJ (vaak in combinatie met GnRH-analogen), wat de overleving met 3 maanden verkortte in vergelijking met castratie. Bij een dosering van 150 mg/dag leidt bicalutamide tot een verlaging van de PSA-waarden in dezelfde mate als castratie, zonder de verdraagbaarheid te verslechteren. Bicalutamide als monotherapie (150 mg/dag) werd in twee grootschalige studies met 1435 patiënten vergeleken met chirurgische en medische castratie.

Bij gemetastaseerde tumoren was bicalutamide inferieur aan castratie, maar de mediane overleving verschilde slechts met 6 weken. Aanvullende analyse toonde aan dat castratie alleen effectiever was bij patiënten met zeer hoge PSA-waarden (meer dan 400 ng/ml). Bij lokaal gevorderde tumoren veranderde de overleving niet significant.

Volgens een grootschalig onderzoek (Early Prostate Cancer Programme), waaraan 8113 patiënten zonder uitzaaiingen op afstand deelnamen, verminderde de toevoeging van bicalugamide in een dosis van 150 mg/dag aan de standaardbehandeling (prostatectomie, radiotherapie of dynamische observatie) het risico op progressie of recidief met 42% (mediane follow-uptijd - 3 jaar). Bij een mediane follow-uptijd van 5,4 jaar werd het effect van bicalugamide bij lokaal gevorderde tumoren nog sterker, maar bij patiënten met gelokaliseerde tumoren was de overleving met bicalugamide lager dan met placebo.

Bicalutamide kan in hoge doseringen dienen als alternatief voor castratie bij lokaal gevorderde tumoren en in sommige gevallen bij metastatische tumoren, maar wordt niet voorgeschreven bij lokale processen.

Combinatiehormoontherapie bij prostaatkanker

Castratie verlaagt de testosteronspiegel met 95%, maar er zijn androgenen in de bijnieren die in de prostaat worden omgezet in dihydrotestosteron. Toevoeging van anti-androgenen (combinatiehormoontherapie of maximale androgeenblokkade) kan dit effect tenietdoen.

Vergeleken met castratie verhoogt een combinatiehormoontherapie bij prostaatkanker de 5-jaarsoverleving met minder dan 5%.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Combinatie van antiandrogenen met finasteride

Finasteride (5α-reductaseremmer) verlaagt de dihydrotestosteronspiegel in de prostaatklier, en antiandrogenen blokkeren de binding van dihydrotestosteron aan receptoren. De testosteronspiegel in het bloed blijft normaal, wat de verdraagbaarheid van de behandeling verbetert (de potentie blijft behouden). De combinatie van finasteride en androgenen is met name geschikt voor patiënten die kwaliteit van leven hoog in het vaandel hebben staan. Er zijn echter nog geen langetermijnresultaten of gegevens uit gerandomiseerde studies beschikbaar, dus deze behandeling is experimenteel.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Intermitterende hormoontherapie bij prostaatkanker

Antiandrogeentherapie kan niet alle tumorcellen elimineren, en vroeg of laat (na ongeveer twee jaar) ontwikkelt de tumor resistentie tegen hormonale therapie. Volgens experimentele gegevens kan resistentie zich al heel vroeg ontwikkelen door adaptatie van tumorstamcellen. Theoretisch gezien zal, als hormonale therapie wordt gestopt voordat resistente cellen zich ontwikkelen, verdere tumorgroei alleen worden ondersteund door hormoonafhankelijke stamcellen, en zal hervatting van de hormonale therapie opnieuw remissie veroorzaken; onderbrekingen van de hormonale therapie kunnen dus de ontwikkeling van resistentie vertragen. Bovendien zal een dergelijke behandeling beter worden verdragen door patiënten. In voorlopige studies had intermitterende hormonale therapie voor prostaatkanker een symptomatisch effect en verlaagde het de PSA-waarden in dezelfde mate als continue combinatietherapie, maar gerandomiseerde studies zijn nog niet afgerond. Hoewel deze methode veel wordt gebruikt bij verschillende patiëntengroepen, moet ze dus nog steeds als experimenteel worden beschouwd.

Uitgestelde hormoontherapie bij prostaatkanker

Tot op heden is het optimale tijdstip om te beginnen met hormoontherapie, evenals de impact van uitstel hiervan (totdat er symptomen van progressie optreden) op de kwaliteit van leven en de overleving bij inoperabele tumoren, nog niet vastgesteld.

Volgens het rapport van het Office for Health Care Quality Improvement (VS) verhoogt vroege hormonale therapie de overleving alleen in sommige gevallen waarin het de belangrijkste behandelmethode was, maar over het algemeen zijn er geen betrouwbare verschillen. Onmiddellijke hormonale therapie voor prostaatkanker verminderde het risico op progressie en bijbehorende complicaties aanzienlijk, maar had weinig effect op de overleving. De 5-jaarsoverleving en het risico op overlijden door de tumor verschilden niet significant, en de 10-jaarsoverleving was slechts 5,5% hoger. Gegeven deze gegevens doet de American Society of Clinical Oncology geen aanbevelingen over het tijdstip van starten van hormonale therapie. Volgens een aantal onderzoeken verlengt gelijktijdige en adjuvante hormonale therapie tegen de achtergrond van bestraling de tijd tot progressie en overleving aanzienlijk in vergelijking met bestraling en uitgestelde hormonale therapie in geval van ziekteprogressie.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Bijwerkingen van anti-androgeentherapie

Beschrijving	Preventie en behandeling
Castratie
Verlies van seksueel verlangen, erectiestoornissen	Remmers van fosfodiësterase type 5 (sildenafil), intracaverneuze injecties, vacuümapparaten
Opvliegers (bij 55-80% van de patiënten)	Diethylstilbestrol, cyproteron, venlafaxine, clonidine
Gynaecomastie en tepelpijn (spijsverteringsstilbestrol - 49-80% van de patiënten; castratie - 10-20% van de patiënten; castratie + antiandrogenen - 50% van de patiënten)	Profylactische bestraling, mastectomie, tamoxifen, aromataseremmers
Obesitas	Lichamelijke activiteit
Spieratrofie	Lichamelijke activiteit
Bloedarmoede (ernstig - bij 13% van de patiënten met gecombineerde hormoontherapie)	Epoëtine-ß
Osteoporose (behalve di-ethylstilbestrol)	Lichamelijke activiteit calcium, vitamine D, difosfonaten
Verminderde intelligentie (behalve di-ethylstilbestrol)	Lichamelijke activiteit, calcium, vitamine D, difosfonaten
Oestrogenen
Cardiovasculaire aandoeningen (myocardinfarct, hartfalen, beroerte, diepe veneuze trombose, longembolie)	Parenterale toediening van anticoagulantia
Antiandrogenen
Steroïden verminderd libido, erectiestoornissen, gynaecomastie (zeldzaam)	Remmers van fosfodiësterase type 5 (sildenafil), intracaverneuze injecties, vacuümapparaten, profylactische radiotherapie, mastectomie, tamoxifen, aromataseremmers
Niet-steroïde: gynaecomastie (49-66% van de patiënten), tepelpijn (40-72%), opvliegers (9-13%)	Profylactische bestraling, mastectomie, tamoxifen aromataseremmers, di-ethylstilbestrol, cyproteron, venlafaxine, clonidine

De kwaliteit van leven tijdens hormoontherapie voor prostaatkanker is onvoldoende onderzocht. De eerste poging om een subjectieve beoordeling van de fysieke conditie van de patiënt te verkrijgen, werd gedaan door D.A. Karnovsky (1947), die een index voorstelde voor het beoordelen van de kwaliteit van leven bij patiënten met prostaatkanker. Dit is een samenvattende indicator van de functie van de organen en systemen van de patiënt, die een objectieve beoordeling van de effectiviteit en veiligheid van de behandeling mogelijk maakt en tevens dient als prognostisch criterium voor het beloop van prostaatkanker. De gradatie loopt van 100% (normale conditie, geen tekenen of symptomen van de ziekte) tot 0 (overlijden).

De combinatie van orchidectomie en flutamide leidt tot een slechtere kwaliteit van leven vergeleken met orchidectomie en placebo, wat gepaard gaat met het optreden van emotionele stoornissen en diarree.

Directe hormonale therapie voor prostaatkanker (orchiëctomie, gonadotropine-releasing hormone analogen of combinatietherapie) leidt tot een slechtere kwaliteit van leven vergeleken met een uitgestelde therapie, vanwege de ontwikkeling van zwakte, emotionele stoornissen en afnemende prestaties.

Bij een behandeling met gonadotropine-releasing hormone-analogen (ongeacht het stadium) rapporteren patiënten vaker een slechte gezondheid, angstgevoelens en is de kans kleiner dat ze een positief effect van de behandeling ervaren dan na een orchidectomie.

Bij een vergelijking van hormoontherapie bij prostaatkanker (leuproreline, gosereline of cyproteron) en dynamische observatie in de latere stadia van de ziekte, leidde de behandeling vaker tot impotentie en afname van intelligentie, maar emotionele stoornissen werden meestal opgemerkt tegen de achtergrond van het gebruik van cyprogeron®.

In een gerandomiseerde studie waarin de werkzaamheid van bicalutamide en castratie werd vergeleken, werd de kwaliteit van leven beoordeeld. Tien parameters werden beoordeeld: seksueel verlangen, erectie, prestatie, stemming, energie, communicatie, bewegingsbeperking, pijn, duur van bedrust en algemeen welzijn. De observatieperiode was één jaar. Bij zowel uitzaaiingen op afstand als lokaal gevorderde tumoren verminderde bicalutamide de prestatie en het seksueel verlangen minder dan castratie. Aanvullende analyse toonde aan dat patiënten die vóór de studie seksueel actief waren, vaker hun seksueel verlangen en een gevoel van aantrekkelijkheid behielden tijdens het gebruik van bicalutamide. Het is bekend dat motorische therapie met bicalutamide (in tegenstelling tot medicamenteuze castratie) helpt om de ontwikkeling van osteoporose te voorkomen. De meest voorkomende bijwerkingen van anti-androgenen zijn gynaecomastie en tepelpijn (bij 66 en 73% van de patiënten die bicalutamide gebruikten). Deze bijwerkingen worden geassocieerd met een verstoring van de balans tussen androgenen en oestrogenen in de borstklieren. Patiënten verdragen deze symptomen vrij goed en hoeven zelden de behandeling te staken. Meestal worden ze gestopt door bestraling van het borstkliergebied, soms wordt het onmiddellijk voor de voorschrijving van antiandrogenen uitgevoerd.

Qua kosteneffectiviteit is orchidectomie superieur aan andere methoden (vooral als het wordt uitgevoerd wanneer symptomen die verband houden met uitzaaiingen optreden). Het biedt de langste periode van een relatief volledig leven. De minst voordelige methode is gecombineerde hormoontherapie, die de overlevingsduur verlengt wanneer voorgeschreven en economisch zeer duur is.

In de late stadia van de ziekte vertraagt hormoontherapie bij prostaatkanker de progressie van de kanker, voorkomt complicaties en heeft een symptomatisch effect; een toename van de overleving is niet bewezen. Orchidee-ectomie en verschillende vormen van medicamenteuze castratie (gonadotropine-releasing hormone analogen, di-ethylstilbestrol) zijn in dit geval even effectief.

Bij lokaal gevorderde tumoren zijn niet-steroïde antiandrogenen als monotherapie even effectief als castratie.

De combinatie van castratie en niet-steroïdale antiandrogenen (combinatiehormoontherapie bij prostaatkanker) verhoogt de overlevingskans licht, maar is voor patiënten moeilijk te verdragen.

De effectiviteit van intermitterende hormoontherapie bij prostaatkanker en het gecombineerde gebruik van anti-androgenen met finasteride is niet bewezen.

In latere stadia vermindert het direct starten van hormoontherapie het risico op progressie en daarmee gepaard gaande complicaties (in vergelijking met uitgestelde hormoontherapie).

Monitoring tijdens hormoontherapie

De belangrijkste indicaties voor hormoontherapie zijn lokaal gevorderde en gemetastaseerde tumoren.

Observatie wordt uitgevoerd om de effectiviteit van de behandeling, de juistheid van de naleving van de voorschriften, het detecteren van bijwerkingen en het voorschrijven van symptomatische behandeling bij progressie van het proces te beoordelen. Het is noodzakelijk om de indicaties voor aanvullend onderzoek duidelijk te definiëren, aangezien de implementatie ervan in veel gevallen niet gerechtvaardigd is. Regelmatig onderzoek is noodzakelijk in geval van voortzetting van de behandeling bij progressie van de ziekte. Het observatieschema voor hormoontherapie bij prostaatkanker is niet gereguleerd.

De PSA-waarde is een handige indicator voor het beoordelen van het beloop van gemetastaseerde tumoren en betrouwbaarder dan de activiteit van zure fosfatase. Veel studies zijn gewijd aan de prognostische waarde van de initiële waarde en de snelheid waarmee het PSA-gehalte afneemt. De initiële waarde weerspiegelt de prevalentie van het proces, maar bij lage differentiatie produceert de tumor soms geen PSA. De duur van de remissie dient niet op basis van deze indicator te worden beoordeeld.

Door de dynamiek van de PSA-veranderingen te monitoren (absolute waarden na 3 en 6 maanden, de snelheid van de daling en de minimale waarde) kunnen we de effectiviteit van hormoontherapie bij prostaatkanker evalueren. De PSA-waarde na 3 en 6 maanden weerspiegelt de prognose, hoewel deze niet als een absoluut criterium wordt beschouwd. Patiënten met een PSA-waarde van nul hebben de grootste kans op stabiele remissie tegen de achtergrond van hormoontherapie.

Na het bereiken van remissie is regelmatige monitoring geïndiceerd om symptomen van progressie op te sporen: in het geval van metastasen op afstand treden deze gemiddeld na 12-18 maanden op. Systematische bepaling van de PSA-concentratie stelt ons in staat om vroege tekenen van progressie van het proces op te sporen: de PSA-spiegel stijgt meestal enkele maanden voordat de symptomen optreden. Het PSA-gehalte weerspiegelt echter niet volledig de toestand van de tumor. Bij 15-34% van de patiënten wordt duidelijke progressie waargenomen bij een normale PSA-spiegel. Dit kan worden verklaard door het feit dat de daling van de PSA-spiegel tijdens de behandeling niet altijd evenredig is met de afname van de tumormassa. Bovendien verhoogt hormoontherapie voor prostaatkanker het percentage slecht gedifferentieerde cellen dat minder PSA produceert.

Het bepalen van de creatininespiegel maakt het mogelijk om een obstructie van de urinewegen op te sporen, waarvoor een nefrostomie of stentplaatsing nodig is. Een daling van de hemoglobineconcentratie en een toename van de leverenzymactiviteit kunnen wijzen op progressie van het proces of het optreden van bijwerkingen, waardoor een onderbreking van de behandeling noodzakelijk is (leverschade wordt veroorzaakt door niet-steroïde antiandrogenen).

Er moet rekening mee worden gehouden dat hormoontherapie bij prostaatkanker leidt tot een verlaging van het hemoglobinegehalte met gemiddeld 20%.

Onderzoek naar de activiteit van alkalische fosfatase en het botiso-enzym kan worden gebruikt om botmetastasen op te sporen, aangezien hormoontherapie deze indicatoren niet beïnvloedt. Er moet rekening mee worden gehouden dat een verhoogde activiteit van alkalische fosfatase gepaard kan gaan met osteoporose tegen de achtergrond van androgeentekort. In dergelijke gevallen is het noodzakelijk om de activiteit van alkalische fosfatase in het bot te bepalen.

Botscintigrafie is niet geïndiceerd als de PSA-waarde onveranderd is en er geen symptomen van botschade zijn, aangezien een stijging van de PSA-waarde een betrouwbaarder teken van progressie is. Bovendien kan de interpretatie van scintigrafieresultaten lastig zijn en kan het verschijnen van nieuwe haarden of een toename van oude haarden bij afwezigheid van symptomen geen reden zijn om de behandeling te wijzigen.

Indien klinische of laboratoriumgegevens wijzen op ziekteprogressie, worden een thoraxfoto, echografie van de lever, nieren en TRUS aanbevolen. Bij afwezigheid van symptomen worden deze onderzoeken niet uitgevoerd. Bij resistentie tegen hormoontherapie bij prostaatkanker wordt het onderzoeksschema individueel gekozen.

Het onderzoek wordt 3 en 6 maanden na aanvang van de hormoontherapie uitgevoerd:

• bij afwezigheid of aanwezigheid van uitzaaiingen;
• resistentie tegen hormoontherapie bij prostaatkanker.

Als de behandeling effectief is (vermindering van de symptomen, bevredigende emotionele toestand, goede verdraagbaarheid van de behandeling en een daling van het PSA-niveau tot minder dan 4 ng/md), worden er elke 3-6 maanden controles uitgevoerd.

Bij monotherapie met anti-androgene medicijnen is een frequenter onderzoek gerechtvaardigd, aangezien het stopzetten van deze medicijnen de toestand van de patiënt kan verbeteren naarmate het proces vordert.

Indien de ziekte voortschrijdt en de therapie niet aanslaat, is het noodzakelijk om een individueel onderzoeksschema op te stellen.

Klinische richtlijnen voor monitoring tijdens hormoontherapie

3 en 6 maanden na de start van de hormoontherapie voor prostaatkanker vindt er een vervolgonderzoek plaats. Dit omvat het meten van de PSA-waarde, een DRE en een grondige analyse van de symptomen om de effectiviteit en bijwerkingen van de behandeling te bepalen. Het onderzoek kan worden aangevuld met het bepalen van de hemoglobine-, creatinine- en alkalische fosfataseactiviteit.

Het onderzoeksplan wordt individueel vastgesteld (rekening houdend met de symptomen, de prognose en het soort behandeling).

Indien er geen uitzaaiingen zijn en de behandeling aanslaat, vindt er iedere 6 maanden een controle plaats.

Bij ziekteprogressie en uitblijven van effect is een individueel onderzoeksplan noodzakelijk.

Bij afwezigheid van symptomen die wijzen op een verergering van het proces is een röntgenonderzoek niet geïndiceerd.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]