Overmatige ijzerophoping en leverschade

Fibrose en schade aan levercellen houden rechtstreeks verband met hun ijzergehalte. De aard van de schade hangt niet af van de oorzaak van de ijzerstapeling, of het nu gaat om erfelijke hemochromatose of frequente bloedtransfusies. Fibrose is het meest uitgesproken in de periportale zones – de plaatsen waar ijzer zich voornamelijk afzet. Het voeren van ratten met ijzercarbonyl leidt tot chronische leverschade en fibrose.

Wanneer de ijzervoorraad klein is, wordt het opgeslagen als ferritine. Wanneer er een overmaat aan ijzer de cel binnenkomt, wordt het opgeslagen als hemosiderine.

Het verwijderen van ijzer door aderlating of toediening van chelatoren leidt tot een verbetering van de toestand van de patiënt en biochemische indicatoren van de leverfunctie en tot een vermindering of voorkoming van fibrose.

Er zijn verschillende mogelijke mechanismen voor de schadelijke werking van ijzer op de lever. Onder invloed van ijzer neemt de lipideperoxidatie van organelmembranen toe, wat leidt tot verstoring van de functie van lysosomen, mitochondriën en microsomen, en een afname van de activiteit van mitochondriaal cytochroom C-oxidase. De stabiliteit van lysosoommembranen wordt verstoord door de afgifte van hydrolytische enzymen in het cytosol. Dierexperimenten hebben aangetoond dat ijzerstapeling leidt tot activering van leverstellaatcellen (lipocyten) en een verhoogde synthese van type I collageen. Momenteel worden de mechanismen van de activering van stellaatcellen bestudeerd. Toediening van antioxidanten aan dieren voorkomt leverfibrose, ondanks ijzerstapeling.

Andere ziekten die verband houden met een verhoogde ijzerstapeling

Transferrine-deficiëntie

Er wordt een geval beschreven van een kind met een overmatige ijzerstapeling, dat dit ijzerbindende eiwit miste. Hematologische veranderingen waren consistent met ernstig ijzertekort, terwijl de weefsels een overmaat aan ijzer bevatten. De ouders waren heterozygoot en het kind was homozygoot.

IJzerstapeling veroorzaakt door kanker

Er wordt aangenomen dat primair bronchiaal kanker, dat een afwijkende ferritineproductie heeft, kan leiden tot een overmatige afzetting van ijzer in de lever en de milt.

Porfyrie cutanea tarda

Men vermoedt dat het verhoogde ijzergehalte in de lever bij late cutane porfyrie te wijten is aan de combinatie met heterozygotie voor het hemochromatosegen.

Erytropoëtische siderose

Siderose gaat gepaard met een extreem hoge erytropoëse. Beenmerghyperplasie kan op de een of andere manier leiden tot de absorptie van overtollig ijzer door het darmslijmvlies, wat zelfs bij aanzienlijke ijzerreserves aanhoudt. IJzer wordt eerst afgezet in de macrofagen van het reticulo-endotheliale systeem en vervolgens in de parenchymcellen van de lever, pancreas en andere organen.

Siderose kan zich dus ontwikkelen bij ziekten die gepaard gaan met chronische hemolyse, met name bij bètathalassemie, sikkelcelanemie, erfelijke sferocytose en erfelijke dyserytropoëtische anemie. Tot de risicogroep behoren ook patiënten met chronische aplastische anemie. Het ontstaan van siderose is zelfs mogelijk bij patiënten die lijden aan een milde vorm van sideroblastaire anemie en geen bloedtransfusies ontvangen.

Siderose wordt verergerd door bloedtransfusies, omdat ijzer dat met het bloed wordt toegediend, niet uit het lichaam kan worden verwijderd. Klinische symptomen van siderose treden op na transfusie van meer dan 100 eenheden bloed. Onjuist voorgeschreven ijzertherapie verergert siderose.

Siderose wordt klinisch gekenmerkt door een verhoogde huidpigmentatie en hepatomegalie. Bij kinderen zijn de groei en ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken vertraagd. Leverfalen en manifeste portale hypertensie komen zelden voor. De nuchtere glucosespiegel stijgt, maar klinische tekenen van diabetes ontwikkelen zich uiterst zelden.

Hoewel er relatief weinig ijzer in het hart wordt afgezet, is hartschade de belangrijkste bepalende factor voor de prognose, vooral bij jonge kinderen. Bij kinderen beginnen de symptomen wanneer er 20 gram ijzer (100 eenheden bloedtransfusie) in het lichaam ophoopt; bij 60 gram is de kans op overlijden door hartfalen groot.

De behandeling van siderose is moeilijk. De noodzaak voor bloedtransfusies neemt af na splenectomie. Het is vrijwel onmogelijk om een evenwichtig dieet met een laag ijzergehalte te vinden. Subcutane toediening van 2-4 g deferoxamine in de voorste buikwand gedurende 12 uur met behulp van een draagbare spuitpomp is effectief. Vanwege de hoge kosten is deze behandeling echter slechts voor een beperkt aantal kinderen met hemoglobinopathie beschikbaar. De mogelijkheid van behandeling met orale ijzerchelatoren is experimenteel onderzocht.

Bantoe-siderose

Deze aandoening komt voor bij zwarte mensen in Zuid-Afrika die pap eten die in een zure omgeving in ijzeren potten is gefermenteerd. Zure voeding en ondervoeding verhogen de ijzeropname. In plattelandsgebieden van Sub-Sahara Afrika komt siderose nog steeds voor als gevolg van de traditie om bier te drinken dat in stalen vaten wordt gebrouwen. Studies hebben aangetoond dat zowel genetische (niet-HLA) als omgevingsfactoren de mate van ijzerstapeling bij deze patiënten beïnvloeden.

Alcoholische cirrose

Verhoogde ijzerafzetting in de lever hangt van veel factoren af. Een van de meest voorkomende factoren is eiwittekort. Een verhoogde ijzeropname in de darm wordt aangetroffen bij patiënten met levercirrose, ongeacht de oorzaak. Bij cirrose met uitgesproken portosystemische collateralen is de ijzeropname enigszins verhoogd.

Alcoholische dranken, met name wijn, bevatten veel ijzer. Chronische pancreatitis, die ontstaat bij alcoholisme, bevordert kennelijk een verhoogde ijzeropname. IJzerstapeling kan ook worden veroorzaakt door ijzerbevattende medicijnen en hemolyse, terwijl gastro-intestinale bloedingen de ijzeropname verminderen.

De ijzerstapeling bereikt zelden de graad die kenmerkend is voor erfelijke hemochromatose. Bij alcoholische cirrose ontwikkelt zich kort na herhaalde aderlatingen ijzertekort, wat wijst op slechts een matige toename van de ijzerstapeling in het lichaam. Histologisch worden tekenen van alcoholisme in de lever aangetroffen, samen met ijzerafzetting. Bepaling van de ijzerindex van de lever stelt ons in staat om vroege hemochromatose te onderscheiden van alcoholische siderose. De komst van diagnostische methoden gebaseerd op genetische analyse zal helpen vaststellen dat sommige patiënten met alcoholische siderose van de lever mogelijk heterozygoot zijn voor erfelijke hemochromatose.

Siderose als gevolg van portocavale shunting

Na het aanleggen van een portosystemische shunt, evenals bij de spontane ontwikkeling van portosystemische anastomosen, is snelle ijzeraccumulatie in de lever mogelijk. Shunting is waarschijnlijk de oorzaak van de toegenomen ernst van siderose, die vaak wordt waargenomen bij cirrose.

Hemodialyse

Een aanzienlijke ijzerstapeling van de lever en milt tijdens hemodialysebehandeling kan worden veroorzaakt door bloedtransfusies en hemolyse.

De invloed van de alvleesklier op het ijzermetabolisme

Bij experimentele schade aan de pancreas, evenals bij patiënten met cystische fibrose en chronische verkalkende pancreatitis, werd een verhoogde absorptie en accumulatie van ijzer gevonden; bij patiënten met cystische fibrose was de absorptie van anorganisch ijzer verhoogd, maar niet de aan hemoglobine gebonden ijzer. Dit suggereert de aanwezigheid van een factor in de pancreassecretie die de ijzerabsorptie kan verminderen.

Hemochromatose van de pasgeborene

Neonatale hemochromatose is een zeer zeldzame, dodelijke ziekte die wordt gekenmerkt door de ontwikkeling van leverfalen in de prenatale periode, ijzerstapeling in de lever en andere parenchymateuze organen. De vraag of dit het gevolg is van een primaire stoornis in de ijzerstapeling of het gevolg is van een andere leveraandoening, die fysiologisch reeds verzadigd is met ijzer, blijft onduidelijk. Neonatale hemochromatose is niet gerelateerd aan erfelijke hemochromatose.

Chronische virale hepatitis

Bijna de helft van de patiënten met chronische hepatitis B en C heeft een verhoogde ijzersaturatie van transferrine en/of serumferritine. Momenteel is een leverbiopsie de enige betrouwbare methode voor de diagnose van erfelijke hemochromatose. Hiermee kan ijzerafzetting worden gedetecteerd en de leverijzerindex worden bepaald. Bij een hoog ijzergehalte in de lever is de effectiviteit van behandeling met interferon-a voor chronische hepatitis C verminderd. Prospectief onderzoek is nodig om te bepalen of aderlatingen geschikt zijn om de effectiviteit van de behandeling te verbeteren.

Niet-alcoholische steatohepatitis

Bij 53% van de personen met alcoholische steatohepatitis waren de parameters van het plasmaijzermetabolisme veranderd, maar bij niemand van hen was er sprake van hemochromatose volgens de nachtelijke ijzerindex.

Overmatige ijzerstapeling in verband met aceruloplasminemie

Aceruloplasminemie is een zeer zeldzaam syndroom dat wordt veroorzaakt door een mutatie in het ceruloplasminegen en gepaard gaat met overmatige ijzerafzetting, voornamelijk in de hersenen, lever en pancreas. Patiënten ontwikkelen extrapiramidale stoornissen, cerebellaire ataxie en diabetes mellitus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]