Non-Hodgkin-lymfoom

Non-Hodgkinlymfomen zijn een heterogene groep ziekten die gekenmerkt worden door monoklonale proliferatie van kwaadaardige lymfoïde cellen in lymforeticulaire zones, waaronder lymfeklieren, beenmerg, milt, lever en maag-darmkanaal.

De ziekte presenteert zich meestal met perifere lymfadenopathie. Bij sommige vormen is er echter geen sprake van vergroting van de lymfeklieren, maar wel van abnormale lymfocyten in het circulerende bloed. In tegenstelling tot het Hodgkin-lymfoom wordt de ziekte gekenmerkt door een uitzaaiing van het proces ten tijde van de diagnose. De diagnose wordt gesteld op basis van de uitslag van een lymfeklier- of beenmergbiopsie. De behandeling omvat bestraling en/of chemotherapie; stamceltransplantatie wordt meestal uitgevoerd als reddingstherapie bij onvolledige remissie of recidief van de ziekte.

Non-Hodgkinlymfoom komt vaker voor dan Hodgkinlymfoom. Het is de zesde meest voorkomende vorm van kanker in de Verenigde Staten, met jaarlijks ongeveer 56.000 nieuwe gevallen van non-Hodgkinlymfoom in alle leeftijdsgroepen. Non-Hodgkinlymfoom is echter geen op zichzelf staande ziekte, maar een categorie lymfoproliferatieve maligniteiten. De incidentie neemt toe met de leeftijd (mediane leeftijd is 50 jaar).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Oorzaken van non-Hodgkinlymfoom

De meeste non-Hodgkinlymfomen (80 tot 85%) zijn afkomstig van B-cellen, de rest van T-cellen of natural killer-cellen. In alle gevallen zijn vroege of volwassen progenitorcellen de bron.

De oorzaak van non-Hodgkinlymfomen is onbekend, hoewel er, net als bij leukemie, sterke aanwijzingen zijn voor een virale oorsprong (bijvoorbeeld humaan T-celleukemie/lymfoomvirus, Epstein-Barr-virus, hiv). Risicofactoren voor het ontwikkelen van non-Hodgkinlymfomen zijn onder andere immunodeficiëntie (secundaire posttransplantatie-immunosuppressie, aids, primaire immuunziekten, droge-ogensyndroom, reumatoïde artritis), Helicobacter pylori-infectie, blootstelling aan bepaalde chemicaliën en eerdere behandeling voor hodgkinlymfoom. Non-Hodgkinlymfomen zijn de op één na meest voorkomende kanker bij hiv-geïnfecteerde patiënten en veel patiënten met primair lymfoom ontwikkelen aids. De C-myc-herschikking is kenmerkend voor sommige aids-geassocieerde lymfomen.

Leukemie en non-Hodgkinlymfomen hebben veel gemeenschappelijke kenmerken, aangezien beide pathologieën gepaard gaan met proliferatie van lymfocyten of hun voorlopercellen. Bij sommige typen non-Hodgkinlymfomen is er bij 50% van de kinderen en 20% van de volwassenen sprake van een klinisch beeld dat lijkt op leukemie met perifere lymfocytose en betrokkenheid van het beenmerg. Differentiële diagnose kan lastig zijn, maar lymfoom wordt meestal gediagnosticeerd bij patiënten met betrokkenheid van veel lymfeklieren (vooral mediastinale lymfomen), een klein aantal circulerende abnormale cellen en blasten in het beenmerg (< 25%). De leukemische fase ontwikkelt zich meestal bij agressieve lymfomen, met uitzondering van Burkitt-lymfoom en lymfoblastaire lymfomen.

Hypogammaglobulinemie, veroorzaakt door een progressieve afname van de productie van immunoglobulinen, treedt op bij 15% van de patiënten en kan leiden tot de ontwikkeling van ernstige bacteriële infecties.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Symptomen van non-Hodgkinlymfoom

Bij veel patiënten manifesteert de ziekte zich met asymptomatische perifere lymfadenopathie. Vergrote lymfeklieren zijn elastisch en mobiel, en smelten later samen tot conglomeraten. Bij sommige patiënten is de ziekte gelokaliseerd, maar bij de meeste zijn er meerdere gebieden aangetast. Mediastinale en retroperitoneale lymfadenopathie kunnen compressiesymptomen in verschillende organen veroorzaken. Extranodale laesies kunnen het klinische beeld domineren (bijvoorbeeld maagbetrokkenheid kan kanker simuleren; darmlymfoom kan malabsorptiesyndroom veroorzaken; bij patiënten met hiv is vaak het centrale zenuwstelsel aangetast).

Huid en bot zijn in eerste instantie betrokken bij 15% van de patiënten met agressieve lymfomen en bij 7% met indolente lymfomen. Soms ontwikkelen patiënten met uitgebreide abdominale of thoracale aandoeningen chyleuze ascites of pleurale effusies als gevolg van obstructie van de lymfeklieren. Gewichtsverlies, koorts, nachtelijk zweten en asthenie wijzen op een gedissemineerde ziekte. Patiënten kunnen ook splenomegalie en hepatomegalie hebben.

Twee verschijnselen zijn typisch voor NHL en zeldzaam bij het Hodgkinlymfoom: er kan sprake zijn van blozen en zwelling van het gezicht en de hals als gevolg van compressie van de vena cava superior (vena cava superior-syndroom of mediastinum superior-syndroom), compressie van de urineleider door retroperitoneale en/of bekkenlymfeklieren belemmert de urinestroom door de urineleider en kan leiden tot secundair nierfalen.

Bloedarmoede treedt aanvankelijk op bij 33% van de patiënten en ontwikkelt zich geleidelijk bij de meeste patiënten. Bloedarmoede kan de volgende oorzaken hebben: bloeding door gastro-intestinaal lymfoom met of zonder trombocytopenie; hypersplenisme of Coombs-positieve hemolytische anemie; beenmerginfiltratie door lymfoomcellen; myelosuppressie veroorzaakt door chemotherapie of radiotherapie.

T-cellymfoom/leukemie (HTLV-1-geassocieerd) begint acuut en heeft een heftig klinisch beloop met huidinfiltratie, lymfadenopathie, hepatosplenomegalie en leukemie. De leukemische cellen zijn kwaadaardige T-cellen met veranderde celkernen. Hypercalciëmie ontwikkelt zich vaak, meer geassocieerd met humorale factoren dan met botlaesies.

Patiënten met anaplastisch grootcellig lymfoom hebben snel progressieve huidafwijkingen, adenopathie en aantasting van viscerale organen. De ziekte kan worden verward met een Hodgkin-lymfoom of met uitzaaiingen van ongedifferentieerde kanker.

Stadiëring van non-Hodgkin-lymfomen

Hoewel gelokaliseerde non-Hodgkinlymfomen incidenteel voorkomen, is de ziekte bij diagnose meestal uitgezaaid. Stadiëringsonderzoeken omvatten CT-scans van de borstkas, de buik en het bekken, PET-scans en een beenmergbiopsie. De definitieve stadiëring van non-Hodgkinlymfomen is, net als bij Hodgkinlymfoom, gebaseerd op klinische en histologische bevindingen.

Classificatie van non-Hodgkin-lymfomen

De classificatie van non-Hodgkinlymfomen blijft zich ontwikkelen, als gevolg van nieuwe kennis over de cellulaire aard en biologische basis van deze heterogene ziekten. De meest gebruikte is de WHO-classificatie, die het immunofenotype, genotype en de cytogenetica van de cellen weerspiegelt; er bestaan ook andere systematiseringen van lymfomen (bijvoorbeeld de Lyon-classificatie). De belangrijkste nieuwe typen lymfomen in de WHO-classificatie zijn mucosa-geassocieerde lymfoïde tumoren; mantelcellymfoom (voorheen diffuus kleincellig lymfoom); en anaplastisch grootcellig lymfoom, een heterogene ziekte met T-celoorsprong in 75%, B-celoorsprong in 15% en niet-classificeerbaar in 10%. Ondanks de diversiteit aan lymfoomtypen is de behandeling echter vaak hetzelfde, met uitzondering van individuele typen T-cellymfoom.

Lymfomen worden meestal onderverdeeld in indolente en agressieve lymfomen. Indolente lymfomen ontwikkelen zich langzaam en reageren op therapie, maar zijn ongeneeslijk. Agressieve lymfomen ontwikkelen zich snel, maar reageren op therapie en zijn vaak te genezen.

Bij kinderen zijn non-Hodgkinlymfomen vrijwel altijd agressief. Folliculaire en andere indolente lymfomen zijn zeer zeldzaam. De behandeling van agressieve lymfomen (Burkittlymfoom, diffuus grootcellig B-cellymfoom en lymfoblastisch lymfoom) vereist een speciale aanpak vanwege de betrokkenheid van gebieden zoals het maag-darmkanaal (met name in het terminale ileum), hersenvliezen en andere organen (zoals de hersenen en testikels). Er moet ook rekening worden gehouden met de mogelijke ontwikkeling van bijwerkingen van de therapie, zoals secundaire maligniteiten, cardiorespiratoire complicaties en de noodzaak om de vruchtbaarheid te behouden. Momenteel is onderzoek gericht op het oplossen van deze problemen, evenals op het bestuderen van de ontwikkeling van het tumorproces op moleculair niveau en prognostische factoren voor kinderlymfoom.

Subtypes van non-Hodgkinlymfoom (WHO-classificatie)

B-cel tumoren

T- en NK-celtumoren

Van B-celprecursoren B-cel precursor lymfoblastische leukemie/lymfoom Van volwassen B-cellen Chronische lymfatische leukemie/kleincellig lymfoom van de B-cel. B-cel prolymfocytaire leukemie. Lymfoplasmacytair lymfoom. B-cellymfoom van de miltmarginale zone. Harige celleukemie. Plasmacelmyeloom/plasmacytoom. Extranodaal marginale zone lymfoïde weefsel B-cellymfoom (MALT-lymfoom). Nodale marginale zone B-cellymfoom. Folliculair lymfoom. Mantelcellymfoom. Diffuse grootcellige B-cellymfomen (waaronder mediastinaal grootcellig B-cellymfoom, primair exsudatief lymfoom). Burkitt-lymfoom

Van T-celprecursoren T-cel precursor lymfoblastische leukemie/lymfoom. Van volwassen T-cellen T-cel prolymfocytaire leukemie. T-celleukemie van grote korrelige leukocyten. Agressieve NK-celleukemie. Volwassen T-celleukemie/lymfoom (HTLV1-positief). Extranodaal I-MKD-cellymfoom, nasaal type. Hepatosplenisch T-cellymfoom. Subcutaan panniculitis-achtig T-cellymfoom. Mycosis fungoides/Sezary-syndroom. Anaplastisch grootcellig lymfoom van T/NK-cellen, primair cutaan type. Perifeer T-cellymfoom, niet-specifiek. Angioimmunoblastisch T-cellymfoom

MALT - mucosa-geassocieerd lymfoïde weefsel.

NK - natuurlijke moordenaars.

HTLV 1 (humaan T-cel leukemievirus 1) - humaan T-cel leukemievirus 1.

Agressief.

Indolent.

Traag maar snel vooruitstrevend.

[ 9 ]

Diagnose van non-Hodgkin-lymfomen

Een non-Hodgkinlymfoom wordt vermoed bij patiënten met pijnloze lymfadenopathie of wanneer mediastinale adenopathie wordt vastgesteld op een routinematige thoraxfoto. Pijnloze lymfadenopathie kan het gevolg zijn van infectieuze mononucleosis infectiosa, toxoplasmose, cytomegalovirusinfectie of leukemie.

Radiologische bevindingen kunnen lijken op longkanker, sarcoïdose of tuberculose. Minder vaak wordt de ziekte ontdekt door lymfocytose in het perifere bloed en aspecifieke symptomen. In dergelijke gevallen omvat de differentiële diagnose leukemie, Epstein-Barr-virusinfectie en het Duncan-syndroom.

Een röntgenfoto van de borstkas wordt gemaakt indien deze nog niet eerder is gemaakt, en een lymfeklierbiopsie wordt uitgevoerd indien lymfadenopathie wordt bevestigd door een CG- of PET-scan. Als de mediastinale lymfeklieren vergroot zijn, dient de patiënt een lymfeklierbiopsie te ondergaan onder controle van een CG- of mediastinoscopie. De volgende onderzoeken worden routinematig uitgevoerd: volledig bloedbeeld, alkalische fosfatase, nier- en leverfunctietesten, LDH en urinezuur. Andere onderzoeken worden uitgevoerd op basis van voorlopige gegevens (bijvoorbeeld MRI voor symptomen van ruggenmergcompressie of afwijkingen in het centrale zenuwstelsel).

Histologische criteria voor biopsie omvatten verstoring van de normale lymfeklierstructuur en kapselinvasie, evenals de detectie van karakteristieke tumorcellen in aangrenzend vetweefsel. Immunofenotypering bepaalt de aard van de cellen, identificeert specifieke subtypes en helpt bij het bepalen van de prognose en behandeling van de patiënt; deze onderzoeken dienen ook te worden uitgevoerd op perifere bloedcellen. De aanwezigheid van panleukocytenantigeen CD45 helpt bij het uitsluiten van gemetastaseerde kanker, die vaak wordt gedetecteerd bij de differentiële diagnose van ongedifferentieerde kankers. Bepaling van het gemeenschappelijk leukocytenantigeen en genherschikking (documentatie van B- of T-celklonaliteit) is verplicht op gefixeerd weefsel. Cytogenetisch onderzoek en flowcytometrie vereisen verse biopten.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Behandeling van non-Hodgkin-lymfomen

De behandeling van non-Hodgkinlymfoom varieert aanzienlijk, afhankelijk van het celtype van het lymfoom. Er zijn veel behandelprogramma's, waardoor we ze niet in detail kunnen bespreken. De benaderingen voor de behandeling van gelokaliseerde en gedissemineerde lymfoomstadia, evenals agressieve en indolente lymfomen, zijn fundamenteel verschillend.

Gelokaliseerd non-Hodgkinlymfoom (stadium I en II)

Indolent lymfoom wordt zelden gediagnosticeerd in het gelokaliseerde stadium, maar wanneer er sprake is van gelokaliseerde ziekte, kan regionale radiotherapie leiden tot langdurige remissie. De ziekte kan echter meer dan 10 jaar na radiotherapie terugkeren.

Bij ongeveer de helft van de patiënten met agressieve lymfomen wordt de diagnose gesteld in het gelokaliseerde stadium. In dat geval is polychemotherapie met of zonder regionale radiotherapie meestal effectief. Patiënten met lymfoblastische lymfomen of een Burkitt-lymfoom, zelfs met gelokaliseerde ziekte, dienen te worden behandeld met intensieve polychemotherapie met CZS-profylaxe. Onderhoudstherapie kan nodig zijn (bij lymfoblastisch lymfoom), maar volledig herstel is mogelijk.

Veel voorkomende vorm van non-Hodgkinlymfoom (stadium III en IV)

Er bestaan verschillende benaderingen voor de behandeling van indolente lymfomen. Een afwachtende houding, therapie met één alkylerend middel of een combinatie van twee of drie chemotherapieën kunnen worden toegepast. De keuze van de behandelstrategie is gebaseerd op een aantal criteria, waaronder leeftijd, prestatiestatus, mate van ziekte, tumorgrootte, histologische variant en verwachte respons op de behandeling. Rituximab (anti-CD20-antilichaam tegen B-cellen) en andere biologische middelen zijn effectief, zowel in combinatie met chemotherapie als als monotherapie. Recente rapporten over antilichamen geconjugeerd aan radio-isotopen zijn veelbelovend. Hoewel de overleving kan worden uitgedrukt in jaren, is de prognose op lange termijn slecht vanwege het optreden van late recidieven.

Voor patiënten met agressieve B-cellymfomen (bijv. diffuus grootcellig B-cellymfoom) is de standaardcombinatie R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednisolon). Volledige ziekteregressie treedt op bij meer dan 70% van de patiënten en is afhankelijk van de risicocategorie (gedefinieerd door het IPI). Meer dan 70% van de patiënten met een volledige respons op de behandeling herstelt; recidieven na 2 jaar na voltooiing van de behandeling zijn zeldzaam.

Het gebruik van autologe transplantatie als eerstelijnsbehandeling wordt onderzocht. Volgens de IPT kunnen patiënten met een hoog risico worden geselecteerd voor dosisintensievere behandelingen. Of deze behandelstrategie de kans op genezing vergroot, wordt momenteel onderzocht. Geselecteerde patiënten met mantelcellymfoom komen mogelijk ook in aanmerking voor dit type therapie.

Terugval van agressief lymfoom

Het eerste recidief na eerstelijnstherapie wordt vrijwel altijd behandeld met autologe hematopoëtische stamceltransplantatie. Patiënten moeten jonger zijn dan 70 jaar, een goede performance status hebben, reageren op standaard chemotherapie en het vereiste aantal CD34+ stamcellen hebben verzameld (uit perifeer bloed of beenmerg). Consolidatie myeloablatieve therapie omvat chemotherapie met of zonder radiotherapie. Het gebruik van immunotherapie (bijv. rituximab, vaccinatie, IL-2) na voltooiing van de chemotherapie wordt onderzocht.

Bij allogene transplantatie worden stamcellen verzameld van een compatibele donor (broer, zus of compatibele niet-verwante donor). Allogene transplantatie heeft een dubbel effect: herstel van normale hematopoëse en een 'graft-versus-ziekte'-effect.

Herstel wordt verwacht bij 30-50% van de patiënten met agressieve lymfomen die met myeloablatieve therapie worden behandeld. Bij indolente lymfomen is herstel na autologe transplantatie twijfelachtig, hoewel remissie vaker kan worden bereikt dan met alleen palliatieve therapie. De patiëntsterfte na toepassing van een myeloablatief regime varieert van 2 tot 5% na autologe transplantatie en ongeveer 15% na allogene transplantatie.

De gevolgen van standaard- en hooggedoseerde chemotherapie zijn secundaire tumoren, myelodysplasie en acute myeloïde leukemie. Chemotherapie in combinatie met radiotherapie verhoogt dit risico, hoewel de incidentie van deze complicaties niet hoger is dan 3%.

Prognose van non-Hodgkin-lymfomen

De prognose voor patiënten met T-cellymfoom is over het algemeen slechter dan voor patiënten met B-cellymfoom, hoewel nieuwere intensieve behandelprogramma's de prognose verbeteren.

Overleving hangt ook van veel factoren af. De Internationale Prognostische Index (IPI) wordt vaak gebruikt voor agressieve lymfomen. Deze is gebaseerd op 5 risicofactoren: leeftijd boven de 60 jaar, slechte performance status [volgens ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], verhoogd LDH, extranodale ziekte, stadium III of IV. De effectiviteit van de behandeling verslechtert met een toename van het aantal risicofactoren; de werkelijke overleving hangt ook af van het celtype van de tumor, bijvoorbeeld bij grootcellig lymfoom is de 5-jaarsoverleving bij patiënten met 0 of 1 risicofactor 76%, terwijl deze bij patiënten met 4 of 5 risicofactoren slechts 26% is. Patiënten met > 2 risicofactoren zouden doorgaans een meer agressieve of experimentele behandeling moeten ondergaan. Voor indolente lymfomen wordt een aangepaste Folliculaire Lymfoom Internationale Prognostische Index (FLIPI) gebruikt.