Methode van endometriale voorbereiding voor implantatie bij vrouwen met endocriene onvruchtbaarheid

Een van de belangrijkste functies van het endometrium is het waarborgen van de innesteling en innesteling van het embryo. Een belangrijke rol in dit proces wordt gespeeld door de rijping van het endometrium, de synchronisatie ervan met de hormonale achtergrond gedurende de menstruatiecyclus. Het belangrijkste diagnostische criterium voor het beoordelen van de toestand van het endometrium voor implantatie is de dikte; de optimale parameters voor het begin van de zwangerschap zijn 9-12 mm. Verstoringen in de rijping van het endometrium worden voornamelijk geassocieerd met dyshormonale aandoeningen, veranderingen in de bloedtoevoer naar de baarmoeder en de hypoplasie ervan, trauma aan het endometrium als gevolg van overactieve curettage, enz. Apoptose, verantwoordelijk voor het handhaven van de homeostase in de weefsels van het lichaam, speelt een belangrijke rol in het groei- en differentiatieproces van het endometrium.

Onder endometriumrevalidatie wordt therapie verstaan die gericht is op het herstellen van de functies ervan. Om de proliferatie in alle endometriumstructuren te bevorderen, wordt momenteel cyclische hormoontherapie met natuurlijke oestrogenen in combinatie met gestagenen in verhoogde doses gebruikt. De literatuur bevat gegevens over de hoge efficiëntie van het gebruik van exogeen stikstofmonoxide (NO) bij de complexe behandeling van endocriene onvruchtbaarheid. Het therapeutische effect van NO bij de behandeling van hormonale aandoeningen is gebaseerd op het feit dat de hypofyse wijd vertakte NO-erge innervatie ontvangt vanuit de hypothalamus en de secretie van de belangrijkste hypofysehormonen moduleert, die de eierstokken beïnvloeden en zorgen voor de groei en ontwikkeling van follikels en het endometrium.

Gezien de belangrijke rol van NO bij de regulering van de hormoonsynthese, de correctie van endotheelrelaxatiestoornissen en het positieve effect van NO op de toestand van de centrale hemodynamiek, kan het worden gebruikt om de rijping en trofie van het endometrium te verbeteren.

De studie omvatte 75 vrouwen in de vruchtbare leeftijd, verdeeld in twee groepen. De controlegroep (groep 1) bestond uit 15 gezonde, potentieel vruchtbare vrouwen. De hoofdgroep (groep 2) bestond uit 60 vrouwen met endocriene onvruchtbaarheid die 2 tot 5 jaar aanhield. De oorzaak van de onvruchtbaarheid bij de onderzochte patiënten was een verminderde endometriumrijping tegen de achtergrond van een anovulatoire menstruatiecyclus (MC) en een deficiëntie van de luteale fase, bevestigd door echografie, dynamiek van veranderingen in serumhormoonconcentraties in verschillende fasen van de menstruatiecyclus en functionele diagnostische tests (FDT). De diagnose werd gesteld na uitsluiting van immunologische en mannelijke factoren van onvruchtbaarheid (gedetailleerd spermogram van de echtgenoot), de afwezigheid van anatomische veranderingen in de baarmoeder en eileiders, en tuba-peritoneale factor van onvruchtbaarheid (volgens hysterosalpingografie). Klinische symptomen van een ‘ontoereikend’ endometrium omvatten verschillende stoornissen in de menstruatiecyclus (amenorroe, hypomenorroe, menometrorragie), miskramen, mislukte IVF-pogingen, uitblijven van zwangerschap na laparoscopie wegens polycysteus ovariumsyndroom (PCOS), leiomyomen in de baarmoeder, enz.

Het onderzoek van vrouwen werd volgens plan gedurende 3-5 maanden uitgevoerd in overeenstemming met het uniforme protocol dat is goedgekeurd in de beschikking van het Ministerie van Volksgezondheid van Oekraïne van 28.12.2002 nr. 503 "Over het verbeteren van de verloskundige en gynaecologische zorg in Oekraïne".

De conditie van het endometrium in verschillende fasen van de menstruatiecyclus bij patiënten met endocriene onvruchtbaarheid werd bepaald door middel van transabdominale echografie met een Medison 128 BW-apparaat, volgens een standaardtechniek. Afhankelijk van de gebruikte therapiemethode werden de patiënten van groep 2 verdeeld in drie subgroepen: subgroep 2-a - 20 vrouwen met endocriene onvruchtbaarheid, bij wie de endometriumrijpingscorrectie (EMC) werd uitgevoerd met duphaston (dydrogesteron); subgroep 2-6 - 20 vrouwen met endocriene onvruchtbaarheid, bij wie de EMC werd uitgevoerd met NO; subgroep 2-b - 20 vrouwen met endocriene onvruchtbaarheid, bij wie de EMC werd uitgevoerd met een combinatie van duphaston en NO.

Het medicijn duphaston is een uniek gestageen, waarvan de moleculaire structuur vrijwel identiek is aan natuurlijk progesteron. Duphaston werd voorgeschreven vanaf de 12e tot en met de 25e dag van de menstruatiecyclus in een dagelijkse dosis van 60 mg.

De NO-blootstelling werd uitgevoerd met behulp van het Plazon-apparaat (registratiecertificaat in Oekraïne nr. 5392/2006 d.d. 04.08.2006), dat exogeen gasvormig NO uit atmosferische lucht genereert. Vaginale irrigatie met gasvormig NO werd uitgevoerd op de 5e, 7e, 9e en 11e dag van de menstruatiecyclus met behulp van een speciale vaginale tip die aan het apparaat was bevestigd en die gedurende 10 minuten loodrecht op het oppervlak van de achterste fornix in de vagina werd ingebracht.
Hormonale niveaus werden bepaald met de radioimmunoassay-methode met behulp van testkits met reagentia (Hongarije). De niveaus van follikelstimulerend hormoon (FSH), luteïniserend hormoon (LH) en estradiol werden bepaald op de 8e-10e dag van de cyclus, progesteron op de 20e-21e dag.

Bij gezonde vrouwen in de controlegroep neemt op dag 14-15 van de cyclus de dikte van het proliferatieve endometrium in diameter met 2-3 mm toe, terwijl de drielaagse structuur behouden blijft en 9-10 mm bereikt vóór de ovulatie. Tegelijkertijd neemt de dichtheid van de functionele laag van het epitheel toe, vooral aan de grens met de basale laag, de algemene structuur van het slijmvlies blijft drielaags. Op dag 15-17 van de cyclus bereikte de dikte van het endometrium 10,5 ± 0,85 mm, waarbij een drielaagse structuur behouden bleef. Na de ovulatie bereikt de dikte van het endometrium bij gezonde vrouwen 11-13 mm. De echodichtheid van het endometrium neemt gelijkmatig toe en tegen het begin van de middelste fase van de secretie is het baarmoederslijmvlies een homogeen weefsel met een gemiddelde echodichtheid. In de middelste fase van de secretie (20e-26e dag van de cyclus) bereikt de diameter van het baarmoederslijmvlies 12-15 mm. In de late fase van de secretie (27e-30e dag van de cyclus) neemt de algehele echodichtheid van het endometrium licht af. Enkele kleine gebieden met een verminderde echodichtheid worden zichtbaar in de structuur. Een echo-negatieve rand van afstoting verschijnt rond het slijmvlies.

Bij vrouwen in de tweede groep werden bij 49 (54,4%) vrouwen vertraging van de follikelgroei, een kortdurende polymicrofolliculaire reactie, een vertraagde verschijning van de dominante follikel (DF) en een verkorting van de luteale fase van de menstruatiecyclus waargenomen, wat kenmerkend is voor luteale fase-deficiëntie (LPD). Bij 34 (37,8%) was er geen ovulatie, wat indirect de aanwezigheid of predispositie van deze categorie patiënten voor PCOS bevestigt.

De echodichtheid van het slijmvlies nam gelijkmatig toe met het verdwijnen van de drielaagse structuur, en tegen het begin van de fase van gemiddelde secretie was het endometrium bij 39 (43,3%) patiënten een homogeen weefsel met gemiddelde echodichtheid - secretoir endometrium. Na behandeling met duphaston (subgroep 2-a) nam de dikte van het endometrium significant toe (p < 0,05): vóór de behandeling in de periovulatoire periode was deze 5,5 ± 0,42 mm, na de behandeling - 6,4 ± 0,54 mm. In de fase van gemiddelde secretie - 7,0 ± 0,5 mm en 7,2 ± 0,62 mm (respectievelijk) met behoud van 3-lineaire M-echo in 93,3% van de observaties. Bij subgroep 2-a kan de toename van de dikte van het endometrium tegen het midden van het secretiestadium wijzen op een positief effect van duphaston op de conditie van het endometrium.

In de subgroepen 2-6 en 2-b bedroeg de dikte van het endometrium in de periovulatoire periode, tegen de achtergrond van NO-gebruik, respectievelijk 9,0±0,4 mm en 9,25±0,72 mm en was significant groter (p < 0,05) in vergelijking met groep 2 (patiënten vóór behandeling) - 5,5±0,42 mm en subgroep 2-a - 6,4±0,54 mm. Er waren ook geen significante verschillen in vergelijking met de controlegroep (10,5±0,85 mm).

Halverwege de secretiefase bedroeg de endometriumdikte in subgroepen 2-6 en 2-c respectievelijk 10,0±0,16 mm en 10,5±0,32 mm (tabel 1). De waarden voor de endometriumdikte in deze subgroepen verschilden niet significant, maar waren significant lager (p < 0,05) vergeleken met de controlegroep vrouwen (12,0±0,23 mm). Het gebruik van NO droeg bij aan de transformatie van het 3-lineaire endometrium van de M-echo tijdens de middelste secretiefase naar een homogene, echo-positieve M-echo in 13,4±3,2% van de gevallen in subgroep 2-6 en in 26,7±1,7% van de gevallen in subgroep 2-c.

De voorgestelde complexe behandelmethode met duphaston en NO bevordert dus in een groter percentage van de gevallen (p < 0,05) secretoire transformaties van het endometrium (26,7±1,7%) volgens echografiegegevens dan het geïsoleerde gebruik van NO (13,4±3,2%) en duphaston (6,6±2,2%).

De hormonale profielgegevens van de onderzochte patiënten worden weergegeven in tabel 2. Hieruit bleek dat het FSH-niveau niet significant verschilde. Bij patiënten met endocriene onvruchtbaarheid (groep 2) in de natuurlijke cyclus was het LH-gehalte (5,8 ± 0,3 IE/ml) significant (p < 0,05) lager dan bij patiënten in de eerste (controle)groep (11,6 + 0,5 IE/ml). Stimulatie van de endometriumgroei met duphaston droeg bij aan een significante (p < 0,05) stijging van LH bij patiënten in subgroep 2-a (6,9 ± 0,3 IE/ml) vergeleken met groep 2 (5,8 ± 0,3 IE/ml). Vergeleken met patiënten in groep 1 (11,6 + 0,5 IE/ml) was deze indicator echter significant (p < 0,05) lager.

Het LH-gehalte ten gevolge van NO-gebruik bij patiënten in subgroep 2-6 (10,9±0,6 IE/ml) benaderde de waarden van groep 1, waardoor het betrouwbaar (p < 0,05) hoger werd in vergelijking met groep 2 vóór de behandeling (5,8±0,3 IE/ml) en patiënten in subgroep 2-a (6,9±0,3 IE/ml). Het LH-gehalte bij patiënten in subgroep 2-b (14,4±0,4 IE/ml) was betrouwbaar (p < 0,05) hoger in vergelijking met patiënten in groep 1, 2 en subgroepen 2-a, 2-6.

Het gehalte aan oestradiol verschilde significant (p < 0,05) in alle onderzochte groepen en subgroepen en had een multidirectioneel karakter: in de 2e groep (76±5,4 nmol/l) en in subgroepen 2-6 (98,0±2,3 nmol/l) was de concentratie oestradiol lager, in subgroepen 2-a (149±14 nmol/l) en 2-b (172,0±2,3 nmol/l) was deze hoger in vergelijking met de 1e groep (116+7,2 nmol/l).

Uit analyse van de veranderingen in het oestradiolgehalte afhankelijk van de toegepaste ovulatiestimulatie kan worden geconcludeerd dat tegen de achtergrond van NO (subgroep 2-6) het oestradiolgehalte (98,0±2,3 nmol/l) significant (p < 0,05) lager was in vergelijking met subgroepen 2-a en 2-b, en tegen de achtergrond van stimulatie met duphaston in combinatie met NO (subgroep 2-b) - 172,0±2,3 nmol/l, wat significant (p < 0,05) hoger is in vergelijking met geïsoleerde stimulatie met duphaston bij patiënten van subgroep 2-a - 149±14 nmol/l.

Bij vrouwen uit de 2e groep met endocriene onvruchtbaarheid vóór de behandeling (6,7+1,1 ng/ml), evenals bij vrouwen uit subgroep 2-a (8,3±0,6 ng/ml) met stimulatie van de endometriumgroei met duphaston, was het progesterongehalte significant (p < 0,05) lager vergeleken met de 1e groep (17,3+1,2 ng/ml).

Het gebruik van NO bij vrouwen uit subgroepen 2-6 (16,2±0,7 ng/ml) en 2-b (26,3±4,8 ng/ml) droeg bij aan een betrouwbare (p < 0,05) stijging van de progesteronconcentratie vergeleken met de 2e groep vóór de behandeling (6,7+1,1 ng/ml) en subgroep 2-a (8,3±0,6 ng/ml). Bij patiënten uit subgroep 2-6 (16,2±0,7 ng/ml) en groep 1 (7,3±1,2 ng/ml) verschilden deze indicatoren niet significant. De voorgestelde complexe methode van endometriumgroeistimulatie droeg in grotere mate bij aan de productie van progesteron, wat zich manifesteerde in een betrouwbare stijging van de progesteronspiegel in subgroep 2-b vergeleken met subgroep 2-6, waar alleen NO werd gebruikt.

Het gebruik van NO tegen de achtergrond van stimulatie van de endometriumgroei met duphaston (subgroep 2-c) droeg dus bij aan de correctie van de hormonale status bij patiënten met endocriene onvruchtbaarheid, wat zich manifesteerde in de normalisatie van de FSH-spiegel en een betrouwbare (p < 0,05) stijging van het gehalte aan LH, progesteron en estradiol in vergelijking met de indicatoren van de controlegroep. De voorgestelde complexe methode van stimulatie van de endometriumgroei met duphaston samen met NO droeg bij aan een significantere correctie van de hormonale achtergrond in vergelijking met geïsoleerde stimulatie met duphaston en NO, wat zich manifesteerde in een significant grotere (p < 0,05) stijging van de LH-, estradiol- en progesteronspiegel.

Prof. I. Yu. Kuzmina, PhD OV Tkacheva, Prof. NA Shcherbina, DSc IN Shcherbina, Prof. OP Lipko, PhD OA Kuzmina. Methode voor het voorbereiden van het endometrium voor implantatie bij vrouwen met endocriene onvruchtbaarheid // International Medical Journal nr. 4 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]