Kenmerken van het beheer van patiënten met arteriële hypertensie in combinatie met diabetes mellitus

De relatie tussen arteriële hypertensie (AH) en diabetes mellitus type 2 (T2DM) is al lang vastgesteld op basis van de resultaten van grootschalige epidemiologische en populatiestudies. Het aantal patiënten met arteriële hypertensie in combinatie met diabetes mellitus type 2 is de afgelopen jaren gestaag toegenomen, waardoor het risico op zowel macro- als microvasculaire complicaties toeneemt, wat hun prognose steeds slechter maakt. Daarom is een multilaterale aanpak om controversiële kwesties in de tactiek van de behandeling van patiënten met arteriële hypertensie en diabetes mellitus type 2 te beoordelen en oplossingen te vinden op basis van wetenschappelijk onderbouwde argumenten en feiten, een urgente klinische taak.

Een verband tussen hypertensie en diabetes mellitus type 2 is beschreven voor mannen en vrouwen in alle leeftijdsgroepen. Dit verband is deels te wijten aan overgewicht en obesitas, die bij beide aandoeningen veel voorkomen. De prevalentie van hypertensie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 is drie keer hoger dan bij patiënten zonder diabetes. Dit verband kan te wijten zijn aan de interactie van factoren zoals insulineresistentie (IR), langdurige activering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) en het sympathische zenuwstelsel. Het verband tussen toegenomen visceraal vetweefsel en verminderde adaptieve veranderingen in het hart en de nieren bij patiënten met IR wordt het cardiorenaal metabool syndroom genoemd.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

De rol van insulineresistentie in de pathogenese van arteriële hypertensie en diabetes type 2

Insuline is een anabool hormoon dat de verwerking van glucose in de lever, spieren en vetweefsel bevordert, evenals de opslag ervan als glycogeen in de lever en spieren. Bovendien onderdrukt insuline de vorming van glucose en zeer lagedichtheidslipoproteïnen (LDL) in de lever. Insulineresistentie wordt gekenmerkt door een verslechtering van de signaalrespons op insuline in skeletspieren, lever en vetweefsel. Genetische aanleg, overgewicht (met name centrale obesitas) en gebrek aan lichaamsbeweging dragen bij aan de ontwikkeling van insulineresistentie. Insulineresistentie leidt op haar beurt, bij gebrek aan een adequate bètacelrespons, tot hyperglykemie, verhoogde vorming van geavanceerde glycatie-eindproducten, een verhoogd gehalte aan vrije vetzuren en een disfunctie van lipoproteïnen.

Deze veranderingen resulteren in een verhoogde expressie van adhesiemoleculen en een verminderde biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide (NO) in endotheelcellen, evenals in een verhoogde ontsteking, migratie en proliferatie van gladde spiercellen. Hoge concentraties vrije vetzuren hebben ook een negatief effect doordat ze verhoogde oxidatieve stress en een verminderde biologische beschikbaarheid van NO in endotheelcellen bevorderen, wat de endotheelafhankelijke vaatverwijding vermindert en de vaatstijfheid bevordert.

Insulineresistentie wordt ook geassocieerd met een verhoogde activering van het RAAS en het sympathische zenuwstelsel. Verhoogde niveaus van angiotensine II en aldosteron dragen op hun beurt bij aan de verslechtering van de systemische metabole effecten van insuline, wat leidt tot de ontwikkeling van endotheeldisfunctie en myocarddisfunctie. Deze twee factoren, de verminderde biologische beschikbaarheid van NO en de activering van het RAAS, veroorzaken natriumreabsorptie en vasculaire remodellering, wat bijdraagt aan de ontwikkeling van arteriële hypertensie bij diabetes mellitus type 2. Bovendien vermindert de accumulatie van geoxideerde low-density lipoproteïnen (LDL) in de slagaderwand de arteriële elasticiteit en verhoogt de perifere vaatweerstand.

Er is aangetoond dat niet-farmacologische en farmacologische strategieën die gericht zijn op verbetering van de insulinesecretie en metabolische signalering ook endotheeldisfunctie verminderen en de bloeddruk verlagen.

Doelindicatoren bij de behandeling van patiënten met arteriële hypertensie en diabetes type 2

Op basis van de resultaten van talrijke studies hebben de American Diabetes Association en de American Association of Clinical Endocrinologists streefwaarden vastgesteld voor indicatoren die de belangrijkste factoren van het cardiovasculaire risico vertegenwoordigen, om het risico op cardiovasculaire complicaties bij patiënten met diabetes type 2 te minimaliseren. De aanbevolen streefwaarden zijn: bloeddruk lager dan 130/80 mm Hg, LDL-cholesterol (C) lager dan 100 mg/dl, high-density lipoproteïne (HDL) C hoger dan 40 mg/dl en triglyceriden lager dan 150 mg/dl.

De European Society of Cardiology en de European Association for the Study of Diabetes presenteerden aanbevelingen voor "Prediabetes, Diabetes Mellitus en Cardiovasculaire Ziekten", waarin streefwaarden werden geschetst voor indicatoren die de belangrijkste cardiovasculaire risicofactoren vertegenwoordigen. De streefwaarde voor de bloeddruk voor deze categorie patiënten werd vastgesteld op minder dan 130/80 mm Hg, en bij aanwezigheid van chronisch nierfalen of proteïnurie (meer dan 1 g eiwit in 24 uur) op minder dan 125/75 mm Hg. Voor patiënten met diabetes mellitus type 2 en hart- en vaatziekten werd aanbevolen om het totale cholesterolgehalte onder de 4,5 mmol/l, het LDL-cholesterolgehalte onder de 1,8 mmol/l, het HDL-cholesterolgehalte bij mannen boven de 1 mmol/l, bij vrouwen boven de 1,2 mmol/l, de triglyceridengehaltes onder de 1,7 mmol/l en de verhouding totaal cholesterol/HDL-cholesterol onder de 3,0 te houden. Strikt stoppen met roken werd aanbevolen. Wat betreft de mate van obesitas werd gekozen voor een BMI van minder dan 25 kg/m² of een gewichtsverlies van 10% van het oorspronkelijke lichaamsgewicht per jaar, en een middelomtrek van respectievelijk 80 cm voor Europese vrouwen en 94 cm voor Europese mannen. De aanbevolen streefwaarde voor geglyceerd hemoglobine HbA1c was minder dan 6,5%, nuchtere plasmaglucose minder dan 6 mmol/l en postprandiale plasmaglucose minder dan 7,5 mmol/l.

Werkzaamheid van antihypertensiva bij patiënten met diabetes type 2

Een van de eerste klinische studies die informatie verschafte over de optimale drempelwaarde en streefbloeddruk bij het voorschrijven van antihypertensieve therapie aan patiënten met diabetes mellitus type 2, was de Pretereax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE)-studie. Deze studie toonde aan dat een verlaging van de diastolische bloeddruk (DBP) van 77 naar 74,8 mm Hg en de systolische bloeddruk (SBP) van 140,3 naar 134,7 mm Hg een betrouwbare verlaging van het risico op algehele mortaliteit met 14%, ernstige vasculaire complicaties met 9%, cardiovasculaire voorvallen met 14% en niercomplicaties met 21% oplevert. Op basis van de resultaten van deze studie werd geconcludeerd dat extra bloeddrukverlaging in combinatie met intensieve glucosecontrole onafhankelijke positieve effecten hebben en dat ze, in combinatie, de cardiovasculaire mortaliteit significant verminderen en de nierfunctie verbeteren.

In de Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint-studie (ONTARGET) bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico, was het risico op een myocardinfarct niet gerelateerd aan of beïnvloed door veranderingen in de systolische bloeddruk. Het risico op een beroerte nam daarentegen progressief toe met een stijgende systolische bloeddruk en nam af met een dalende systolische bloeddruk. Bij patiënten met een baseline systolische bloeddruk <130 mmHg nam de cardiovasculaire mortaliteit toe naarmate de systolische bloeddruk verder daalde. Daarom wordt bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico het voordeel van een verlaging van de systolische bloeddruk tot onder 130 mmHg bepaald door een afname van het risico op een beroerte, terwijl de incidentie van een myocardinfarct onveranderd blijft en de cardiovasculaire mortaliteit onveranderd of verhoogd is.

Nieuwe gegevens over de betekenis van verschillende streefwaarden voor SBP voor patiënten met diabetes type 2 en hart- en vaatziekten werden verkregen in de klinische studie Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure (ACCORD BP). Deze studie beoordeelde de hypothese: kan een verlaging van de SBP tot minder dan 120 mm Hg een grotere vermindering van het risico op cardiovasculaire voorvallen opleveren dan een verlaging van de SBP tot minder dan 140 mm Hg bij patiënten met diabetes type 2 met een hoog risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire voorvallen? De beoordeling van cardiovasculaire voorvallen toonde echter geen significante verschillen tussen de groepen in het primaire eindpunt (niet-fataal infarct, beroerte, cardiovasculair overlijden), noch in de vermindering van het risico op algehele en cardiovasculaire mortaliteit, eventuele coronaire voorvallen en de noodzaak van revascularisatie, en de ontwikkeling van chronisch hartfalen (CHF).

In de intensieve bloeddrukcontrolegroep werd een afname van het risico op alle beroertes en niet-fatale beroertes waargenomen. Tegelijkertijd ging een daling van de systolische bloeddruk tot minder dan 120 mm Hg gepaard met een significant hogere frequentie van bijwerkingen (hypotensieve reacties, bradycardie, hyperkaliëmie, episodes van verlaagde glomerulaire filtratiesnelheid, verhoogde macroalbuminurie). Een verlaging van de systolische bloeddruk tot 120 mm Hg en lager biedt dus geen voordelen voor het verlagen van het risico op cardiovasculaire aandoeningen en er is zelfs een tendens tot een toename ervan (met uitzondering van beroertes).

De International Verapamil SR-Trandolapril (INVEST)-studie toonde aan dat intensieve bloeddrukcontrole geassocieerd was met een verhoogde mortaliteit vergeleken met gebruikelijke zorg bij patiënten met diabetes type 2 en coronaire hartziekte (CAD). Patiënten met een bloeddruk van 130-140 mmHg hadden een lagere incidentie van cardiovasculaire voorvallen vergeleken met patiënten met een bloeddruk hoger dan 140 mmHg (12,6% versus 19,8%). Het verlagen van de bloeddruk tot minder dan 130 mmHg verlaagde het risico op cardiovasculaire voorvallen niet significant, terwijl een verlaging op lange termijn het risico op algehele mortaliteit verhoogde. Tegelijkertijd gaat een bloeddruk lager dan 115 mmHg gepaard met een verhoogd risico op algehele mortaliteit, zelfs bij een verlaging op korte termijn.

Ondanks het feit dat de gepresenteerde onderzoeken nieuwe gegevens hebben opgeleverd over het belang van verschillende bloeddrukwaarden, blijft de vraag open of de aanbevelingen voor het aanpassen van de streefwaarden voor de bloeddruk bij patiënten met diabetes type 2 moeten worden herzien.

Alle huidige richtlijnen bevelen een streefbloeddrukniveau van minder dan 130/80 mmHg aan bij patiënten met diabetes type 2. De ACCORD- en ONTARGET-studies vonden geen voordeel in cardiovasculaire eindpunten van het verlagen van de bloeddruk tot minder dan 130/80 mmHg, behalve het verminderen van beroertes. In de INVEST-studie werd het verlagen van de systolische bloeddruk tot minder dan 130 mmHg ook niet geassocieerd met verbeterde cardiovasculaire uitkomsten in vergelijking met het verlagen van de systolische bloeddruk tot minder dan 139 mmHg. Analyse van deze studies laat zien dat het voordeel van het verlagen van de bloeddruk in het verminderen van het cardiovasculaire risico verloren gaat bij het verlagen van de systolische bloeddruk tot minder dan 130 mmHg. Bovendien is er een toename van cardiovasculaire events bij een systolische bloeddruk van minder dan 120 mmHg, het zogenaamde J-curve-effect. Bovendien was dit effect aanwezig in de INVEST- en ONTARGET-studies bij het verlagen van de systolische bloeddruk tot minder dan 130 mmHg. Art. bij patiënten ouder dan 50 jaar met langdurige hypertensie en coronaire hartziekte.

Huidige gegevens suggereren dat bloeddrukstreefwaarden van 130/80 mmHg bij patiënten met diabetes type 2 redelijk en haalbaar zijn in de klinische praktijk. Deze bloeddrukwaarden verminderen de incidentie van beroerte, een ernstige en veelvoorkomende complicatie bij patiënten met diabetes type 2. Voorzichtigheid is echter geboden bij oudere patiënten met coronaire hartziekte. Bij deze groep kan een verlaging van de systolische bloeddruk tot 120 mmHg gepaard gaan met een verhoogde mortaliteit. Daarom moeten bloeddrukstreefwaarden voor patiënten met diabetes type 2 individueel worden vastgesteld.

Om de bloeddruk bij patiënten met diabetes type 2 onder controle te houden, wordt het gebruik van angiotensineconverterende enzymremmers (ACE-remmers) en angiotensine II-receptorantagonisten (ARB's) aanbevolen als eerstelijnsmedicijnen; deze blijken zowel macro- als microvasculaire complicaties te verminderen. Bovendien vermindert het gebruik van ACE-remmers in combinatie met andere geneesmiddelen het risico op cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en stabiele coronaire hartziekte.

Eerdere studies hebben gesuggereerd dat thiazidediuretica de insulinegevoeligheid verminderen. Zo onderzocht de Study of Trandolapril/Verapamil and IR (STAR) de hypothese dat de vaste-dosiscombinatie van trandolapril en verapamil beter is dan de combinatie van losartan en hydrochlorothiazide wat betreft het effect op glucosetolerantie bij hypertensieve patiënten met een verminderde glucosetolerantie. Er werd aangetoond dat bij patiënten met een verminderde glucosetolerantie, een normale nierfunctie en hypertensie het gebruik van de vaste-dosiscombinatie van trandolapril en verapamil het risico op nieuw ontstane diabetes verlaagde in vergelijking met behandeling met losartan en hydrochlorothiazide. Dit suggereert een ongunstig effect van diuretica op de insulinesecretie en/of -gevoeligheid. Bovendien komen de verkregen gegevens overeen met de observaties dat RAAS-blokkers de insulinesecretie en -gevoeligheid en/of insulineresistentie verbeteren en mogelijk enkele van de negatieve metabole effecten van thiazidediuretica gedeeltelijk voorkomen.

De huidige richtlijnen adviseren om, indien de bloeddruk boven 150/90 mmHg blijft tijdens het gebruik van een ACE-remmer of ARB, een tweede geneesmiddel, bij voorkeur een thiazidediureticum, toe te voegen vanwege de cardioprotectieve eigenschappen. Recente resultaten van de 'Avoiding Cardiovascular Events In Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension' (ACCOMPLISH)-studie suggereren echter dat calciumantagonisten, met name amlodipine, ook cardiovasculaire gebeurtenissen kunnen verminderen. Deze studie vergeleek de behandeling met een ACE-remmer plus amlodipine met behandeling met een ACE-remmer plus hydrochlorothiazide bij patiënten met zeer hoog-risico hypertensie, van wie de helft diabetes type 2 had. De resultaten toonden aan dat de combinatie met amlodipine effectiever was dan de combinatie met hydrochlorothiazide in het verminderen van fatale en niet-fatale cardiovasculaire gebeurtenissen.

Daarom worden calciumantagonisten als betere medicijnen beschouwd dan diuretica en bètablokkers vanwege hun neutrale effect op de glucosespiegel en de insulinegevoeligheid.

Bij het voorschrijven van bètablokkers verdient carvedilol de voorkeur vanwege het gunstige effect op de koolhydraat- en lipidenstofwisseling. De voordelen van een aantal geneesmiddelen (atenolol, bisoprolol, carvedilol) zijn aangetoond bij patiënten met diabetes mellitus type 2 in aanwezigheid van coronaire hartziekte en hartfalen na een myocardinfarct.

Gebruik van lipidenverlagende en suikerverlagende therapie bij patiënten met hypertensie in combinatie met diabetes mellitus type 2

Statines zijn van groot belang voor het verminderen van cardiovasculaire incidenten en sterfte bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en hart- en vaatziekten. De start van de behandeling met statines is niet afhankelijk van de initiële LDL-C-waarde en de streefwaarde bij voorschrijven ligt lager dan 1,8-2,0 mmol/l. Om hypertriglyceridemie te corrigeren, wordt aanbevolen de dosering statines te verhogen of ze te combineren met fibraten of langdurige vormen van nicotinezuur.

Recent zijn gegevens verzameld over het vermogen van fenofibraat om het risico op zowel macro- als microvasculaire complicaties bij patiënten met diabetes type 2 te verminderen, met name ter preventie van progressie van retinopathie. De voordelen van fenofibraat waren meer uitgesproken bij patiënten met diabetes type 2 met gemengde dyslipidemie met verhoogde triglyceridenspiegels en een lage HDL-cholesterolspiegel.

Om het cardiovasculaire risico van bloedplaatjesaggregatieremmers bij patiënten met diabetes type 2 te verlagen, moet acetylsalicylzuur worden voorgeschreven in een dosering van 75-162 mg per dag voor zowel secundaire als primaire preventie van cardiovasculaire complicaties. Bij intolerantie voor acetylsalicylzuur moet na ischemische voorvallen clopidogrel worden gebruikt in een dosering van 75 mg per dag of een combinatie van deze middelen.

De haalbaarheid van tweemaal daags versus eenmaal daags toedienen van acetylsalicylzuur bij patiënten met hoogrisico diabetes mellitus type 2 wordt momenteel onderzocht. De verkregen gegevens wijzen op een voordeel van het voorschrijven van acetylsalicylzuur in een dosering van 100 mg tweemaal daags bij het verminderen van aanhoudende cellulaire reactiviteit in vergelijking met een eenmalige dosis van 100 mg per dag.

De hoge incidentie van cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en bijkomende cardiovasculaire aandoeningen, ondanks het gebruik van antitrombotische geneesmiddelen, kan verband houden met een sterkere bloedplaatjesreactiviteit bij deze patiënten. Dit maakt het noodzakelijk om te zoeken naar nieuwe bloedplaatjesaggregatieremmers.

Een meta-analyse van de ACCORD-, ADVANCE-, VADT- en UKPDS-studies toonde aan dat intensieve bloedglucoseregulatie bij patiënten met diabetes type 2 niet gepaard gaat met een verhoogd risico op cardiovasculaire voorvallen en zorgt voor een betrouwbare verlaging van het risico op een myocardinfarct. De belangrijkste risicofactor voor totale mortaliteit en cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met diabetes type 2 was het ontstaan van hypoglykemie, en niet de mate waarin de bloedglucoseregulatie-indicatoren werden bereikt.

Bij patiënten met diabetes mellitus type 2 werden verschillende effecten van verschillende orale hypoglycemische middelen op het cardiovasculaire risico vastgesteld. Metformine geniet de voorkeur bij de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 en hart- en vaatziekten, omdat het het risico op een hartinfarct aanzienlijk vermindert. Recentelijk is er bijzondere aandacht besteed aan de mogelijkheid om metformine te gebruiken bij patiënten met diabetes mellitus type 2 met verschillende manifestaties van atherotrombose. Er zijn gegevens verkregen over een daling van de mortaliteit bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en een voorgeschiedenis van atherotrombose onder invloed van metformine, wat kan worden beschouwd als een middel voor secundaire preventie.

De situatie rond de invloed van verschillende sulfonylureumderivaten op het risico op cardiovasculaire complicaties bij patiënten met diabetes type 2 blijft controversieel. Voor patiënten met diabetes type 2 met een hoog cardiovasculair risico is glimepiride een meer geprefereerd geneesmiddel uit deze groep, en bij de ontwikkeling van een myocardinfarct kunnen alleen gliclazide en metformine de voorkeur genieten.

Het probleem van therapietrouw bij patiënten met arteriële hypertensie en diabetes type 2

Een ernstig probleem bij het verminderen van de frequentie van cardiovasculaire voorvallen en sterfte bij patiënten met diabetes type 2 is momenteel de geringe naleving van aanbevelingen en de ontoereikende controle van streefwaarden. Correctie van de bloeddruk, evenals indicatoren voor het lipiden- en koolhydraatmetabolisme, wordt beschouwd als de belangrijkste manier om het cardiovasculaire risico bij patiënten met diabetes type 2 te verlagen.

Volgens een aantal studies varieert de therapietrouw bij patiënten met diabetes type 2 van 67 tot 85% van de patiënten met hypoglycemische medicijnen, en van 30 tot 90% van de patiënten met antihypertensiva. Het probleem is het garanderen van langdurig gebruik van statines.

Succesvolle implementatie van richtlijnen voor cardiovasculaire risicoreductie is afhankelijk van artsen die relevante risicofactoren beoordelen, interventies uitvoeren en patiënten voorlichten. Hoewel de meeste huisartsen het concept van preventieve cardiovasculaire interventie ondersteunen, is de vertaling van evidence-based kennis naar de klinische praktijk gebrekkig.

Zelfs wanneer ze correct zijn voorgeschreven, houden patiënten zich niet altijd aan de voorgeschreven medicatie. Veel patiënten maken onbedoelde medicatiefouten door vergeetachtigheid; opzettelijke non-adherentie is echter een aanzienlijk probleem, vooral bij patiënten die een langdurige behandeling nodig hebben. Redenen voor opzettelijke non-adherentie zijn onder andere de complexiteit van het medicatieschema, het aantal medicijnen (vooral bij oudere patiënten), bezorgdheid over mogelijke bijwerkingen en een vermeend gebrek aan effectiviteit (zonder fysiek bewijs van een therapeutisch effect). Daarnaast spelen andere factoren, zoals het gebrek aan begrip van de aard en ernst van de ziekte en het verkeerd begrijpen van de instructies van de arts, ook een rol.

Het probleem wordt nog ingewikkelder doordat artsen de therapieontrouw van de patiënt onderschatten. Bij het starten van een behandeling bij een patiënt of het monitoren van de effectiviteit van de therapie, moeten artsen altijd aandacht besteden aan de therapieontrouw van de patiënt en proberen deze te verbeteren. Dit laatste kan worden bereikt door met patiënten in gesprek te gaan en de noodzaak van behandeling te bespreken, met name hun specifieke behandelplan, en door het behandelplan aan te passen aan de individuele kenmerken en levensstijl van de patiënt.

Zo is de prevalentie van een combinatie van arteriële hypertensie en diabetes mellitus type 2 de laatste jaren toegenomen, wat wordt gekenmerkt door een ongunstige prognose wat betreft de ontwikkeling van macro- en microvasculaire complicaties en algemene en cardiovasculaire mortaliteit. Bij de behandeling van patiënten met arteriële hypertensie en diabetes mellitus type 2 is een geïndividualiseerde aanpak essentieel, zowel wat betreft de keuze van antihypertensiva als de keuze van lipidenverlagende en hypoglycemische middelen, met de verplichte inzet van niet-medicamenteuze interventies. Dit is alleen mogelijk met een hoge mate van inspanning van zowel de arts als de patiënt.

Prof. AN Korzh // International Medical Journal - nr. 4 - 2012