Inhalatie-anesthetica

Algehele anesthesie wordt gedefinieerd als een door medicijnen veroorzaakte, omkeerbare depressie van het centrale zenuwstelsel, waardoor het lichaam niet meer reageert op externe stimuli.

De geschiedenis van het gebruik van inhalatieanesthetica als algemene anesthesie begon met de openbare demonstratie van de eerste etheranesthesie in 1846. In de jaren 40 kwamen distikstofoxide (Wells, 1844) en chloroform (Simpson, 1847) in de praktijk. Deze inhalatieanesthetica werden gebruikt tot midden jaren 50.

In 1951 werd halothaan gesynthetiseerd, dat in veel landen, waaronder Rusland, in de anesthesiologiepraktijk werd gebruikt. Rond dezelfde tijd werd methoxyfluraan verkregen, maar vanwege de te hoge oplosbaarheid in bloed en weefsels, de trage inductie, de verlengde eliminatie en de nefrotoxiciteit heeft het geneesmiddel nu een historische betekenis. De hepatotoxiciteit van halothaan dwong de zoektocht naar nieuwe halogeenhoudende anesthetica voort te zetten, wat in de jaren 70 leidde tot de ontwikkeling van drie geneesmiddelen: enfluraan, isofluraan en sevofluraan. Deze laatste werd, ondanks de hoge kosten, veel gebruikt vanwege de lage oplosbaarheid in weefsels en de aangename geur, goede verdraagbaarheid en snelle inductie. En tot slot werd het laatste geneesmiddel uit deze groep - desfluraan - in 1993 in de klinische praktijk geïntroduceerd. Desfluraan heeft een nog lagere weefseloplosbaarheid dan sevofluraan en biedt daardoor uitstekende controle over het handhaven van de anesthesie. Vergeleken met andere anesthetica uit deze groep, verlaat desfluraan de anesthesie het snelst.

Vrij recent, al aan het einde van de 20e eeuw, deed een nieuw gasvormig anestheticum, xenon, zijn intrede in de anesthesiologische praktijk. Dit inerte gas is een natuurlijk bestanddeel van de zware fractie van lucht (per 1000 m³ lucht is er 86 cm³ xenon). Tot voor kort was het gebruik van xenon in de geneeskunde beperkt tot de klinische fysiologie. De radioactieve isotopen 127Xe en 111Xe werden gebruikt voor de diagnose van aandoeningen van de luchtwegen, de bloedsomloop en de bloeddoorstroming in organen. De narcotische eigenschappen van xenon werden voorspeld (1941) en bevestigd (1946) door N.V. Lazarev. Het eerste gebruik van xenon in een kliniek dateert uit 1951 (S. Cullen en E. Gross). In Rusland wordt het gebruik van xenon en de verdere studie ervan als anesthesie geassocieerd met de namen van LA Buachidze, VP Smolnikov (1962) en later NE Burova. De monografie van NE Burova (samen met VN Potapov en GA Makeev) "Xenon in Anesthesiology" (klinische en experimentele studie), gepubliceerd in 2000, is de eerste in de anesthesiologische praktijk wereldwijd.

Momenteel worden inhalatie-anesthetica voornamelijk gebruikt tijdens de periode van anesthesieonderhoud. Voor inductiedoeleinden worden inhalatie-anesthetica alleen bij kinderen gebruikt. Tegenwoordig heeft de anesthesioloog twee gasvormige inhalatie-anesthetica in zijn arsenaal - distikstofoxide en xenon - en vijf vloeibare stoffen - halothaan, isofluraan, enfluraan, sevofluraan en desfluraan. Cyclopropaan, trichloorethyleen, methoxyfluraan en ether worden in de meeste landen niet gebruikt in de klinische praktijk. Di-ethylether wordt nog steeds gebruikt in sommige kleine ziekenhuizen in de Russische Federatie. Het aandeel van verschillende methoden van algemene anesthesie in de moderne anesthesiologie bedraagt tot 75% van het totale aantal anesthesieën, de resterende 25% zijn verschillende soorten lokale anesthesie. Inhalatiemethoden van algemene anesthesie domineren. IV-methoden van algemene anesthesie vormen ongeveer 20-25%.

Inhalatieanesthetica worden in de moderne anesthesiologie niet alleen gebruikt als medicijn tegen mononarcose, maar ook als onderdeel van algehele gebalanceerde anesthesie. Het idee zelf - het gebruik van kleine doses medicijnen die elkaar versterken en een optimaal klinisch effect opleveren - was behoorlijk revolutionair in het tijdperk van mononarcose. Sterker nog, het was in deze periode dat het principe van moderne, meercomponentenanesthesie werd geïmplementeerd. Gebalanceerde anesthesie loste het grootste probleem van die tijd op: een overdosis van een verdovend middel door het ontbreken van nauwkeurige verdampers.

Distikstofoxide werd gebruikt als belangrijkste anestheticum, barbituraten en scopolamine zorgden voor sedatie, belladonna en opiaten remden de reflexactiviteit en opioïden zorgden voor analgesie.

Tegenwoordig worden voor evenwichtige anesthesie, naast distikstofoxide, xenon of andere moderne inhalatieanesthetica gebruikt. Benzodiazepinen zijn vervangen door barbituraten en scopolamine, oude pijnstillers hebben plaatsgemaakt voor moderne (fentanyl, sufentanil, remifentanil) en er zijn nieuwe spierverslappers verschenen met een minimaal effect op vitale organen. Neurovegetatieve remming begon plaats te maken voor neuroleptica en clonidine.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Inhalatie-anesthetica: plaats in de therapie

Het tijdperk van mononarcose met behulp van een of ander inhalatie-anesthetisch middel is voorbij. Deze techniek wordt echter nog steeds gebruikt in de kindergeneeskunde en bij kleinschalige operaties bij volwassenen. Multicomponent algehele anesthesie domineert de anesthesiologische praktijk al sinds de jaren 60. De rol van inhalatie-anesthetica beperkt zich tot het bereiken en behouden van de eerste component: het uitschakelen van het bewustzijn en het handhaven van de narcose tijdens de operatie. De diepte van de anesthesie moet overeenkomen met 1,3 MAC van het gekozen medicijn, rekening houdend met alle aanvullende adjuvantia die de MAC beïnvloeden. De anesthesioloog moet er rekening mee houden dat de inhalatiecomponent een dosisafhankelijk effect heeft op andere componenten van algehele anesthesie, zoals analgesie, spierontspanning, neurovegetatieve inhibitie, enz.

Inleiding tot anesthesie

De kwestie van inductie van anesthesie is tegenwoordig, zou men kunnen zeggen, beslecht ten gunste van intraveneuze anesthetica, gevolgd door een overgang naar een inhalatiecomponent om de anesthesie te handhaven. De basis voor een dergelijke beslissing is uiteraard het comfort van de patiënt en de snelheid van de inductie. Er moet echter rekening mee worden gehouden dat er in de overgangsfase van inductie naar onderhoudsanesthesie verschillende valkuilen zijn, die verband houden met de ontoereikendheid van de anesthesie en, als gevolg daarvan, de reactie van het lichaam op de endotracheale tube of de huidincisie. Dit wordt vaak waargenomen wanneer de anesthesioloog ultrakortwerkende barbituraten of hypnotica zonder pijnstillende eigenschappen gebruikt voor inductie van anesthesie en geen tijd heeft om het lichaam te verzadigen met een inhalatie-anestheticum of een sterke pijnstiller (fentanyl). De hyperdynamische reactie van de bloedsomloop die met deze aandoening gepaard gaat, kan zeer gevaarlijk zijn bij oudere patiënten. Voorafgaande toediening van spierverslappers maakt de heftige reactie van de patiënt onzichtbaar. De monitoren laten echter een "vegetatieve storm" in het cardiovasculaire systeem zien. Het is in deze periode dat patiënten vaak wakker worden met alle negatieve gevolgen van dien, vooral als de operatie al begonnen is.

Er zijn verschillende opties om de activering van het bewustzijn te voorkomen en de onderhoudsperiode soepel te bereiken. Dit is het tijdig verzadigen van het lichaam met inhalatie-anesthetica, waardoor de MAC-waarde of een hogere EDC5-waarde tegen het einde van de werking van het intraveneuze inleidende middel kan worden bereikt. Een andere optie kan een combinatie van inhalatie-anesthetica zijn (distikstofoxide + isofluraan, sevofluraan of xenon).

Een goed effect wordt waargenomen bij een combinatie van benzodiazepinen met ketamine, distikstofoxide met ketamine. Aanvullende toediening van fentanyl en spierverslappers geeft de anesthesist meer vertrouwen. Gecombineerde methoden worden veel gebruikt, waarbij inhalatiemiddelen worden gecombineerd met intraveneuze toediening. Ten slotte maakt het gebruik van sterke inhalatie-anesthetica, zoals sevofluraan en desfluraan, die een lage oplosbaarheid in bloed hebben, het mogelijk om snel narcotische concentraties te bereiken, zelfs voordat de inductieanesthesie is uitgewerkt.

Werkingsmechanisme en farmacologische effecten

Ondanks het feit dat er ongeveer 150 jaar zijn verstreken sinds de eerste etheranesthesie werd toegediend, zijn de mechanismen van de narcotische werking van inhalatieanesthetica niet volledig duidelijk. Bestaande theorieën (coagulatie, lipoïde, oppervlaktespanning, adsorptie), voorgesteld in de late 19e en vroege 20e eeuw, konden het complexe mechanisme van algehele anesthesie niet onthullen. Evenmin beantwoordde de theorie van watermicrokristallen van tweevoudig Nobelprijswinnaar L. Pauling alle vragen. Volgens laatstgenoemde wordt de ontwikkeling van de narcotische toestand verklaard door de eigenschap van algehele anesthetica om bijzondere kristallen te vormen in de waterige fase van weefsels, die een obstakel vormen voor de beweging van kationen door het celmembraan en daarmee het depolarisatieproces en de vorming van het actiepotentiaal blokkeren. In de daaropvolgende jaren verschenen studies die aantoonden dat niet alle anesthetica de eigenschap hebben om kristallen te vormen, en dat degenen die dat wel hebben, kristallen vormen in concentraties die de klinische waarden overschrijden. In 1906 suggereerde de Engelse fysioloog C. Sherrington dat algemene anesthetica hun specifieke werking voornamelijk via synapsen uitoefenen, met een remmend effect op de synaptische excitatietransmissie. Het mechanisme van onderdrukking van neuronale exciteerbaarheid en remming van synaptische excitatietransmissie onder invloed van anesthetica is echter nog niet volledig opgehelderd. Volgens sommige wetenschappers vormen anesthetische moleculen een soort mantel op het neuronmembraan, die de doorgang van ionen erdoorheen belemmert en daarmee het proces van membraandepolarisatie voorkomt. Volgens andere onderzoekers veranderen anesthetica de functies van de kationkanalen van celmembranen. Het is duidelijk dat verschillende anesthetica verschillende effecten hebben op de belangrijkste functionele verbindingen van synapsen. Sommige remmen de excitatietransmissie voornamelijk ter hoogte van de zenuwvezeluiteinden, terwijl andere de gevoeligheid van membraanreceptoren voor de mediator verminderen of de vorming ervan remmen. Het overheersende effect van algemene anesthetica in de zone van interneuronale contacten kan worden bevestigd door het antinociceptieve systeem van het lichaam, dat in de moderne betekenis van het woord een geheel van mechanismen is dat de pijngevoeligheid reguleert en een remmende werking heeft op nociceptieve impulsen in het algemeen.

Het concept van veranderingen in de fysiologische labiliteit van neuronen, en met name synapsen, onder invloed van verdovende middelen bracht ons dichter bij het begrip dat op elk moment van algehele anesthesie de mate van remming van de functie van verschillende hersendelen niet hetzelfde is. Dit inzicht werd bevestigd door het feit dat, samen met de hersenschors, de functie van de reticulaire formatie het meest gevoelig was voor het remmende effect van verdovende middelen, wat een voorwaarde was voor de ontwikkeling van de "reticulaire theorie van anesthesie". Deze theorie werd bevestigd door gegevens waaruit bleek dat de vernietiging van bepaalde delen van de reticulaire formatie een toestand veroorzaakte die dicht bij door medicijnen geïnduceerde slaap of anesthesie lag. Tegenwoordig is het idee ontstaan dat het effect van algehele anesthesie het gevolg is van remming van reflexprocessen ter hoogte van de reticulaire substantie van de hersenen. In dit geval wordt de opstijgende activerende invloed ervan geëlimineerd, wat leidt tot deafferentatie van de hogere delen van het centrale zenuwstelsel. Ondanks de populariteit van de 'reticulaire theorie van anesthesie', kan deze niet als universeel erkend worden.

Erkend moet worden dat er op dit gebied veel is bereikt, maar er zijn nog steeds vragen waar geen betrouwbare antwoorden op zijn.

Minimale alveolaire concentratie

De term "minimale alveolaire concentratie" (MAC) werd in 1965 geïntroduceerd door Eger et al. als standaard voor de potentie (sterkte) van anesthetica. Dit is de MAC van inhalatie-anesthetica die de motorische activiteit verhindert bij 50% van de proefpersonen die een pijnprikkel krijgen. De MAC voor elk anestheticum is geen statische waarde en kan variëren afhankelijk van de leeftijd van de patiënt, de omgevingstemperatuur, de interactie met andere geneesmiddelen, de aanwezigheid van alcohol, enz.

Zo verlaagt de introductie van narcotische pijnstillers en sedativa de MAC. Conceptueel gezien kan een parallel worden getrokken tussen de MAC en de gemiddelde effectieve dosis (ED50), net zoals ED95 (afwezigheid van beweging als reactie op een pijnprikkel bij 95% van de patiënten) gelijk staat aan 1,3 MAC.

Minimale alveolaire concentratie van inhalatie-anesthetica

• Stikstofoxide - 105
• Xenon-71
• Hapotane - 0,75
• Enfluraan - 1.7
• Isofluraan - 1,2
• Sevofluraan - 2
• Desfluraan - 6

Om MAC = 1 te bereiken, zijn hyperbare omstandigheden nodig.

Toevoeging van 70% distikstofoxide of lachgas (N2O) aan enfluraan verlaagt de MAC van enfluraan van 1,7 naar 0,6, aan halothaan van 0,77 naar 0,29, aan isofluraan van 1,15 naar 0,50, aan sevofluraan van 1,71 naar 0,66 en aan desfluraan van 6,0 naar 2,83. Naast de hierboven genoemde oorzaken wordt de MAC verlaagd door metabole acidose, hypoxie, hypotensie, α2-agonisten, hypothermie, hyponatriëmie, hypo-osmolariteit, zwangerschap, alcohol, ketamine, opioïden, spierverslappers, barbituraten, benzodiazepinen, bloedarmoede, enz.

De volgende factoren hebben geen invloed op MAC: duur van de anesthesie, hypo- en hypercarbie in het bereik van PaCO2 = 21-95 mm Hg, metabole alkalose, hyperoxie, arteriële hypertensie, hyperkaliëmie, hyperosmolariteit, propranolol, isoproterenol, naloxon, aminofylline, enz.

Effect op het centrale zenuwstelsel

Inhalatie-anesthetica veroorzaken zeer belangrijke veranderingen in het centrale zenuwstelsel: bewusteloosheid, elektrofysiologische stoornissen, veranderingen in de cerebrale hemodynamiek (cerebrale bloeddoorstroming, zuurstofverbruik van de hersenen, druk van het hersenvocht, enz.).

Bij het inhaleren van inhalatie-anesthetica wordt de relatie tussen de cerebrale bloedstroom en het cerebrale zuurstofverbruik verstoord bij toenemende doses. Het is belangrijk om te onthouden dat dit effect optreedt bij een intacte cerebrale vasculaire autoregulatie tegen een achtergrond van normale intracraniële arteriële druk (BD) (50-150 mm Hg). Toenemende cerebrale vasodilatatie met een daaropvolgende toename van de cerebrale bloedstroom leidt tot een afname van het cerebrale zuurstofverbruik. Dit effect neemt af of verdwijnt bij een daling van de BD.

Elke sterke inhalatieanesthesie vermindert de stofwisseling van hersenweefsel, veroorzaakt vasodilatatie van de hersenvaten, verhoogt de druk van het hersenvocht en het hersenbloedvolume. Distikstofoxide verhoogt de algemene en regionale cerebrale bloeddoorstroming matig, waardoor er geen significante toename van de intracraniale druk optreedt. Xenon verhoogt ook de intracraniale druk niet, maar verdubbelt de snelheid van de cerebrale bloeddoorstroming bijna ten opzichte van 70% distikstofoxide. Herstel van de voorgaande parameters vindt direct plaats nadat de gastoevoer is gestopt.

In wakkere toestand is de cerebrale bloedstroom duidelijk gecorreleerd met het zuurstofverbruik van de hersenen. Als het verbruik afneemt, neemt ook de cerebrale bloedstroom af. Isofluraan kan deze correlatie beter handhaven dan andere anesthetica. De toename van de cerebrale bloedstroom door anesthetica heeft de neiging om geleidelijk te normaliseren naar het oorspronkelijke niveau. Met name na inductieanesthesie met halothaan normaliseert de cerebrale bloedstroom binnen 2 uur.

Inhalatieanesthetica hebben een significant effect op het volume van cerebrospinaalvocht en beïnvloeden zowel de productie als de reabsorptie ervan. Zo verhoogt enfluraan de productie van cerebrospinaalvocht, terwijl isofluraan vrijwel geen effect heeft op de productie of reabsorptie. Halothaan verlaagt de snelheid van de productie van cerebrospinaalvocht, maar verhoogt de weerstand tegen reabsorptie. Bij matige hypocapnie is de kans kleiner dat isofluraan een gevaarlijke toename van de spinale druk veroorzaakt in vergelijking met halothaan en enfluraan.

Inhalatieanesthetica hebben een significant effect op het elektro-encefalogram (EEG). Met een toename van de concentratie anesthetica neemt de frequentie van bio-elektrische golven af en neemt hun voltage toe. Bij zeer hoge concentraties anesthetica kunnen zones van elektrische stilte worden waargenomen. Xenon, net als andere anesthetica, veroorzaakt in een concentratie van 70-75% een depressie van de alfa- en bèta-activiteit en verlaagt de frequentie van EEG-oscillaties tot 8-10 Hz. Inhalatie van 33% xenon gedurende 5 minuten om de toestand van de cerebrale bloedstroom te diagnosticeren, veroorzaakt een aantal neurologische aandoeningen: euforie, duizeligheid, het inhouden van de adem, misselijkheid, gevoelloosheid, gevoelloosheid en een zwaar gevoel in het hoofd. De afname in de amplitude van de alfa- en bètagolven die op dit moment wordt waargenomen, is van voorbijgaande aard en het EEG herstelt zich nadat de xenontoevoer is gestopt. Volgens NE Burov et al. (2000) werden er geen negatieve effecten van xenon op hersenstructuren of het metabolisme waargenomen. In tegenstelling tot andere inhalatieanesthetica kan enfluraan herhaalde, scherpe golfactiviteit met hoge amplitude veroorzaken. Deze activiteit kan worden geneutraliseerd door de dosis enfluraan te verlagen of de PaCOa te verhogen.

Effect op het cardiovasculaire systeem

Alle sterke inhalatieanesthetica onderdrukken het cardiovasculaire systeem, maar hun hemodynamische effecten variëren. De klinische manifestatie van cardiovasculaire depressie is hypotensie. Met name bij halothaan wordt dit effect voornamelijk veroorzaakt door een afname van de myocardiale contractiliteit en de frequentie van de contracties, met een minimale afname van de totale vaatweerstand. Enfluraan veroorzaakt zowel onderdrukking van de myocardiale contractiliteit als een verlaging van de totale perifere weerstand. In tegenstelling tot halothaan en enfluraan is het effect van isofluraan en desfluraan voornamelijk te wijten aan een afname van de vaatweerstand en is het dosisafhankelijk. Bij een verhoging van de concentratie anesthetica tot 2 MAC kan de bloeddruk met 50% dalen.

Halothaan heeft een negatief chronotroop effect, terwijl enfluraan vaker tachycardie veroorzaakt.

De gegevens van experimentele studies van Skovster et al. (1977) toonden aan dat isofluraan zowel de vagale als de sympathische functies onderdrukt, maar doordat de vagale structuren in sterkere mate worden onderdrukt, wordt een verhoging van de hartslag waargenomen. Opgemerkt dient te worden dat het positieve chronotrope effect vaker wordt waargenomen bij jonge proefpersonen en dat de ernst ervan afneemt bij patiënten ouder dan 40 jaar.

Het hartminuutvolume wordt voornamelijk verminderd door een verlaging van het slagvolume bij halothaan en enfluraan en in mindere mate bij isofluraan.

Halothaan heeft de minste invloed op het hartritme. Desfluraan veroorzaakt de meest uitgesproken tachycardie. Doordat de bloeddruk en het hartminuutvolume dalen of stabiel blijven, nemen de hartactiviteit en het zuurstofverbruik van het myocard met 10-15% af.

Distikstofoxide heeft wisselende effecten op de hemodynamiek. Bij patiënten met hart- en vaatziekten veroorzaakt distikstofoxide, vooral in combinatie met opioïde analgetica, hypotensie en een afname van het hartminuutvolume. Dit komt niet voor bij jonge patiënten met een normaal functionerend cardiovasculair systeem, waar activering van het sympatho-adrenale systeem het dempende effect van distikstofoxide op de hartspier neutraliseert.

Het effect van distikstofoxide op de longcirculatie is eveneens variabel. Bij patiënten met een verhoogde pulmonale arteriële druk kan de toevoeging van distikstofoxide deze verder verhogen. Het is interessant om op te merken dat de afname van de pulmonale vaatweerstand met isofluraan minder is dan de afname van de systemische vaatweerstand. Sevofluraan beïnvloedt de hemodynamiek in mindere mate dan isofluraan en desfluraan. Volgens de literatuur heeft xenon een gunstig effect op het cardiovasculaire systeem. Er wordt een neiging tot bradycardie en enige bloeddrukstijging opgemerkt.

Anesthetica hebben een direct effect op de levercirculatie en de vaatweerstand in de lever. Met name isofluraan veroorzaakt vasodilatatie van de levervaten, terwijl halothaan dat niet doet. Beide verminderen de totale leverbloedstroom, maar de zuurstofbehoefte is lager bij isofluraananesthesie.

De toevoeging van distikstofoxide aan halothaan vermindert de bloedstroom in de splanchnische holte verder, en isoflurane kan de vasoconstrictie van de nieren en splanchnische holte die gepaard gaat met somatische of viscerale zenuwstimulatie voorkomen.

Effect op het hartritme

Hartritmestoornissen kunnen optreden bij meer dan 60% van de patiënten die inhalatieanesthesie of een operatie ondergaan. Enfluraan, isofluraan, desfluraan, sevofluraan, distikstofoxide en xenon veroorzaken minder vaak ritmestoornissen dan halothaan. Hartritmestoornissen geassocieerd met hyperadrenalinemie zijn meer uitgesproken bij volwassenen onder halothaananesthesie dan bij kinderen. Hypercarbie draagt bij aan hartritmestoornissen.

Atrioventriculair nodaal ritme wordt vaak waargenomen tijdens inhalatie van bijna alle anesthetica, mogelijk met uitzondering van xenon. Dit is vooral duidelijk zichtbaar tijdens anesthesie met enfluraan en distikstofoxide.

Coronaire autoregulatie zorgt voor een evenwicht tussen de coronaire bloedstroom en de myocardiale zuurstofbehoefte. Bij patiënten met ischemische hartziekte (IHD) neemt de coronaire bloedstroom niet af onder anesthesie met isofluraan, ondanks een daling van de systemische bloeddruk. Als hypotensie wordt veroorzaakt door isofluraan, treedt bij honden met experimentele coronaire arteriestenose ernstige myocardischemie op. Als hypotensie kan worden voorkomen, veroorzaakt isofluraan geen stealsyndroom.

Tegelijkertijd kan distikstofoxide, toegevoegd aan een sterk inhalatie-anesthesiemiddel, de distributie van de coronaire bloedstroom verstoren.

De nierbloedstroom verandert niet tijdens algehele inhalatieanesthesie. Dit wordt mogelijk gemaakt door autoregulatie, waardoor de totale perifere weerstand van de niervaten afneemt als de systemische bloeddruk daalt. De glomerulaire filtratiesnelheid neemt af door de bloeddrukdaling, en als gevolg daarvan neemt de urineproductie af. Wanneer de bloeddruk is hersteld, keert alles terug naar het oorspronkelijke niveau.

Effect op het ademhalingsstelsel

Alle inhalatie-anesthetica hebben een dempend effect op de ademhaling. Naarmate de dosis toeneemt, wordt de ademhaling oppervlakkiger en frequenter, neemt het inhalatievolume af en neemt de kooldioxideconcentratie in het bloed toe. Niet alle anesthetica verhogen echter de ademhalingsfrequentie. Zo kan isofluraan de ademhalingsfrequentie alleen verhogen in aanwezigheid van distikstofoxide. Xenon vertraagt ook de ademhaling. Bij een concentratie van 70-80% vertraagt de ademhaling tot 12-14 keer per minuut. Houd er rekening mee dat xenon het zwaarste gas van alle inhalatie-anesthetica is en een dichtheidscoëfficiënt heeft van 5,86 g/l. In dit verband is het toevoegen van narcotische analgetica tijdens xenonanesthesie, waarbij de patiënt zelfstandig ademt, niet geïndiceerd. Volgens Tusiewicz et al., 1977, wordt de ademhalingsefficiëntie voor 40% bepaald door de intercostale spieren en voor 60% door het middenrif. Inhalatie-anesthetica hebben een dosisafhankelijke dempende werking op de genoemde spieren, die aanzienlijk toeneemt in combinatie met narcotische analgetica of geneesmiddelen met een centrale spierverslappende werking. Bij inhalatie-anesthesie kan, vooral wanneer de concentratie van het anestheticum hoog genoeg is, apneu optreden. Bovendien varieert het verschil tussen de MAC en de dosis die apneu veroorzaakt per anesthetica. Het kleinste verschil is dat van enfluraan. Inhalatie-anesthetica hebben een unidirectioneel effect op de tonus van de luchtwegen - ze verminderen de luchtwegweerstand door bronchusverwijding. Dit effect komt sterker tot uiting bij halothaan dan bij isofluraan, enfluraan en sevofluraan. Daarom kan worden geconcludeerd dat alle inhalatie-anesthetica effectief zijn bij patiënten met bronchiale astma. Hun effect berust echter niet op het blokkeren van de afgifte van histamine, maar op het voorkomen van het bronchoconstrictieve effect van laatstgenoemde. Ook dient men er rekening mee te houden dat inhalatie-anesthetica de mucociliaire activiteit in zekere mate remmen, hetgeen, samen met negatieve factoren zoals de aanwezigheid van een endotracheale tube en inhalatie van droge gassen, de omstandigheden creëert voor het ontstaan van postoperatieve bronchopulmonale complicaties.

Effect op de leverfunctie

Vanwege het relatief hoge (15-20%) metabolisme van halothaan in de lever, bestond er altijd al de mening over een mogelijk hepatotoxisch effect van halothaan. Hoewel er in de literatuur geïsoleerde gevallen van leverschade werden beschreven, bestond dit gevaar wel degelijk. De synthese van vervolginhalatie-anesthetica had daarom als hoofddoel het verlagen van het levermetabolisme van nieuwe halogeenhoudende inhalatie-anesthetica en het minimaliseren van de hepatotoxische en nefrotoxische effecten. Als het metabolisatiepercentage van methoxyfluraan 40-50% is en dat van halothaan 15-20%, dan is dat voor sevofluraan 3%, enfluraan 2%, isofluraan 0,2% en desfluraan 0,02%. De gepresenteerde gegevens geven aan dat desfluraan geen hepatotoxisch effect heeft; voor isofluraan is dit slechts theoretisch mogelijk, en voor enfluraan en sevofluraan is dit extreem laag. Van de miljoen sevofluraananesthesieën die in Japan zijn uitgevoerd, zijn er slechts twee gevallen van leverschade gemeld.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Effect op het bloed

Inhalatieanesthetica beïnvloeden de hematopoëse, cellulaire elementen en de bloedstolling. Met name de teratogene en myelosuppressieve effecten van distikstofoxide zijn bekend. Langdurige blootstelling aan distikstofoxide veroorzaakt bloedarmoede door remming van het enzym methioninesynthetase, dat betrokken is bij de stofwisseling van vitamine B12. Megaloblastische veranderingen in het beenmerg zijn zelfs na 105 minuten inhalatie van klinische concentraties distikstofoxide waargenomen bij ernstig zieke patiënten.

Er zijn aanwijzingen dat inhalatieanesthetica de bloedplaatjes beïnvloeden en daardoor bloedingen bevorderen, hetzij door de gladde spiercellen van de bloedvaten aan te tasten, hetzij door de bloedplaatjesfunctie te beïnvloeden. Er zijn aanwijzingen dat halothaan hun aggregatievermogen vermindert. Een matige toename van bloedingen is waargenomen bij halothaananesthesie. Dit fenomeen was afwezig bij inhalatie van isofluraan en enfluraan.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Effect op het neuromusculaire systeem

Het is al lang bekend dat inhalatie-anesthetica de werking van spierverslappers versterken, hoewel het werkingsmechanisme van dit effect onduidelijk is. Met name is gebleken dat isofluraan de succinylcholineblokkade sterker versterkt dan halothaan. Tegelijkertijd is opgemerkt dat inhalatie-anesthetica een sterkere versterking van niet-depolariserende spierverslappers veroorzaken. Er is een zeker verschil tussen de effecten van inhalatie-anesthetica. Zo versterken isofluraan en enfluraan een neuromusculaire blokkade van langere duur dan halothaan en sevofluraan.

Impact op het endocriene systeem

Tijdens anesthesie stijgen de glucosespiegels, hetzij als gevolg van een verminderde insulinesecretie, hetzij als gevolg van een afname van het vermogen van de perifere weefsels om glucose te gebruiken.

Van alle inhalatie-anesthetica handhaaft sevofluraan de glucoseconcentratie op het initiële niveau. Daarom wordt sevofluraan aanbevolen voor gebruik bij patiënten met diabetes.

De aanname dat inhalatie-anesthetica en opioïden de secretie van antidiuretisch hormoon veroorzaken, werd niet bevestigd door nauwkeurigere onderzoeksmethoden. Er werd vastgesteld dat een significante afgifte van antidiuretisch hormoon deel uitmaakt van de stressreactie op chirurgische stimulatie. Inhalatie-anesthetica hebben ook weinig effect op de renine- en serotoninespiegels. Tegelijkertijd werd vastgesteld dat halothaan de testosteronspiegel in het bloed significant verlaagt.

Opgemerkt is dat inhalatie-anesthetica tijdens de inductie een groter effect hebben op de afgifte van hormonen (adrenocorticotroop, cortisol, catecholamines) dan medicijnen voor intraveneuze anesthesie.

Halothaan verhoogt de catecholaminespiegels sterker dan enfluraan. Omdat halothaan de gevoeligheid van het hart voor adrenaline verhoogt en hartritmestoornissen bevordert, is het gebruik van enfluraan, isofluraan en sevofluraan meer geïndiceerd voor de verwijdering van feochromocytomen.

Effect op de baarmoeder en de foetus

Inhalatieanesthetica veroorzaken relaxatie van het myometrium en verhogen daardoor het perinatale bloedverlies. Vergeleken met anesthesie met distikstofoxide in combinatie met opioïden is het bloedverlies na anesthesie met halothaan, enfluraan en isofluraan significant hoger. Het gebruik van kleine doses 0,5% halothaan, 1% enfluraan en 0,75% isofluraan als aanvulling op anesthesie met distikstofoxide en zuurstof voorkomt echter enerzijds ontwaken op de operatietafel, maar heeft anderzijds geen significant effect op het bloedverlies.

Inhalatieanesthetica passeren de placenta en beïnvloeden de foetus. Met name 1 MAC halothaan veroorzaakt foetale hypotensie, zelfs met minimale maternale hypotensie en tachycardie. Deze foetale hypotensie gaat echter gepaard met een afname van de perifere weerstand, waardoor de perifere bloeddoorstroming op een voldoende niveau blijft. Isofluraan is echter veiliger voor de foetus.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Farmacokinetiek

Directe toediening van een gasvormig of dampvormig anestheticum aan de longen van de patiënt bevordert een snelle diffusie van het geneesmiddel vanuit de longblaasjes naar het arteriële bloed en de verdere verspreiding ervan door de vitale organen, waardoor een bepaalde concentratie van het geneesmiddel in deze organen ontstaat. De ernst van het effect hangt uiteindelijk af van het bereiken van een therapeutische concentratie van het inhalatie-anesthesiemiddel in de hersenen. Omdat laatstgenoemde een uitzonderlijk goed doorbloed orgaan is, egaliseert de partiële druk van het inhalatie-anesthesiemiddel in het bloed en de hersenen vrij snel. De uitwisseling van het inhalatie-anesthesiemiddel door het alveolaire membraan is zeer effectief, waardoor de partiële druk van het inhalatie-anesthesiemiddel in het bloed dat door de longcirculatie circuleert, zeer dicht in de buurt komt van die in het alveolaire gas. De partiële druk van het inhalatie-anesthesiemiddel in het hersenweefsel verschilt dus weinig van de alveolaire partiële druk van hetzelfde middel. De reden waarom de patiënt niet direct na het begin van de inhalatie in slaap valt en niet direct na het einde ervan wakker wordt, is voornamelijk de oplosbaarheid van het inhalatie-anesthesiemiddel in het bloed. De penetratie van het geneesmiddel op de plaats van inhalatie kan worden weergegeven in de volgende fasen:

• verdamping en binnendringen in de luchtwegen;
• door het alveolaire membraan heen en in het bloed terechtkomen;
• overgang van het bloed door het weefselmembraan naar de cellen van de hersenen en andere organen en weefsels.

De snelheid waarmee een inhalatieanesthesie vanuit de longblaasjes in het bloed terechtkomt, hangt niet alleen af van de oplosbaarheid van het anestheticum in het bloed, maar ook van de alveolaire bloedstroom en het verschil in partiële druk tussen het alveolaire gas en het veneuze bloed. Voordat de narcotische concentratie wordt bereikt, gaat het inhalatiemiddel als volgt: alveolair gas -> bloed -> hersenen -> spieren -> vet, d.w.z. van goed doorbloede organen en weefsels naar slecht doorbloede weefsels.

Hoe hoger de bloed/gasverhouding, hoe hoger de oplosbaarheid van het inhalatie-anesthesiemiddel (tabel 2.2). Het is met name duidelijk dat als halothaan een bloed/gasverhouding van 2,54 heeft en desfluraan een verhouding van 0,42, de inductiesnelheid van anesthesie voor desfluraan zes keer hoger is dan voor halothaan. Vergelijken we dit met methoxyfluraan, dat een bloed/gasverhouding van 12 heeft, dan wordt duidelijk waarom methoxyfluraan niet geschikt is voor inductie van anesthesie.

De hoeveelheid anestheticum die in de lever wordt gemetaboliseerd, is aanzienlijk lager dan de hoeveelheid die via de longen wordt uitgeademd. Het percentage gemetaboliseerde methoxyfluraan is 40-50%, halothaan 15-20%, sevofluraan 3%, enfluraan 2%, isofluraan 0,2% en desfluraan 0,02%. De diffusie van anesthetica door de huid is minimaal.

Wanneer de toevoer van anesthesie wordt gestopt, begint de eliminatie ervan volgens het tegenovergestelde principe van inductie. Hoe lager de oplosbaarheidscoëfficiënt van het anesthesiemiddel in het bloed en de weefsels, hoe sneller het ontwaken. Een snelle eliminatie van het anesthesiemiddel wordt mogelijk gemaakt door een hoge zuurstofstroom en, dienovereenkomstig, een hoge alveolaire ventilatie. De eliminatie van distikstofoxide en xenon verloopt zo snel dat diffusiehypoxie kan optreden. Dit laatste kan worden voorkomen door gedurende 8-10 minuten 100% zuurstof te inhaleren, onder controle van het percentage anesthesiemiddel in de ingeblazen lucht. De snelheid van ontwaken hangt uiteraard af van de duur van het gebruik van het anesthesiemiddel.

Wachttijd

Het herstel na anesthesie in de moderne anesthesiologie is goed voorspelbaar als de anesthesioloog voldoende kennis heeft van de klinische farmacologie van de gebruikte geneesmiddelen. De herstelsnelheid hangt af van een aantal factoren: de dosering van het geneesmiddel, de farmacokinetiek, de leeftijd van de patiënt, de duur van de anesthesie, het bloedverlies, de hoeveelheid toegediende oncotische en osmotische oplossingen, de temperatuur van de patiënt en de omgeving, enz. Met name het verschil in herstelsnelheid bij gebruik van desfluraan en sevofluraan is twee keer sneller dan bij gebruik van isofluraan en halothaan. Deze laatste middelen hebben ook een voordeel ten opzichte van ether en methoxyfluraan. Toch werken de meest controleerbare inhalatie-anesthetica langer dan sommige intraveneuze anesthetica, zoals propofol, en worden patiënten binnen 10-20 minuten na het stoppen van de inhalatie-anesthesie wakker. Uiteraard moet rekening worden gehouden met alle geneesmiddelen die tijdens de anesthesie zijn toegediend.

Onderhoud van anesthesie

Anesthesie kan in stand worden gehouden met alleen een inhalatie-anesthesie. Veel anesthesiologen geven er echter nog steeds de voorkeur aan om adjuvantia toe te voegen aan het inhalatiemiddel, met name analgetica, spierverslappers, bloeddrukverlagende middelen, cardiotonica, enz. Met inhalatie-anesthetica met verschillende eigenschappen in hun arsenaal kan de anesthesioloog een middel met de gewenste eigenschappen kiezen en niet alleen de narcotische eigenschappen ervan benutten, maar bijvoorbeeld ook het bloeddrukverlagende of bronchusverwijdende effect van het anestheticum. In de neurochirurgie wordt bijvoorbeeld de voorkeur gegeven aan isofluraan, dat de afhankelijkheid van de grootte van de hersenvaten van de koolstofdioxidespanning handhaaft, het zuurstofverbruik van de hersenen vermindert en een gunstig effect heeft op de dynamiek van het hersenvocht, waardoor de druk ervan wordt verlaagd. Tijdens de periode van anesthesie-onderhoud kunnen inhalatie-anesthetica de werking van niet-depolariserende spierverslappers verlengen. Met name bij enfluraananesthesie is de versterking van het spierverslappende effect van vecuronium veel sterker dan bij isofluraan en halothaan. Daarom moeten de doses spierverslappers vooraf worden verlaagd bij gebruik van sterke inhalatieanesthetica.

Contra-indicaties

Een veelvoorkomende contra-indicatie voor alle inhalatie-anesthetica is het ontbreken van specifieke technische middelen voor nauwkeurige dosering van het betreffende anestheticum (dosimeters, verdampers). Een relatieve contra-indicatie voor veel anesthetica is ernstige hypovolemie, de mogelijkheid van maligne hyperthermie en intracraniële hypertensie. Verder hangen de contra-indicaties af van de eigenschappen van inhalatie- en gasanesthetica.

Distikstofoxide en xenon hebben een hoge diffusiecapaciteit. Het risico op het vullen van gesloten holten met gassen beperkt het gebruik ervan bij patiënten met een gesloten pneumothorax, luchtembolie, acute darmobstructie, neurochirurgische ingrepen (pneumocefalie), plastische chirurgie aan het trommelvlies, enz. Diffusie van deze anesthetica in de cuff van de endotracheale tube verhoogt de druk daarin en kan ischemie van het tracheale slijmvlies veroorzaken. Het gebruik van distikstofoxide wordt afgeraden in de postperfusieperiode en tijdens operaties bij patiënten met hartafwijkingen en een verminderde hemodynamiek vanwege het cardiodepressieve effect bij deze patiëntencategorie.

Distikstofoxide is ook niet geïndiceerd bij patiënten met pulmonale hypertensie, omdat het de pulmonale vaatweerstand verhoogt. Distikstofoxide mag niet worden gebruikt bij zwangere vrouwen om teratogene effecten te voorkomen.

Een contra-indicatie voor het gebruik van xenon is de noodzaak om hyperoxische mengsels te gebruiken (hart- en longchirurgie).

Voor alle andere anesthetica (behalve isofluraan) gelden contra-indicaties voor aandoeningen die gepaard gaan met verhoogde intracraniële druk. Ernstige hypovolemie is een contra-indicatie voor het gebruik van isofluraan, sevofluraan, desfluraan en enfluraan vanwege hun vaatverwijdende effect. Halothaan, sevofluraan, desfluraan en enfluraan zijn gecontra-indiceerd bij risico op het ontwikkelen van maligne hyperthermie.

Halothaan veroorzaakt myocarddepressie, waardoor het gebruik ervan bij patiënten met ernstige hartaandoeningen beperkt is. Halothaan mag niet worden gebruikt bij patiënten met onverklaarbare leverfunctiestoornissen.

Nierziekten en epilepsie zijn ook contra-indicaties voor enfluraan.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Verdraagzaamheid en bijwerkingen

Door het kobaltatoom in vitamine Bi2 onomkeerbaar te oxideren, remt distikstofoxide de activiteit van B12-afhankelijke enzymen zoals methioninesynthetase, noodzakelijk voor de vorming van myeline, en thymidinesynthetase, noodzakelijk voor DNA-synthese. Bovendien veroorzaakt langdurige blootstelling aan distikstofoxide beenmergdepressie (megaloblastaire bloedarmoede) en zelfs neurologische uitval (perifere neuropathie en funiculaire myelose).

Omdat halothaan in de lever wordt geoxideerd tot zijn belangrijkste metabolieten, trifluorazijnzuur en bromide, zijn postoperatieve leverfunctiestoornissen mogelijk. Hoewel halothaanhepatitis zeldzaam is (1 geval per 35.000 halothaananestheses), dient de anesthesioloog hiervan op de hoogte te zijn.

Het is vastgesteld dat immuunmechanismen een belangrijke rol spelen bij de hepatotoxische werking van halothaan (eosinofilie, huiduitslag). Onder invloed van trifluorazijnzuur spelen levermicrosomale eiwitten de rol van een triggerantigeen dat een auto-immuunreactie initieert.

Bijwerkingen van isofluraan zijn onder andere matige bèta-adrenerge stimulatie, verhoogde bloedstroom in skeletspieren, verminderde totale perifere vaatweerstand (TPVR) en bloeddruk (DE Morgan en MS Mikhail, 1998). Isofluraan heeft ook een dempend effect op de ademhaling, in iets sterkere mate dan andere inhalatie-anesthetica. Isofluraan vermindert de leverbloedstroom en de diurese.

Sevofluraan wordt afgebroken door sodakalk, dat gebruikt wordt om de absorber van het anesthesie-beademingsapparaat te vullen. De concentratie van het eindproduct "A" neemt toe als sevofluraan in contact komt met droge sodakalk in een gesloten circuit met een lage gasstroom. Het risico op tubulaire necrose van de nieren neemt aanzienlijk toe.

De toxische werking van een bepaald inhalatie-anesthesiemiddel hangt af van het percentage van de stof dat wordt afgebroken: hoe hoger dit percentage, hoe slechter en giftiger het middel is.

Bijwerkingen van enfluraan zijn onder andere remming van de contractiliteit van het myocard, een verlaagde bloeddruk en zuurstofverbruik, een verhoogde hartslag (HR) en totale perifere vaatweerstand (TPVR). Bovendien maakt enfluraan het myocard gevoeliger voor catecholamines, waarmee rekening moet worden gehouden. Een dosis van 4,5 mcg/kg adrenaline mag niet worden gebruikt. Andere bijwerkingen zijn ademhalingsdepressie bij toediening van 1 MAC van het geneesmiddel - de pCO2 tijdens spontane ademhaling stijgt tot 60 mm Hg. Hyperventilatie mag niet worden gebruikt om intracraniële hypertensie veroorzaakt door enfluraan te elimineren, vooral niet bij toediening van een hoge concentratie van het geneesmiddel, aangezien dit een epileptiforme aanval kan veroorzaken.

Bijwerkingen van xenonanesthesie worden waargenomen bij mensen die verslaafd zijn aan alcohol. In de beginfase van de anesthesie ervaren ze een sterke psychomotorische activiteit, die wordt afgeremd door het toedienen van kalmeringsmiddelen. Bovendien is het ontstaan van diffusiehypoxie mogelijk als gevolg van de snelle eliminatie van xenon en de vulling van de alveolaire ruimte. Om dit fenomeen te voorkomen, is het noodzakelijk om de longen van de patiënt 4-5 minuten na het uitschakelen van de xenon met zuurstof te beademen.

In klinische doses kan halothaan myocarddepressie veroorzaken, vooral bij patiënten met hart- en vaatziekten.

Interactie

Tijdens de periode waarin de anesthesie in stand wordt gehouden, kunnen inhalatie-anesthetica de werkingsduur van niet-depolariserende spierverslappers verlengen, waardoor het gebruik ervan aanzienlijk wordt verminderd.

Vanwege de zwakke anesthetische eigenschappen wordt distikstofoxide meestal gebruikt in combinatie met andere inhalatie-anesthetica. Deze combinatie maakt het mogelijk de concentratie van het tweede anestheticum in het respiratoire mengsel te verlagen. Combinaties van distikstofoxide met halothaan, isofluraan, ether en cyclopropaan zijn algemeen bekend en populair. Om het analgetische effect te versterken, wordt distikstofoxide gecombineerd met fentanyl en andere anesthetica. Een anesthesist moet zich bewust zijn van een ander fenomeen: het gebruik van een hoge concentratie van één gas (bijvoorbeeld distikstofoxide) leidt tot een toename van de alveolaire concentratie van een ander anestheticum (bijvoorbeeld halothaan). Dit fenomeen wordt het secundaire gaseffect genoemd. In dit geval nemen de ventilatie (met name de gasstroom in de trachea) en de concentratie van het anestheticum op alveolair niveau toe.

Omdat veel anesthesisten gecombineerde methoden van inhalatie-anesthesie gebruiken, waarbij dampvormige medicijnen worden gecombineerd met distikstofoxide, is het belangrijk om de hemodynamische effecten van deze combinaties te kennen.

Met name wanneer distikstofoxide aan halothaan wordt toegevoegd, neemt het hartminuutvolume af en wordt als reactie hierop het sympathoadrenale systeem geactiveerd, wat leidt tot een toename van de vaatweerstand en een stijging van de bloeddruk. Wanneer distikstofoxide aan enfluraan wordt toegevoegd, treedt een kleine of onbeduidende daling van de bloeddruk en het hartminuutvolume op. Distikstofoxide in combinatie met isofluraan of desfluraan op het MAC-niveau van anesthetica leidt tot een lichte bloeddrukstijging, voornamelijk geassocieerd met een toename van de totale perifere vaatweerstand.

Distikstofoxide in combinatie met isofluraan verhoogt de coronaire bloedstroom significant tegen een achtergrond van een significante daling van het zuurstofverbruik. Dit wijst op een verstoring van het mechanisme van de autoregulatie van de coronaire bloedstroom. Een vergelijkbaar beeld wordt waargenomen wanneer distikstofoxide wordt toegevoegd aan enfluraan.

Halothaan versterkt in combinatie met bètablokkers en calciumantagonisten de myocarddepressie. Voorzichtigheid is geboden bij het combineren van monoamineoxidase (MAO)-remmers en tricyclische antidepressiva met halothaan vanwege het ontstaan van een instabiele bloeddruk en aritmieën. De combinatie van halothaan met aminofylline is gevaarlijk vanwege het ontstaan van ernstige ventriculaire aritmieën.

Isofluraan combineert goed met distikstofoxide en pijnstillers (fentanyl, remifentanil). Sevofluraan combineert goed met pijnstillers. Het maakt de hartspier niet gevoeliger voor het aritmogene effect van catecholamines. Bij interactie met sodakalk (een CO2-absorber) ontleedt sevofluraan tot een nefrotoxische metaboliet (een A-olefineverbinding). Deze verbinding accumuleert bij hoge temperaturen van ademhalingsgassen (lage-flowanesthesie) en daarom wordt een verse gasstroom van minder dan 2 liter per minuut afgeraden.

In tegenstelling tot sommige andere geneesmiddelen veroorzaakt desfluraan geen myocardiale sensibilisatie voor het aritmogene effect van catecholamines (epinefrine kan worden gebruikt tot 4,5 mcg/kg).

Xenon werkt ook goed samen met pijnstillers, spierverslappers, neuroleptica, sedativa en inhalatieanesthetica. De bovengenoemde middelen versterken de werking van laatstgenoemde.