Genetische en metabole aspecten van de pathogenese van artrose

De rol van mechanische factoren in de pathogenese van artrose is onmiskenbaar, maar er is overtuigend bewijs dat sommige vormen van artrose erfelijk zijn volgens de wetten van Mendel. Erfelijke artrose kan worden onderverdeeld in:

• primaire gegeneraliseerde artrose (PGAO),
• kristal-geassocieerde artropathieën,
• vroegtijdige artrose als gevolg van erfelijke osteochondrodysplasie.

In 1803 beschreef W. Heberden "licht dichte lymfeklieren, ter grootte van een kleine erwt" op het dorsale oppervlak van de distale interfalangeale gewrichten van de handen. Dit symptoom onderscheidt volgens de auteur artrose van andere gewrichtsaandoeningen, waaronder jicht. J. Hayagarth (1805) breidde de klinische beschrijving van de lymfeklieren van Heberden uit en merkte op dat ze vaak voorkomen bij artrose van andere locaties. Later beschreef Bouchard vergelijkbare lymfeklieren op het dorsale oppervlak van de proximale interfalangeale gewrichten van de handen. Met de term "lymfeklieren van Heberden en Bouchard" maakte W. Osier onderscheid tussen "hypertrofische artritis" en "deformerende artritis" (1909). In 1953 ontdekten RM Stecher en H. Hersh de prevalentie van lymfeklieren van Heberden onder familieleden en concludeerden dat ze autosomaal dominant overerven. Vervolgonderzoek naar aanleiding van de ontdekking door RM Stecher en H. Hersh toonde een verband aan tussen de lymfeklieren van Heberden en Bouchard en degeneratieve afwijkingen in andere gewrichten. Op basis van klinische onderzoeksgegevens en HLA-typering suggereerden JS Lawrence (1977) en JS Lawrence et al. (1983) de aanwezigheid van polygene overerving in plaats van een enkelvoudig gendefect.

Het fenotypische spectrum van erfelijke artrose varieert sterk van milde vormen die zich pas op late volwassen leeftijd klinisch manifesteren tot zeer ernstige vormen die zich in de kindertijd manifesteren. Traditioneel worden al deze vormen geclassificeerd als secundaire artrose. Het is nu bekend dat sommige van deze fenotypes worden veroorzaakt door mutaties in genen die coderen voor macromoleculen van de ECM van het gewrichtskraakbeen. Deze mutaties verstoren de integriteit van de kraakbeenmatrix en de regulatie van de chondrocytenproliferatie en genexpressie. Deze erfelijke aandoeningen vormen een aparte subgroep van artrose die verschilt van secundaire artrose.

Verschillen tussen erfelijke en secundaire artrose (volgens Williams CJ en Jimenez SA, 1999)

	Erfelijke artrose	Secundaire artrose
Etiologie	Mutatie van genen die tot expressie komen in gewrichtskraakbeen	Verschillende erfelijke en verworven ziekten
Pathogenese	Schade aan de structurele of functionele componenten van het gewrichtskraakbeen	Secundaire manifestaties van de ziekte, die niet altijd alleen het gewrichtskraakbeen aantasten
Behandeling	Gentherapie kan mogelijk het gendefect corrigeren	Behandeling van de onderliggende ziekte

Chondrodysplasie/osteochondrodysplasie is een groep klinisch heterogene aandoeningen die gekenmerkt worden door afwijkingen in de groei en ontwikkeling van gewrichtskraakbeen en groeischijf. Sommige CD/OCD-aandoeningen leiden tot vroegtijdige ontwikkeling van artrose, klinisch gekenmerkt door een ernstig beloop. Hieronder vallen de volgende aandoeningen:

• spondylo-epifysaire dysplasie (SED),
• Stickler-syndroom,
• dysplasie Knista,
• multipele epifysaire dysplasie (MED),
• metafysaire chondrodysplasie (MCD),
• sommige oto-spondylo-meta-epifysaire dysplasieën (OSMED).

Erfelijke dysplasieën gekenmerkt door vroegtijdig optredende artrose (volgens Williams CJ en Jimenez SA, 1999)

Ziekte	Plaats	Soort erfenis	Gemuteerd gen	Type mutatie
Vroege OA met laat optredende SED (OAR)*	12q13.1-q13.2	HEL	KOL 2 A,	Basissubstitutie, -insertie, -deletie
Stickler-syndroom (STL1)	12q13.1-q13.2	HEL	COL2A1	Vervanging van de basis, plaatsing
Stickler-syndroom (STL2)	6р21.3	HEL	Cola	Invoegen, verwijderen
Stickler-syndroom	1p21	HEL	Cola	Vervanging van de basis
Wagner-syndroom	12q13.1-q13.2	HEL	COUA,	Vervanging van de basis
OSMED	6р21.3	AR	Cola	Vervanging van de basis
Marshall-syndroom	1p21	HEL	Cola	Invoegen
Knista-dysplasie	12q13.1-q13.2	HEL	Cola	Invoegen, verwijderen
M3fl(EDM1)	19р13.1	HEL	COMP	Vervanging van de basis
MEDIUM (EDM 2)	1р32.2-рЗЗ	HEL	Cola	Invoegen
MCDS	6q21-q22.3	HEL	Cola	Basissubstitutie, deletie
MCDJ Jansen	Зр21.2-р21.3	HEL	PTHR,	Vervanging van de basis

*Locussymbolen worden tussen haakjes gegeven; AD - autosomaal dominant; AR - autosomaal recessief.

Spondylo-epifysaire dysplasie

Spondylo-epifysaire dysplasieën (SED) omvatten een heterogene groep aandoeningen met een autosomaal dominante overerving, gekenmerkt door een abnormale ontwikkeling van het axiale skelet en ernstige veranderingen in de epifysen van de lange buisvormige botten, wat vaak leidt tot dwerggroei. SED heeft vaak een ernstig klinisch beloop, gepaard gaand met verkorting van het lichaam en, in mindere mate, van de ledematen.

Bij vormen van EDS die zich op latere leeftijd manifesteren, is het fenotype vaak weinig veranderd en manifesteert het zich mogelijk pas klinisch in de adolescentie, wanneer ernstige artrose ontstaat. Deformiteiten van de lumbale wervelkolom kunnen zich manifesteren als vernauwing van de tussenwervelschijven, platyspondylie en lichte kyfoscoliose. Afwijkingen van de epifysen in de perifere gewrichten en vroege degeneratieve veranderingen daarin worden ook gedetecteerd. Het meest constante teken van perifere gewrichtsschade is afvlakking van de gewrichtsvlakken van de enkel- en kniegewrichten, evenals afvlakking van de intercondylaire groeve van het femur. Afwijkingen van de kop en hals van het femur worden vaak gedetecteerd bij de ontwikkeling van artrose van het heupgewricht, die zich manifesteert in de adolescentie.

Omdat collageen type II de belangrijkste component is van het hyaliene kraakbeen (ECM), wordt gesuggereerd dat het gen dat hiervoor codeert, COL1A, de oorzaak is van EDS. De eerste beschrijving van een genetisch verband tussen het fenotype van vroege artrose geassocieerd met laat optredende EDS en het gen voor procollageen type II, COL ₂ A, dateert uit 1989 en 1990. De eerste melding van een COL ₂ A-mutatie bij familieleden met vroege artrose geassocieerd met laat optredende EDS betrof de Arg519>Cys-basesubstitutie. Tot op heden zijn er nog vier families met vergelijkbare mutaties geïdentificeerd. Bij leden van een andere familie met vroege artrose en milde EDS werd de basesubstitutie Arg75>Cys gevonden, hoewel het EDS-fenotype bij leden van deze familie niet vergelijkbaar is met het fenotype van de familie met een arginine-naar-cysteïnesubstitutie op positie 519. Andere mutaties COL ₂ A-Gly976>Ser, Gly493>Ser werden ook gevonden bij leden van families met EDS. J. Spranger et al. (1994) gebruikten de term "type 11 collagenopathie" om erfelijke aandoeningen van kraakbeenweefsel met een primaire mutatie in het procollageen type II-gen COL1A te beschrijven.

Klassieke vorm van Stickler-syndroom

Het werd voor het eerst beschreven in 1965 door GB Stickler en collega's, die het erfelijke arthro-oftalmopathie noemden. Het syndroom beschreven door GB Stickler werd gekenmerkt door visuele beperkingen en ernstige degeneratieve gewrichtsaandoeningen, die zich gewoonlijk ontwikkelen in het derde of vierde decennium van het leven. Het is een autosomaal dominante aandoening met een incidentie van ongeveer 1 op de 10.000 levendgeborenen. De klinische presentatie omvat myopie, progressieve doofheid, gespleten gehemelte, hypoplasie van de mandibula (Pierre-Robin-anomalie) en hypoplasie van de epifysen. In de neonatale periode tonen röntgenfoto's van patiënten met het syndroom van Stickler vergrote epifysen, voornamelijk het proximale femur en het distale tibia. Tijdens de groei ontwikkelt zich epifysaire dysplasie, die zich manifesteert door onregelmatige ossificatie van de epifysen en daaropvolgende degeneratieve veranderingen.

Omdat COL ₂ A tot expressie komt in het gewrichtskraakbeen en het glasvocht van de oogbol, werd het optreden van het Stickler-syndroom geassocieerd met de pathologie van dit gen. Onderzoek onder verschillende families met het Stickler-syndroom toonde echter aan dat niet alle families een ziekte hebben die geassocieerd is met COL ₂ A. Deze vorm van de ziekte wordt het Stickler-syndroom type I genoemd (locussymbool STL1).

Het spectrum van klinische manifestaties van het Stickler-syndroom varieert sterk en er zijn tot op heden verschillende fenotypes geïdentificeerd. Een daarvan is het Wagner-syndroom, dat wordt gekenmerkt door voornamelijk schade aan de oogbol; artrose bij het Wagner-syndroom ontwikkelt zich vrijwel nooit, hoewel bij patiënten een mutatie van het COL ₂ A-gen (basesubstitutie Gly67>Asp) is vastgesteld. Het blijft onduidelijk waarom een dergelijke COL-mutatie alleen de functie van het glasvocht aantast en niet het hyaliene kraakbeen.

Een andere vorm van het Stickler-syndroom is de zogenaamde Nederlandse variant; deze wordt gekenmerkt door alle klassieke manifestaties van het syndroom, met uitzondering van de visuele beperking. HG Brunner et al. (1994) toonden aan dat het Nederlandse fenotype van het Stickler-syndroom geassocieerd is met een mutatie in het COL,,A ₂ -gen: de dominante mutatie is een deletie van 54 basenparen gevolgd door een exondeletie. M. Sirko-Osadsa et al. (1998) rapporteerden een andere familie, die niet verwant is aan de familie die door de vorige auteurs werd beschreven, met een vergelijkbaar fenotype en een mutatie in het COL,,A ₂ -gen (deletie van 27 basenparen), wat de gegevens van HG Brunner et al. (1994) bevestigt. Deze variant wordt Stickler-syndroom type II genoemd (locussymbool STL1).

Onlangs werd een derde locus van het Stickler-syndroom geïdentificeerd bij leden van een familie met glasvocht- en retinale pathologie die fenotypisch significant verschillen van de veranderingen die worden waargenomen bij de "klassieke" variant van het syndroom. Bij leden van deze familie werd een mutatie in het COL2A|-gen (basesubstitutie Gly97>Val) gevonden. Uiteraard zijn nieuwe beschrijvingen van gevallen van dit feno- en genotype van het Stickler-syndroom nodig om de bevindingen van AJ Richards et al. te bevestigen.

Het nosologische verband tussen het Marshall-syndroom en de klassieke versie van het Stickler-syndroom wordt al lange tijd besproken. Tegenwoordig wordt het Marshall-syndroom geclassificeerd als een apart fenotype, voornamelijk vanwege de meer uitgesproken deformatie van het gezichtsskelet, hoewel de schade aan de perifere gewrichten vergelijkbaar is met die bij het Stickler-syndroom type I. Bij het Marshall-syndroom begint artrose van de kniegewrichten en de lumbosacrale wervelkolom na 30 jaar. De oorzaak van het syndroom is een mutatie in het gen voor collageen type IX, COL _n A1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

OSMED

Dit fenotype werd beschreven in een Nederlands gezin waarin degeneratieve veranderingen in de gewrichten, die leken op artrose, in de adolescentie optraden en voornamelijk de heup-, knie-, elleboog- en schoudergewrichten aantastten; bijzondere gelaatstrekken, een vergrote lumbale lordose, vergrote interfalangeale gewrichten en gehoorverlies werden eveneens aangetroffen, maar er werden geen visuele afwijkingen vastgesteld (Vikkula M. et al., 1995). De onderzoekers vonden een mutatie in het gen dat codeert voor de _a2 -keten van type II collageen COL,, _A2.

Knista-dysplasie

Gekenmerkt door verkorting van romp en ledematen, afplatting van het gezicht en de neusbrug, exoftalmie en ernstige gewrichtsafwijkingen. Bij patiënten met het Kniest-syndroom blijven de gewrichten, meestal groot vanaf de geboorte, in de kindertijd en vroege adolescentie groeien. Ze hebben ook vaak last van bijziendheid, gehoorverlies, een gespleten gehemelte en klompvoeten; de meeste patiënten ontwikkelen al vroeg ernstige degeneratieve veranderingen, vooral uitgesproken in de knie- en heupgewrichten. Röntgenfoto's van de wervelkolom tonen afplatting en aanzienlijke verlenging van de wervellichamen en platyspondylie. De lange buisvormige botten zijn vervormd als een halter en de ossificatie van de epifysen verloopt traag. In de gewrichten van de handen zijn de epifysen afgeplat en de gewrichtsruimten vernauwd. Het gewrichtskraakbeen is zacht, de elasticiteit is verminderd; histologisch worden er grote cysten in gevonden (het "Zwitserse kaas"-symptoom). Het Kniest-syndroom wordt veroorzaakt door een mutatie in het procollageen type II-gen COb2A1.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Meerdere epifysaire dysplasie (MED)

Een heterogene groep aandoeningen die gekenmerkt wordt door een abnormale ontwikkeling van de groeischijven van de lange buisvormige botten, evenals vroege (zich al in de kindertijd manifesterende) ernstige artrose die zowel de axiale als de perifere gewrichten aantast (meestal knie-, heup-, schouder- en handgewrichten). Klinisch manifesteert MED zich door pijn en stijfheid in de gewrichten en veranderingen in het looppatroon. Patiënten met MED hebben ook minimale veranderingen in de wervelkolom (verschillende gradaties van afvlakking van de wervellichamen), soms is de wervelkolom intact. Een kleine lichaamslengte is ook kenmerkend, hoewel dwerggroei zich zelden ontwikkelt. Het gezichtsorgaan is niet aangetast. MED omvat verschillende varianten, bijvoorbeeld het Fairbanks- en Ribbing-fenotype.

MED's worden autosomaal dominant overgeërfd met een wisselende mate van penetrantie. Omdat het kenmerk van MED's een afwijking van de epifysaire groeischijf is, is gesuggereerd dat deze dysplasieën worden veroorzaakt door een defect in de genen die coderen voor macromoleculen van het groeischijfkraakbeen. Het bleek dat ten minste drie loci geassocieerd zijn met het MED-fenotype. Studies van EJ Weaver et al. (1993) en JT Hecht et al. (1992) sloten de genen van collageentype II en VI, het kerneiwit van proteoglycanen en het bindweefseleiwit van kraakbeen uit van de lijst met "schuldigen" van MED's. JT Hecht et al. (1993) en R. Oehelmann et al. (1994) vonden een verband tussen MED, evenals het klinisch gerelateerde pseudoachondroplasiesyndroom, en de pericentromere regio van chromosoom 19. Latere studies identificeerden een mutatie in het gen dat codeert voor het kraakbeen oligomere matrixeiwit (OMMP) bij drie patiënten met MED (locussymbool EDM1). Aangezien alle drie de mutaties optraden in de genregio die codeert voor het calciumbindende domein van OMMP, is het waarschijnlijk dat de calciumbindende functie van dit eiwit essentieel is voor de normale ontwikkeling van het groeischijfkraakbeen.

MD Briggs et al. (1994) rapporteerden een Nederlandse familie met een MED-fenotype geassocieerd met een regio op chromosoom 1 die een van de genen voor type IX-collageen bevat, COL1A1 (symbool van de EDM _{2-locus). Opvallend is dat de gevonden mutatie het eerste bewijs was van een rol voor type IX-collageen, gelokaliseerd op het oppervlak van collageen II-fibrillen, bij het behoud van de integriteit van hyalien kraakbeen. M. Deere et al. (1995) toonden aan dat het Fairbanks-fenotype niet genetisch geassocieerd was met de EDM- of EDM2-} locus, wat de heterogeniteit van MED bevestigde.

Metafysaire chondrodysplasie (MCD)

Een heterogene (er zijn meer dan 150 typen beschreven) groep erfelijke aandoeningen van het hyaliene kraakbeen, die zich klinisch manifesteren als vroege osteoartrose. MHD's worden gekenmerkt door veranderingen in de botmetafysen. Klinisch manifesteren ze zich als een kleine lichaamslengte, verkorte ledematen, kromme scheenbenen en een eendengang. Patiënten met MHD vertonen ook tekenen van schade aan andere systemen (bijvoorbeeld het immuunsysteem en het spijsverteringsstelsel). Desorganisatie van het groeischijfkraakbeen wordt waargenomen, wat zich histologisch manifesteert als clusters van geprolifereerde en gehypertrofieerde chondrocyten omgeven door verdikte septa en een gedesorganiseerde matrix, evenals penetratie van niet-verkalkt kraakbeen in het subchondrale bot.

De syndromen van Jansen, Schmid en McKusick zijn de meest bestudeerde MHD's. Ze vertonen vergelijkbare kenmerken als skeletafwijkingen, maar verschillen in ernst (Jansensyndroom - McKusicksyndroom - Schmidsyndroom). Het meest voorkomende syndroom is het Schmidsyndroom (symbool van de MCDS-locus), dat autosomaal dominant overerft. Radiologisch manifesteert het syndroom zich door coxa vara, verkorting en kromming van de pijpbeenderen, en een komvormige deformatie van de metafysen (meer uitgesproken in het proximale dan in het distale deel van het femur). De meest uitgesproken veranderingen worden waargenomen in de groeischijven van de lange pijpbeenderen.

Er zijn ten minste 17 verschillende soorten mutaties in het collageen X-gen beschreven bij patiënten met het Schmid-syndroom. Collageen X komt tot expressie in gehypertrofieerde chondrocyten van de groeischijven en is mogelijk betrokken bij ossificatieprocessen. Een mutatie in het collageen X-gen COb2A1 is daarom de meest waarschijnlijke oorzaak van het Schmid-syndroom.

Kinderen met het Jansensyndroom hebben hypercalciëmie, verhoogde fosfaatspiegels in de urine en verlaagde niveaus van parathyroïdhormoon (PTH) en PT-gerelateerde peptide. De afwijking van laatstgenoemde is waarschijnlijk verantwoordelijk voor de ontwikkeling van het Jansensyndroom. In 1994 publiceerden AS Karaplis en co-auteurs de resultaten van een originele studie. Na verstoring van het gen dat codeert voor PT-gerelateerde peptide in embryonale stamcellen van muizen, stierven muizen met een deficiëntie van dit allel direct na de geboorte. Er werd een afwijking in de subchondrale botontwikkeling, verminderde kraakbeengroei en verminderde chondrocytenproliferatie vastgesteld. In 1995 rapporteerden E. Schipani en co-auteurs een heterozygote mutatie in het PTH-receptorgen bij een patiënt met het Jansensyndroom. De mutatie bestond uit een Gys223>Arg-basesubstitutie, wat leidde tot cAMP-accumulatie; dit betekent dat het aminozuur histidine op positie 223 een cruciale rol speelt in de signaaloverdracht. Later, E. Schipani et al. (1996) rapporteerden drie andere patiënten met het Jansen-syndroom, waarvan er twee een vergelijkbare mutatie hadden en de derde een TrА10>Рrо-substitutie had.

Primaire gegeneraliseerde artrose

De meest voorkomende erfelijke vorm van artrose is primaire gegeneraliseerde artrose (PGOA), die voor het eerst als aparte nosologie werd beschreven door J.H. Kellgren en R. Moore in 1952. Klinisch wordt primaire gegeneraliseerde artrose gekenmerkt door het optreden van polyarticulaire afwijkingen zoals de noduli van Bouchard en Heberden. Primaire gegeneraliseerde artrose wordt gekenmerkt door een vroege aanvang van de artrose en de snelle progressie ervan. Radiologisch gezien verschilt primaire gegeneraliseerde artrose niet van niet-erfelijke artrose. Hoewel de etiopathogenese van primaire gegeneraliseerde artrose nog steeds ter discussie staat, tonen studies de belangrijke rol van erfelijke aanleg aan bij het ontstaan en de progressie van primaire gegeneraliseerde artrose.

Zo vonden JH Kellgren et al. (1963) Boucharay-Heberden-klieren bij 36% van de mannelijke verwanten en 49% van de vrouwelijke verwanten, terwijl deze cijfers in de algemene bevolking respectievelijk 17 en 26% bedroegen. Bij personen met primaire gegeneraliseerde artrose worden het HLA A1B8-haplotype en de MZ-isovorm van a1-antitrypsine vaker gedetecteerd. In een klassieke studie met tweelingen voerden TD Spector et al. (1996) radiografie uit van de kniegewrichten en handgewrichten bij 130 monozygote en 120 twee-eiige vrouwelijke tweelingen op veranderingen die kenmerkend waren voor artrose. Het bleek dat de concordantie van radiografische tekenen van artrose van alle lokalisaties 2 keer hoger was bij monozygote tweelingen in vergelijking met twee-eiige tweelingen, en de bijdrage van genetische factoren varieerde van 40 tot 70%. Uit een onderzoek naar nodulaire artrose door GD Wright et al. (1997) bleek dat de ziekte zich op jonge leeftijd manifesteerde, zeer ernstig was en dat er een negatieve correlatie bestond tussen de leeftijd waarop de ziekte zich bij patiënten manifesteerde en de leeftijd waarop hun ouders zwanger werden.

Onder de kristalgeassocieerde artropathieën hebben de afzetting van urinezuurkristallen en calciumhoudende kristallen in de gewrichtsholte een familiaire aanleg.

Erfelijke kristal-geassocieerde artropathieën (volgens Williams CJ en Jimenez SA, 1999)

Ziekte	Plaats	Soort erfenis	Gemuteerd gen	Type mutatie
Jicht (HPRT)*	Xq27	X-gebonden	HPRT1	Basissubstitutie, deletie
Jicht (PRPS)	Xq22-q24	X-gebonden	PRPS1	Vervanging van de basis
Primaire pyrofosfaatartropathie (CCAL1)	5р15.1-р15.2	HEL	?	?
Vroegtijdige pyrofosfaatartropathie geassocieerd met 0A (CCAL2)	8q	HEL	?	?

*Locussymbolen worden tussen haakjes gegeven; AD – autosomaal dominant.

In 1958 presenteerden D. Zintann S. Sitaj klinische beschrijvingen van een pathologie die zij "chondrocalcinose" noemden bij 27 patiënten. De meeste patiënten behoorden tot vijf families, wat wijst op een erfelijke component in de etiopathogenese van de ziekte. Later rapporteerden D. McCarty en JL Hollander (1961) over twee patiënten bij wie jicht werd vermoed, met afzetting van niet-uraatkristallen in de gewrichtsholte. Röntgenonderzoek toonde abnormale verkalking van het hyaliene kraakbeen van veel gewrichten.

Radiografisch gezien lijkt calciumpyrofosfaatdihydraatkristalafzetting, of pyrofosfaatartropathie, op sporadische artrose, maar het treft vaker gewrichten die niet typisch zijn voor veelvoorkomende vormen van artrose (bijv. metacarpofalangeale, scaphora-radiale en patellofemorale kniegewrichten). Bij pyrofosfaatartropathie worden vaker subchondrale botcysten gevormd. Hoewel chondrocalcinose in de meeste gevallen voorafgaat aan de manifestatie van secundaire artrose, kan de ziekte bij sommige mensen beginnen als idiopathische artrose, die gepaard gaat met stofwisselingsstoornissen (hemochromatose, hyperparathyreoïdie, hypomagnesiëmie, enz.).

Het is zeer waarschijnlijk dat structurele veranderingen in de ECM van het gewrichtskraakbeen de afzetting van calciumpyrofosfaatdihydraatkristallen veroorzaken. AO Bjelle (1972, 1981) vond een afname van het collageengehalte en fragmentatie van collageenvezels in de middelste zone van de matrix van het gewrichtskraakbeen bij Zweedse familieleden met pyrofosfaatartropathie. Omdat deze gebieden geen kristallen bevatten, suggereerden de auteurs dat de beschreven matrixafwijking kan predisponeren tot hun afzetting en de ontwikkeling van degeneratieve veranderingen in de gewrichten. Op basis van een studie van sporadische gevallen van pyrofosfaatartropathie concludeerden K. Ishikawa et al. (1989), I. Masuda et al. (1991) dat chondrocalcinose wordt veroorzaakt door een mutatie in de genen die coderen voor ECM-eiwitten. CJ Williams et al. (1993), AJ Reginato et al. (1994) vonden een heterozygote mutatie COL ₂ A (basesubstitutie Argl5>Cys) bij leden van een grote familie met een klinisch fenotype van ernstige vroege artrose met ankylose, late ontwikkeling van spondylo-epifysaire dysplasie en chondrocalcinose van hyalien en vezelig kraakbeen. Het bleek echter dat bij leden van deze familie de chondrocalcinose secundair was aan artrose.

Er is ook gesuggereerd dat anorganische componenten van de ECM bijdragen aan kristalvorming. Hypomagnesiëmie veroorzaakt bijvoorbeeld chondrocalcinose door remming van het enzym pyrofosfatase, wat op zijn beurt de kristaloplossing vermindert. Verhoogde niveaus van anorganische fosfaten zijn aangetroffen in de synoviale vloeistof van patiënten met pyrofosfaatartropathie. Deze en andere observaties suggereren dat patiënten met pyrofosfaatartropathie een lokale stoornis in het pyrofosfaatmetabolisme hebben. Het enzym nucleosidetrifosfaatpyrofosfohydrolase is beschreven, dat mogelijk betrokken is bij de vorming van pyrofosfaatkristallen in het gebied van hun afzetting in de ECM. Verhoogde niveaus van dit enzym zijn aangetroffen bij sporadische gevallen van pyrofosfaatartropathie, maar deze afwijking is niet waargenomen bij familiale vormen van de ziekte (Ryan LM et al., 1986). Bij het kweken van fibroblasten en lymfoblasten van patiënten met familiaire pyrofosfaatartropathie werd echter een verhoogd gehalte aan anorganische fosfaten vastgesteld, wat eveneens de veronderstelling bevestigt over de rol van stoornissen in het lokale pyrofosfaatmetabolisme in de pathogenese van de ziekte.

De afgelopen jaren zijn er pogingen gedaan om genen te identificeren die "schuldig" zijn aan het voorkomen van familiale gevallen van pyrofosfaatartropathie. Zo sloot analyse van genetisch materiaal, verkregen van leden van een grote familie met pyrofosfaatartropathie (Maine, VS), waarbij chondrocalcinose zich ontwikkelde als gevolg van ernstige, snel progressieve, niet-dysplastische osteoartrose, een verband uit tussen de ziekte en de COL _2- locus. De auteurs van deze studie vonden echter wel een verband tussen het bestudeerde fenotype van pyrofosfaatartropathie en een locus gelegen op de lange arm van chromosoom 8 (het symbool van de CCAL-locus). AG Hughes et al. (1995) vonden een verband tussen het fenotype van primaire chondrocalcinose in een familie uit het Verenigd Koninkrijk en de CCAL1-locus, die gelokaliseerd is op de korte arm van chromosoom 5 in de 5p15-regio. Volgens CJ Williams et al. (1996) bleek de CCAL1-locus bij leden van een Argentijnse familie met pyrofosfaatartropathie iets proximaaler te zijn gelokaliseerd dan in het vorige geval, in de 5p15.1-regio. Een vergelijkbaar genotype werd gevonden bij leden van een familie uit Frankrijk.

De gegevens uit de beschreven onderzoeken geven dus aan dat de familiale vorm van pyrofosfaatartropathie een klinisch en genetisch heterogene ziekte is, die kan worden veroorzaakt door mutaties in ten minste drie verschillende genen.