Fysiologie van de thymusklier (zwezerik)

De thymus wordt al lang beschouwd als een endocrien orgaan, hoewel talloze observaties hebben aangetoond dat het eerder een object van hormonale invloeden is dan een bron van specifieke hormonen. De laatste jaren zijn er echter een aantal werkzame stoffen uit de thymus geïsoleerd die voornamelijk effect hebben op immuunprocessen in het lichaam.

Bij de mens bevindt de thymus zich achter het borstbeen en reikt van onderaf tot de aortaboog. Hij bestaat uit twee dicht naast elkaar gelegen lobben, bedekt met een bindweefselkapsel, van waaruit septa lopen die het orgaan in afzonderlijke lobben verdelen. In elk van deze lobben zijn een cortex en een medulla te onderscheiden. Bij de geboorte bedraagt de massa van de thymus 10-15 g. Daarna neemt deze toe, bereikt een maximum aan het begin van de puberteit (30-40 g) en neemt vervolgens af (leeftijdsgebonden involutie van de thymus). Bij een aantal gevallen van plotseling overlijden werd bij autopsie een grote thymus aangetroffen. De combinatie hiervan met een losse ("lymfe") lichaamsbouw geeft al lang aanleiding tot het bestaan van een speciale thymus-lymfeklierstatus, die een extreem hoge gevoeligheid van het lichaam voor schadelijke effecten zou veroorzaken. Momenteel wordt er niet zo veel belang gehecht aan de thymus-lymfeklierstatus en worden er zelfs twijfels geuit over het bestaan ervan. Bij een gewelddadige dood is de thymus inderdaad meestal even groot als bij de veronderstelde thymus-lymfatische toestand. Daarentegen leidt evidente hyperplasie van de thymus, die bijvoorbeeld optreedt bij maligne myasthenie, in de regel niet tot een plotselinge dood. Fysiologische involutie van de klier bestaat uit het geleidelijk verdwijnen van karakteristieke celelementen en hun vervanging door adipocyten en bindweefsel. Acute involutie van de thymus, meestal geassocieerd met stress, wordt ook waargenomen.

De thymuscortex wordt vertegenwoordigd door kleine lymfocyten en een klein aantal reticulo-endotheelcellen. De verhouding van deze elementen is ongeveer 100:1. De medulla bevat de zogenaamde Hassall-lichaampjes - clusters van epitheelcellen rond lymfocyten en eosinofielen. De eerstgenoemden zijn echter ongeveer 20 keer minder talrijk in de medulla dan de laatstgenoemden. De laatstgenoemden hebben villi en bevatten PAS-positief materiaal dat lijkt op schildkliercolloïd. Elektronenmicroscopisch onderzoek toont in deze cellen een ruw endoplasmatisch reticulum, een goed ontwikkeld lamellair complex (Golgi-apparaat) en granula, waarvan de inhoud hormonale activiteit kan vertonen. Er is geen consensus over de structuur van de vaatwanden in de thymus (d.w.z. de aanwezigheid van een histohematische barrière in dit orgaan). Arteriën passeren alleen in de thymuscortex, terwijl venen in de medulla passeren. Mitoses komen vrijwel uitsluitend voor in de lymfocyten in de cortex van de thymus.

Op basis van de structurele kenmerken van dit orgaan wordt aangenomen dat het een belangrijke bron van lymfocyten in het lichaam is, maar, in tegenstelling tot andere vergelijkbare structuren, niet direct deelneemt aan immuunreacties. Cystische formaties in de thymus, waarvan de cellen in de wanden secretoire eigenschappen hebben, weerspiegelen mogelijk de endocriene functie van dit orgaan.

In de fylo- en ontogenese kan een duidelijk verband worden aangetoond tussen het ontstaan en de ontwikkeling van de thymus enerzijds en het ontstaan van de immunologische reactiviteit van het lichaam anderzijds. Daarom wordt de thymus gezien als een belangrijke rol in de regulatie van immunologische processen. De lymfopoëtische activiteit van dit orgaan is nauw verbonden met deze functie. Differentiatie van verschillende subpopulaties van T-lymfocyten vindt plaats in de thymus, die helper-, suppressor- en killereffecten hebben. In de afgelopen jaren is aangetoond dat de immunoregulerende en lymfopoëtische functies van de thymus worden uitgevoerd door de secretie van humorale factoren. Epitheelcellen van de medulla hebben blijkbaar een secretoire activiteit. De rol van de thymus in het lichaam is duidelijk zichtbaar in het voorbeeld van pathologische aandoeningen die zich ontwikkelen met insufficiëntie van zijn functies of in afwezigheid ervan.

De tabel toont enkele hypothetische afhankelijkheden van klinische syndromen van de activiteit van de thymus, maar er zijn geen aanwijzingen voor een aantal andere bewezen functies. Toch geeft deze tabel, zelfs in deze vorm, een idee van de diversiteit en het belang van de fysiologische activiteit van de thymus.

Functies van de thymusklier en syndromen die door een verstoring ervan worden veroorzaakt

Functies	Syndromen
Ontwikkeling van immunocompetentie Herstel van immunocompetentie Behoud van immuuncompetentie Regulering van het perifere lymfoïde systeem Productie van beenmergstimulerende factor Productie van hypoglycemische factor Permeabiliteitsfactorproductie Productie van neuromusculaire transmissie-remmende factor	Immuun deficiëntiesyndroom Auto-immuunziekten Neoplasie Lymfoïde proliferatie Thymoom, agammaglobulinemie met erytrocytenaplasie Hypoglykemie bij leukemie Vertraagde overgevoeligheid Maligne myasthenie

Neonatale thymectomie bij dieren (met name knaagdieren) leidt tot de ontwikkeling van het zogenaamde wastingsyndroom: groeiachterstand, depletie van lymfoïde weefsel, hypogammaglobulinemie, dystrofische veranderingen in de huid met haaruitval, atrofie van het onderhuidse vetweefsel en uiteindelijk vroegtijdige dood. Naast puur immunologische oorzaken van dit syndroom kan een verstoring van de interactie van sommige thymusfactoren met de somatotrope functie van de hypofyse een rol spelen bij het ontstaan ervan. Soortgelijke veranderingen ontwikkelen zich in mutante knaagdierlijnen met een aangeboren afwezigheid van de thymus (mutante atimie) die door inteelt zijn gefokt. Bij dergelijke dieren kunnen T-lymfocyten volledig ontbreken, treedt geen cellulaire immuniteit op en sterven ze veel eerder dan normale individuen van een bepaalde soort. Congenitale hypoplasie en aplasie van de thymus bij mensen worden gekenmerkt door algemene lymfoïde depletie en hypertrofie van perifere lymfoïde structuren. Er is sprake van onderdrukking van de synthese van immunoglobulinen en cellulaire immuniteit. Kinderen met een dergelijke pathologie overleven meestal niet meer dan één jaar. Behandeling van patiënten met een normaal thymuspreparaat (thymosine) verbetert hun toestand, wat gepaard gaat met een toename van het aantal T-lymfocyten in het bloed.

De gevolgen van het verwijderen van de thymus bij volwassenen zijn veel minder opvallend en worden pas na een vrij lange tijd zichtbaar. Bij geopereerde muizen is de "graft-versus-host"-reactie verminderd. Immuundeficiëntie bij dergelijke aandoeningen kan alleen worden waargenomen door een vertraging in het herstel van de populatie langlevende immuuncompetente cellen, die bijvoorbeeld is verminderd door röntgenbestraling.

Een aantal auto-immuunziekten, waarbij antistoffen tegen antigenen van lichaamseigen weefsels in het bloed voorkomen, worden geassocieerd met factoren die door de thymus worden geproduceerd. Van deze ziekten wordt de meeste aandacht besteed aan maligne myasthenie, gepaard gaand met duidelijke veranderingen in de thymus (auto-immuun thymitis). Uit de normale thymus is een factor (thymine) geïsoleerd die de overdracht van zenuwimpulsen naar spiercellen vertraagt. De hypersecretie ervan kan ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van maligne myasthenie. Bovendien kunnen thymusfactoren (of een tekort daaraan), door immuuncompetente cellen te beïnvloeden, de productie bevorderen van "kloon-geblokkeerde" lymfocyt-antilichamen gericht tegen acetylcholinereceptoren en andere antigenen van spiercellen.

Er zijn andere gegevens die wijzen op de hormonale activiteit van de thymus. Leeftijdsgebonden dynamiek van de thymusgrootte suggereert al lang dat deze bijdraagt aan de regulering van de lichaamsgroei. Hoewel stoffen die de groei beïnvloeden uit het thymusweefsel zijn geïsoleerd, zijn ze ook in andere weefsels aangetroffen. Desondanks is aangetoond dat de groei-effecten van somatotroop hormoon na thymectomie aanzienlijk zijn verzwakt. Direct bewijs voor de systemische productie van thymusfactoren werd geleverd door experimenten met transplantatie van de thymusklier, ingesloten in diffusiekamers met fijne poriën. Deze operatie droeg bij aan de eliminatie of verzachting van de symptomen van thymectomie.

Momenteel zijn er veel (meer dan 20) stoffen met biologische activiteit in verschillende testsystemen geïsoleerd uit thymusweefsel. De meeste hiervan zijn nog niet goed onderzocht. In sommige gevallen is zelfs niet bekend of het daadwerkelijk verschillende verbindingen zijn of dat ze alleen verschillen in de extractiemethode. Stoffen die in de thymus worden geproduceerd, omvatten polypeptiden (thymosinefractie-5, thymopoëtine, thymusfactor in het bloed, actieve thymusfactor - AFT-6, thymarine) met een molecuulgewicht van 900-14.000 dalton en andere factoren die verschillende activiteiten vertonen met betrekking tot de expressie van T-celmarkers, de afschaffing van het wastingsyndroom, het herstel van de T-lymfocytenpopulatie in athymische muizen, de stimulatie van DNA-synthese, tumorgroei en andere verschijnselen. In een aantal gevallen zijn de aminozuursequentie van dergelijke factoren (bijvoorbeeld de thymusfactor in het bloed), de lokalisatie van het actieve deel van het molecuul en zelfs het werkingsmechanisme (via cAMP en prostaglandinen) vastgesteld. Thymopoëtine is dus een enkelketenpeptide bestaande uit 49 aminozuren. Het induceert de differentiatie van prothymocyten tot immunologisch competente T-cellen met volledige expressie van oppervlakteantigenen. Het effect van het natieve thymopoëtinemolecuul wordt gereproduceerd door een synthetisch pentapeptide met de aminozuursequentie van residu 32 tot en met residu 36. Bij intraveneuze toediening kan het de symptomen van reumatoïde artritis verlichten.

Alfa1-thymosine, geïsoleerd uit runderthymusextract, bevat 28 aminozuren. Het wordt momenteel verkregen door middel van genetische manipulatie. Bij injectie in athymische dwergmuizen wordt lymfocytenproliferatie waargenomen, neemt de lichaamsgroei toe en wordt het vermogen om allotransplantaten af te stoten hersteld. Klinisch interessant zijn gegevens over het gunstige effect van thymosine-injecties bij kinderen met erfelijke vormen van immunodeficiëntie, evenals bij patiënten met lymfopenie na bestraling of chemotherapie voor kwaadaardige tumoren.

Een meer gedetailleerde beschrijving van de relevante factoren is te vinden in immunologiehandleidingen, aangezien zij voornamelijk immunologische reacties controleren. Tegelijkertijd zijn er gegevens die het mogelijk maken de thymus op te nemen in het meer traditionele systeem van endocriene regulatie in het lichaam. Deze gegevens wijzen op een verband tussen de thymus en de activiteit van andere endocriene klieren. Zo veroorzaakt antiserum tegen hypofyseweefsel thymusatrofie bij pasgeboren muizen. Daarentegen veroorzaakt antilymfocytenserum degranulatie van acidofiele cellen van de hypofysevoorkwab, waar groeihormoon wordt gesynthetiseerd. Neonatale thymectomie leidt ook tot vergelijkbare veranderingen in de hypofyse. Bij volwassen ratten leidt verwijdering van de klier tot een verhoging van de groeihormoonspiegel in het bloed. Ook het TSH-gehalte neemt toe. Thymectomie veroorzaakt een toename van de massa van de bijnieren met een afname van het gehalte aan ascorbinezuur en cholesterol, wat wijst op een toename van de secretoire activiteit van de bijnierschors. Er is ook een verhoogde corticosteroïdespiegel (met name aldosteron) in het bloed van dieren met een thymectomie vastgesteld. Gegevens over de invloed van deze stoffen (en geslachtshormonen) op de toestand van de thymus zijn bekend. Wat betreft het effect van thymusfactoren op de functie van andere endocriene klieren, zijn de resultaten van experimentele studies minder eenduidig; klinische gegevens geven ook geen duidelijke aanwijzingen voor de aanwezigheid van overeenkomstige interacties.

Onder de metabolische effecten van thymectomie en thymosine is het vermeldenswaard de toename van het triglyceridengehalte in het serum van thymectomeerde dieren en de normalisatie daarvan onder invloed van thymosine.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]