Fotodynamische therapie voor kanker

De laatste jaren is er bij de behandeling van oncologische aandoeningen steeds meer aandacht besteed aan de ontwikkeling van methoden zoals fotodynamische kankertherapie. De essentie van deze methode ligt in de selectieve accumulatie van een fotosensibilisator na intraveneuze of lokale toediening, gevolgd door bestraling van de tumor met een laser- of niet-laserlichtbron met een golflengte die overeenkomt met het absorptiespectrum van de sensibilisator. In aanwezigheid van in weefsels opgeloste zuurstof vindt een fotochemische reactie plaats waarbij singuletzuurstof wordt gegenereerd, wat de membranen en organellen van tumorcellen beschadigt en hun dood veroorzaakt.

Fotodynamische kankertherapie heeft, naast het directe fototoxische effect op tumorcellen, ook een verstorende invloed op de bloedtoevoer naar het tumorweefsel door beschadiging van het endotheel van de bloedvaten in het gebied waar het licht wordt blootgesteld, cytokinereacties veroorzaakt door stimulatie van de productie van tumornecrosefactor en activering van macrofagen, leukocyten en lymfocyten.

Fotodynamische kankertherapie heeft als voordeel ten opzichte van traditionele behandelmethoden dat het kwaadaardige tumoren selectief vernietigt, dat er meerdere behandeltrajecten mogelijk zijn, dat er geen toxische reacties, immuunsuppressieve effecten, lokale en systemische complicaties optreden en dat de behandeling poliklinisch kan worden uitgevoerd.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Hoe wordt fotodynamische therapie voor kanker uitgevoerd?

Fotodynamische kankertherapie wordt uitgevoerd met behulp van sensibilisatoren, die naast een hoge efficiëntie ook andere eigenschappen hebben: een geschikt spectraalbereik en een hoge absorptiecoëfficiënt van de sensibilisator, fluorescerende eigenschappen, fotostabiliteit ten opzichte van de effecten van straling die wordt gebruikt om een dergelijke behandelmethode als fotodynamische kankertherapie uit te voeren.

De keuze van het spectraalbereik hangt af van de diepte van het therapeutische effect op het neoplasma. De grootste impactdiepte kan worden bereikt met sensibilisatoren met een golflengte van het spectraal maximum van meer dan 770 nm. De fluorescerende eigenschappen van de sensibilisator spelen een belangrijke rol bij het ontwikkelen van behandelstrategieën, het beoordelen van de biodistributie van het geneesmiddel en het monitoren van de resultaten.

De belangrijkste eisen aan fotosensibilisatoren kunnen als volgt worden geformuleerd:

• hoge selectiviteit voor kankercellen en zwakke retentie in normale weefsels;
• lage toxiciteit en gemakkelijke eliminatie uit het lichaam;
• zwakke ophoping in de huid;
• stabiliteit tijdens opslag en toediening in het lichaam;
• goede luminescentie voor betrouwbare tumordiagnostiek;
• hoge kwantumopbrengst van de triplettoestand met een energie van ten minste 94 kJ/mol;
• intense absorptiemaximum in het bereik van 660 - 900 nm.

Fotosensibilisatoren van de eerste generatie die behoren tot de hematoporfyrineklasse (fotofrin-1, fotofrin-2, fotohem, enz.) zijn de meest gebruikte geneesmiddelen voor PDT in de oncologie. In de medische praktijk worden hematoporfyrinederivaten, genaamd fotofrin in de VS en Canada, fotosan in Duitsland, NrD in China en fotohem in Rusland, wereldwijd veel gebruikt.

Fotodynamische kankertherapie is effectief met deze geneesmiddelen bij de volgende nosologische vormen: obstructieve maligne neoplasmata van de slokdarm, blaastumoren, vroege stadia van longtumoren en Barrett-slokdarm. Bevredigende resultaten zijn gerapporteerd bij de behandeling van vroege stadia van maligne neoplasmata van het hoofd-halsgebied, met name het strottenhoofd, de mond- en neusholte en de neuskeelholte. Photofrin heeft echter ook een aantal nadelen: ineffectieve omzetting van lichtenergie in cytotoxische producten; onvoldoende selectiviteit voor accumulatie in tumoren; licht met de vereiste golflengte dringt niet erg diep door in de weefsels (maximaal 1 cm); er wordt doorgaans cutane fotosensibilisatie waargenomen, die enkele weken kan aanhouden.

In Rusland werd de eerste binnenlandse sensibilisator, Photohem, ontwikkeld. Deze werd tussen 1992 en 1995 klinisch getest en werd in 1996 goedgekeurd voor medisch gebruik.

Pogingen om de problemen die ontstonden bij het gebruik van Photofrin te omzeilen, leidden tot de ontwikkeling en studie van fotosensibilisatoren van de tweede en derde generatie.

Een van de vertegenwoordigers van de tweede generatie fotosensibilisatoren zijn ftalocyaninen – synthetische porfyrines met een absorptieband in het bereik van 670-700 nm. Ze kunnen chelaatverbindingen vormen met veel metalen, voornamelijk aluminium en zink, en deze diamagnetische metalen verhogen de fototoxiciteit.

Vanwege de zeer hoge extinctiecoëfficiënt in het rode spectrum lijken ftalocyaninen veelbelovende fotosensibilisatoren te zijn. Belangrijke nadelen bij het gebruik ervan zijn echter de lange periode van fototoxiciteit voor de huid (tot 6 - 9 maanden), de noodzaak om zich strikt aan het lichtregime te houden, de aanwezigheid van een zekere toxiciteit en complicaties op de lange termijn na de behandeling.

In 1994 begonnen klinische studies met het medicijn fotosens-aluminium-sulfoftalocyanine, ontwikkeld door een team van auteurs onder leiding van corresponderend lid van de Russische Academie van Wetenschappen (RAS) GN Vorozhtsov. Dit was de eerste toepassing van ftalocyanines in een behandeling zoals fotodynamische kankertherapie.

Vertegenwoordigers van de tweede generatie sensibilisatoren zijn ook chlorinen en chlorineachtige sensibilisatoren. Structureel gezien is chlorin een porfyrine, maar heeft één dubbele binding minder. Dit leidt tot een significant hogere absorptie bij golflengten die verder in het rode spectrum liggen in vergelijking met porfyrinen, wat de penetratiediepte van het licht in het weefsel tot op zekere hoogte vergroot.

Fotodynamische kankertherapie wordt uitgevoerd met behulp van verschillende chlorinen. Hun derivaten omvatten een nieuwe sensibilisator, namelijk fotolon. Het bevat een complex van trinatriumzouten van chloor E-6 en zijn derivaten met laagmoleculair medisch polyvinylpyrrolidon. Fotolonen accumuleren selectief in kwaadaardige tumoren en zorgen bij lokale blootstelling aan monochromatisch licht met een golflengte van 666-670 nm voor een fotosepsibiliserend effect, wat leidt tot schade aan het tumorweefsel.

Photolon is ook een zeer informatief diagnostisch hulpmiddel voor spectrofluorescentieonderzoek.

Bacteriochlorofyllideserine is een sensibilisator van de derde generatie, een van de weinige bekende in water oplosbare sensibilisatoren met een golflengte van meer dan 770 nm. Bacteriochlorofyllideserine levert een voldoende hoge kwantumopbrengst aan singuletzuurstof en heeft een acceptabele kwantumopbrengst aan fluorescentie in het nabije infraroodbereik. Met deze stof is een succesvolle fotodynamische behandeling van melanomen en enkele andere neoplasmata uitgevoerd op proefdieren.

Wat zijn de complicaties van fotodynamische therapie bij kanker?

Fotodynamische kankertherapie wordt vaak gecompliceerd door fotodermatosen. Deze ontstaan door de ophoping van de fotosensibilisator (naast de tumor) in de huid, wat leidt tot een pathologische reactie onder invloed van daglicht. Daarom moeten patiënten na PDT het lichtregime volgen (een beschermende bril, kleding die open lichaamsdelen beschermt). De duur van het lichtregime is afhankelijk van het type fotosensibilisator. Bij gebruik van een fotosensibilisator van de eerste generatie (hematoporfyrinederivaten) kan deze periode oplopen tot een maand, bij gebruik van een fotosensibilisator van de tweede generatie (ftalocyaninen) tot zes maanden, en bij gebruik van chloorverbindingen tot enkele dagen.

Naast de huid en slijmvliezen kan de sensibilisator zich ophopen in organen met een hoge metabolische activiteit, met name in de nieren en de lever, met een verstoring van de functionele capaciteit van deze organen. Dit probleem kan worden opgelost door de sensibilisator lokaal (intra-weefsel) in het tumorweefsel te injecteren. Dit voorkomt de ophoping van het geneesmiddel in organen met een hoge metabolische activiteit, verhoogt de concentratie van de fotosensibilisator en ontlast patiënten van de noodzaak om zich aan een lichtregime te houden. Lokale toediening van de fotosensibilisator verlaagt het medicijnverbruik en de behandelingskosten.

Toepassingsperspectieven

Fotodynamische kankertherapie wordt momenteel veel gebruikt in de oncologische praktijk. Er zijn verslagen in de wetenschappelijke literatuur over de toepassing van fotodynamische kankertherapie bij de ziekte van Barrett en andere precancereuze processen van het maag-darmslijmvlies. Volgens de endoscopische studies werden er na PDT geen restveranderingen in het slijmvlies en de onderliggende weefsels waargenomen bij alle patiënten met epitheliale dysplasie van het slokdarmslijmvlies en de ziekte van Barrett. Bij alle patiënten die PDT ondergingen, werd volledige ablatie van de tumor waargenomen, waarbij de tumorgroei beperkt bleef tot het maagslijmvlies. Tegelijkertijd maakte effectieve behandeling van oppervlakkige tumoren met PDT het mogelijk om lasertechnologie te optimaliseren voor palliatieve behandeling van obstructieve processen in de slokdarm, galwegen en colorectale pathologie, evenals voor de daaropvolgende plaatsing van stents bij deze categorie patiënten.

De wetenschappelijke literatuur beschrijft positieve resultaten na PDT met de nieuwe fotosensibilisator photoditazine. Bij longtumoren kan fotodynamische kankertherapie de voorkeursmethode worden in geval van bilaterale bronchiale schade, wanneer een chirurgische ingreep aan de andere long onmogelijk is. Er worden studies uitgevoerd naar het gebruik van PDT bij maligne neoplasmata van de huid, weke delen, het maag-darmkanaal, metastasen van maligne neoplasmata van de borstklier, enz. Bemoedigende resultaten zijn verkregen door het intraoperatieve gebruik van PDT bij neoplasmata van de buikholte.

Aangezien er een toename van de apoptose van getransformeerde cellen werd gevonden tijdens PDT in combinatie met hyperthermie, hyperglykemie, biotherapie of chemotherapie, lijkt een bredere toepassing van dergelijke gecombineerde benaderingen in de klinische oncologie gerechtvaardigd.

Fotodynamische kankertherapie kan de voorkeursmethode zijn bij de behandeling van patiënten met ernstige bijkomende pathologie, functionele inoperabiliteit van tumoren met meerdere laesies, ineffectiviteit van de behandeling met traditionele methoden en palliatieve interventies.

Verbetering van medische lasertechnologie door de ontwikkeling van nieuwe fotosensibilisatoren en middelen voor het transporteren van lichtstromen, en optimalisatie van methoden zullen de resultaten van PDT van tumoren van verschillende lokalisaties verbeteren.