Eiwit S-tekort

Proteïne S-deficiëntie is een zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door een verminderde activiteit van proteïne S, een plasma serine protease met complexe rollen in stolling, ontsteking en apoptose.[ 1 ] Proteïne S is een anticoagulans proteïne ontdekt in Seattle, Washington in 1979 en vernoemd naar de stad. Proteïne S faciliteert de werking van geactiveerde proteïne C (APC) op geactiveerde factor 5 (F5a) en geactiveerde factor 8 (F8a). Proteïne S-deficiëntie vertoont kenmerkend een onvermogen om de bloedstolling te controleren, wat leidt tot overmatige vorming van bloedstolsels (trombofilie) en veneuze trombo-embolie (VTE).[ 2 ] Proteïne S-deficiëntie kan erfelijk of verworven zijn. Verworven deficiëntie is meestal te wijten aan leverziekte, nefrotisch syndroom of vitamine K-deficiëntie. Erfelijke proteïne S-deficiëntie is een autosomaal dominante eigenschap. Trombose wordt waargenomen bij zowel heterozygote als homozygote genetische deficiëntie van proteïne S.

Epidemiologie

Congenitale proteïne S-deficiëntie is autosomaal dominant met variabele penetrantie. De jaarlijkse incidentie van veneuze trombose is 1,90%, met een gemiddelde leeftijd waarop de aandoening zich voordoet van 29 jaar. Proteïne S-deficiëntie kan ook voorkomen in homozygote toestand, waarbij personen purpura fulminans ontwikkelen. Purpura fulminans verschijnt in de neonatale periode en wordt gekenmerkt door trombose van kleine bloedvaten met cutane en subcutane necrose. De incidentie van milde congenitale proteïne S-deficiëntie wordt geschat op 1 op de 500 personen. Ernstige proteïne S-deficiëntie is zeldzaam en de prevalentie ervan in de algemene bevolking blijft onbekend vanwege de moeilijkheid om deze aandoening te diagnosticeren.

Proteïne S-deficiëntie komt zelden voor bij gezonde personen zonder een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolie. In een onderzoek onder gezonde bloeddonoren werd een prevalentie van de familiale vorm van proteïne S-deficiëntie gevonden tussen 0,03 en 0,13%. [ 3 ] Toen een geselecteerde groep patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende trombose of een familiegeschiedenis met trombose werd onderzocht, steeg de incidentie van proteïne S-deficiëntie tot 3–5%. [ 4 ], [ 5 ]

Studies die de klinische betekenis rapporteren van het verband tussen proteïne S-niveaus en het risico op veneuze trombo-embolie suggereren een verlaging van het drempelniveau van proteïne S dat vereist is voor diagnose. Dit zou op zijn beurt de prevalentie van de ziekte veranderen. [ 6 ] Gegevens uit Amerikaanse en Europese studies lieten geen verschillen zien in de prevalentie van proteïne S-deficiëntie. De prevalentie van proteïne S-deficiëntie is echter hoger in de Japanse bevolking: deze bedraagt 12,7% bij patiënten met VTE en ongeveer 0,48-0,63% in de algemene bevolking. [ 7 ]

Proteïne S-deficiëntie komt zelden voor bij gezonde mensen. In een onderzoek onder 3788 personen bedroeg de prevalentie van familiaire proteïne S-deficiëntie 0,03 tot 0,13%. Bij patiënten met een familiegeschiedenis van trombose of recidiverende trombose loopt de incidentie van proteïne S-deficiëntie op tot 3 tot 5%.

Oorzaken van proteïne S-tekort

Proteïne S-deficiëntie kan aangeboren of verworven zijn. Mutaties in het PROS1-gen veroorzaken aangeboren proteïne S-deficiëntie. [ 8 ] De meeste PROS-mutaties zijn puntmutaties, zoals transversiemutaties, die een voortijdig stopcodon produceren en zo resulteren in een verkort proteïne S-molecuul. [ 9 ], [ 10 ] Er zijn meer dan 200 PROS-mutaties beschreven, die kunnen leiden tot drie verschillende vormen van proteïne S-deficiëntie:

• Type 1: Een kwantitatief defect dat wordt gekenmerkt door lage niveaus van totaal proteïne S (TPS) en vrij proteïne S (FPS), met verlaagde niveaus van proteïne S-activiteit.
• Type 2 (ook bekend als type 2b): verminderde S-proteïneactiviteit met normale niveaus van TPS- en FPS-antigenen.
• Type 3 (ook bekend als type 2a): een kwantitatief defect dat wordt gekenmerkt door normale TPS-niveaus, maar verlaagde FPS-niveaus en proteïne S-activiteit.

Proteïne S-deficiëntie is een autosomaal dominante aandoening. Mutaties in één kopie bij heterozygote individuen veroorzaken een milde proteïne S-deficiëntie, terwijl individuen met homozygote mutaties een ernstige proteïne S-deficiëntie hebben.

De oorzaken van verworven schommelingen in proteïne S-niveaus kunnen zijn:

• Therapie met vitamine K-antagonisten.
• Chronische infecties.
• Ernstige leverziekte.
• Systemische lupus erythematodes.
• Myeloproliferatieve ziekten.
• Nefritisch syndroom.
• Gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC). [ 11 ]
• Het risico op VTE is ook verhoogd bij patiënten die orale anticonceptiva gebruiken en bij zwangere vrouwen.[ 12 ],[ 13 ]

Pathogenese

Proteïne S is een niet-enzymatische cofactor van proteïne C bij de inactivering van de factoren Va en VIIIa en heeft een eigen anticoagulerende werking, onafhankelijk van proteïne C.

Proteïne S is, net als proteïne C, afhankelijk van vitamine K en wordt in de lever aangemaakt. In de bloedbaan bestaat het in twee vormen: vrij proteïne S en proteïne S gebonden aan complementcomponent C4. Normaal gesproken is 60-70% van proteïne S gebonden aan complementcomponent C4, een regulator van de klassieke complementroute. De mate waarin proteïne S aan complementcomponent C4 bindt, bepaalt het gehalte aan vrij proteïne S. Alleen de vrije vorm van proteïne S fungeert als cofactor voor geactiveerd proteïne C (APC).

Normaal gesproken bedraagt de concentratie proteïne S in plasma 80-120%. Tijdens de zwangerschap is de concentratie van zowel vrij als gebonden proteïne S verlaagd en bedraagt deze in de postoperatieve periode 60-80% of lager.

Proteïne S-deficiëntie wordt autosomaal dominant overgeërfd. Dragers van de genmutatie zijn vaak heterozygoot, homozygote dragers zijn zeldzaam. Er is vastgesteld dat het proteïne S-gen zich op chromosoom 3 bevindt. Momenteel zijn er tot 70 mutaties van het proteïne S-gen bekend. Erfelijke proteïne S-deficiëntie kan zich in twee vormen voordoen:

• Type I - een daling van het niveau van vrij proteïne S geassocieerd met de C4-component van het complement, binnen de normale grenzen;
• Type II - verlaagde niveaus van vrij en gebonden proteïne S. Volgens onderzoekers is de frequentie van miskramen 16,5%. Doodgeboortes komen vaker voor dan miskramen in de vroege zwangerschap.

Heterozygote deficiëntie van plasma-eiwit S predisponeert tot veneuze trombo-embolie en is qua genetica, prevalentie, laboratoriumonderzoek, behandeling en preventie vergelijkbaar met proteïne C-deficiëntie. Homozygote proteïne S-deficiëntie kan neonatale purpura fulminans veroorzaken, wat klinisch niet te onderscheiden is van homozygote proteïne C-deficiëntie. Verworven proteïne S- (en proteïne C-)deficiëntie treedt op bij diffuse intravasculaire stolling, warfarinetherapie en toediening van L-asparaginase. De diagnose wordt gesteld door detectie van totaal en vrij proteïne S-antigeen. (Vrij proteïne S is de vorm die niet geassocieerd is met C4b-eiwit.)

Symptomen van proteïne S-tekort

Symptomen bij patiënten met heterozygote proteïne S-deficiëntie en licht verminderde proteïne S-activiteit kunnen variëren in ernst. Bijna de helft van alle personen met proteïne S-deficiëntie ontwikkelen symptomen vóór de leeftijd van 55.[ 14 ] Veneuze trombotische voorvallen (VTE), waaronder parenchymale trombi, diepe veneuze trombose (DVT), longembolie (LE) en een predispositie voor DIC, zijn veel voorkomende klinische manifestaties, waarbij sommige patiënten ook cerebrale, splanchnische of axillaire veneuze trombose ervaren. Bij sommige vrouwen kan foetaal verlies de enige manifestatie zijn van proteïne S-deficiëntie. Ongeveer de helft van deze recidiverende VTE-episodes treedt op bij afwezigheid van algemene risicofactoren voor trombose. Variabiliteit in het risico op trombotische voorvallen bij dragers van proteïne S-mutaties kan te wijten zijn aan verschillende functionele gevolgen van PROS1-mutaties, onvolledige penetrantie van het gen, blootstelling aan trombotische risicofactoren en omgevings- of andere genetische invloeden. [ 15 ] Een familiegeschiedenis van trombose duidt op erfelijke trombofilie. Trombose vóór de leeftijd van 55 jaar of terugkerende trombose duidt op een erfelijke trombofiele aandoening zoals proteïne S-deficiëntie.

Ernstige proteïne S-deficiëntie, die het gevolg is van aangeboren homozygote mutaties, manifesteert zich bij pasgeborenen kort na de geboorte en vertoont een kenmerkend purpura fulminans-patroon. Getroffen personen overleven zelden de kindertijd zonder vroege diagnose en behandeling.

Diagnostics van proteïne S-tekort

Diagnostische testen voor proteïne S-deficiëntie worden uitgevoerd met behulp van functionele testen, waaronder stollingstesten en enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), om de activiteitsniveaus van proteïne S te bepalen.[ 16 ]

S-antigeen-eiwit

Proteïne S-antigeen kan worden gedetecteerd als totaal antigeen of vrij proteïne S-antigeen. De vrije vorm van proteïne S is functioneel actief. Zowel vrij als totaal proteïne S kan worden gemeten met ELISA.

Functioneel proteïne S

Functionele testen voor proteïne S zijn indirect en zijn afhankelijk van de verlenging van de bloedstolling door de vorming van geactiveerd proteïne C (APC) en de functie daarvan in de test.

Veel aandoeningen verlagen de hoeveelheid proteïne S in het bloed, zowel bij antigeentesten als bij functionele testen. Deze omvatten:

• Vitamine K-tekort.
• Leverziekte.
• Antagonisme met warfarine verlaagt de proteïne S-niveaus.
• Acute trombose.
• Zwangerschap.

Plasma-proteïne S-niveaus variëren met leeftijd, geslacht en genetische of verworven factoren zoals hormonale status of lipidenmetabolisme.[ 17 ] Totale en vrije proteïne S-niveaus zijn lager bij vrouwen dan bij mannen, hoewel de totale proteïne S-niveaus toenemen met de leeftijd, en dit is meer uitgesproken bij vrouwen als gevolg van hormonale afwijkingen. Vrije proteïne S-niveaus worden niet beïnvloed door leeftijd. Belangrijker nog, vals lage functionele proteïne S kan worden waargenomen bij patiënten met factor V Leiden, een aandoening die de proteïne C-functie verstoort. Er zijn verschillende nieuwe commerciële assays beschikbaar om proteïne S-deficiëntie in factor V Leiden nauwkeurig te detecteren na verdunning van het testplasma.[ 18 ],[ 19 ]

Proteïne S-deficiëntie wordt door de International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) ingedeeld in drie fenotypes op basis van de activiteit van vrij en totaal proteïne S-antigeen en functionele S-proteïne, zoals besproken in het gedeelte over etiologie.

Type 2-deficiëntie is zeldzaam. Type 1 en 3 komen het meest voor.

Testen voor totale proteïne S hebben uitstekende resultaten, maar kunnen geen proteïne S-deficiëntie type 2 of 3 detecteren. Vrije proteïne S-testen kunnen een nuttig alternatief zijn, hoewel ze niet reproduceerbaar zijn. Meting van de APC-cofactoractiviteit kan worden gebruikt als een indirecte indicator van proteïne S-deficiëntie, hoewel deze testen een hoog percentage vals-positieve uitslagen hebben.

Mutatieanalyse van het PROS1-gen kan belangrijk zijn bij de diagnose van proteïne S-deficiëntie. ISTH houdt een register bij van gedocumenteerde mutaties.

Hemostase-analyse (volgens ISTH): De diagnose van PROS1-mutaties wordt gesteld met behulp van DNA-sequencing of polymerasekettingreactie (PCR)-amplificatie en -analyse, gevolgd door gelelektroforese.

Behandeling van proteïne S-tekort

Patiënten met proteïne C- en S-deficiëntie zijn ongevoelig voor natriumheparine en plaatjesaggregatieremmers. Bij acute trombotische complicaties is het gebruik van natriumheparine en vervolgens laagmoleculaire heparines echter gerechtvaardigd. Vers ingevroren plasma in combinatie met natriumheparine wordt gebruikt als bron van proteïne C en S. Warfarine wordt langdurig buiten de zwangerschap gebruikt bij trombofilie.

Proteïne S-deficiëntie wordt behandeld voor acute veneuze trombo-embolie. Bij asymptomatische dragers zonder trombotische voorvallen kan profylaxe worden gebruikt. De behandeling van acute trombose is dezelfde als voor alle acute episodes van veneuze trombo-embolie, afhankelijk van de ernst van de ziekte en hemodynamische stabiliteit. De behandeling van VTE bestaat uit anticoagulantia zoals heparine (laagmoleculairgewichtheparine of ongefractioneerd), een vitamine K-antagonist of een direct oraal anticoagulans (DOAC). De initiële heparinebehandeling kan intraveneuze ongefractioneerde heparine of subcutane laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) omvatten. Heparine moet ten minste vijf dagen worden gegeven, gevolgd door een vitamine K-antagonist of een direct oraal anticoagulans (DOAC). [ 20 ]

Patiënten met aangeboren proteïne S-deficiëntie krijgen gewoonlijk gedurende een langere periode anticoagulantiatherapie totdat de stollingsactiviteit gedurende ten minste twee opeenvolgende dagen is gestabiliseerd. Profylactische anticoagulatie met warfarine wordt gedurende 3-6 maanden na het trombotische voorval voortgezet en moet worden verlengd bij patiënten met gelijktijdige bloedingsstoornissen. [ 21 ] Levenslange therapie wordt aanbevolen als de eerste trombotische episode levensbedreigend is of op meerdere of ongewone locaties optreedt (bijv. hersenvenen, mesenteriale venen). Levenslange anticoagulatie wordt niet aanbevolen als het trombotische voorval wordt veroorzaakt door een ernstige gebeurtenis (trauma, operatie) en de trombose niet levensbedreigend is of meerdere of ongewone locaties betreft.

Profylactische behandeling dient ook te worden gegeven aan patiënten met proteïne S-deficiëntie die worden blootgesteld aan risicofactoren voor trombotische voorvallen, zoals vliegreizen, operaties, zwangerschap of langdurige immobilisatie. Tijdens de zwangerschap dienen patiënten in het eerste trimester of na 36 weken behandeld te worden met laagmoleculaire heparine in plaats van warfarine om het risico op foetale en maternale bloedingen te verminderen.[ 22 ]