Diagnose van door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade

Geneesmiddelgeïnduceerde leverschade wordt meestal veroorzaakt door antibiotica, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), cardiovasculaire, neuro- en psychotrope geneesmiddelen, kortom vrijwel alle moderne geneesmiddelen. Er moet rekening mee worden gehouden dat elk geneesmiddel leverschade kan veroorzaken. Neem zo nodig contact op met de fabrikanten en organisaties die verantwoordelijk zijn voor de veiligheid van de gebruikte geneesmiddelen.

Tijdens het interview met de patiënt of zijn familieleden is het noodzakelijk om de dosering, de methode en de duur van het innemen van de medicijnen te achterhalen, en hun gebruik in het verleden.

Geneesmiddelgeïnduceerde leverbeschadiging treedt gewoonlijk 5-90 dagen na aanvang van de behandeling op. Een positief effect van stopzetting van de behandeling is aangetoond wanneer de transaminaseactiviteit binnen 8 dagen na stopzetting met 50% afneemt. Herhaalde toediening van het geneesmiddel is onaanvaardbaar. Herhaalde leverbeschadiging door accidentele toediening kan echter wel een bewijs zijn van hepatotoxiciteit van het geneesmiddel.

Leverziekten met een andere oorzaak zijn uitgesloten: hepatitis (A, B, C) en auto-immuunleverziekten, evenals galwegobstructie.

In moeilijke gevallen kan een leverbiopsie helpen bij de diagnose. Geneesmiddelgeïnduceerde leverschade wordt gekenmerkt door leververvetting, granulomen, galwegschade, zonale necrose en niet-specifieke veranderingen in hepatocyten.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Hepatocytennecrosezone 3

Levercelschade wordt zelden veroorzaakt door het geneesmiddel zelf; meestal door een toxische metaboliet. Geneesmiddelmetaboliserende enzymen activeren de chemisch stabiele vorm van het geneesmiddel en zetten deze om in polaire metabolieten. Deze metabolieten, die krachtige alkylerende, arylerende of acetylerende middelen zijn, binden covalent aan levermoleculen die essentieel zijn voor de werking van hepatocyten, wat resulteert in necrose. Dit wordt gevolgd door depletie van intracellulaire ontgiftende stoffen, met name glutathion. Bovendien produceren oxidatieve reacties waarbij cytochroom P450 betrokken is metabolieten met een ongepaard elektron, de zogenaamde vrije radicalen. Deze kunnen covalent binden aan eiwitten en onverzadigde vetzuren in celmembranen en, door lipideperoxidatie (LPO) te veroorzaken, leiden tot hun schade. Als gevolg van een te hoge calciumconcentratie in het cytosol en onderdrukking van de mitochondriale functie, sterft de hepatocyt. Necrose is het meest uitgesproken in zone 3, waar de hoogste concentratie geneesmiddelmetaboliserende enzymen wordt waargenomen en de zuurstofdruk in het sinusoïde bloed minimaal is. Er ontwikkelt zich een vette lever van hepatocyten, maar de ontstekingsreactie is onbeduidend.

Tactieken voor door medicijnen veroorzaakte leverbeschadiging

	Notities
Vermoeden van drugsgebruik	U dient contact op te nemen met de fabrikant en de organisaties die verantwoordelijk zijn voor de veiligheid van de gebruikte geneesmiddelen.
Medicijngeschiedenis	Zoek uit welke medicijnen u gebruikt, de dosering, de duur en het eerdere gebruik ervan
De ontvangst stoppen	Snelle daling van de transaminasespiegels
Vervolg afspraak	Meestal accidentele inname; opzettelijke inname komt zelden voor
Uitsluiting van andere leverziekten	Hepatitis A, B, C en auto-immuun; galwegobstructie
Leverbiopsie	Indien nodig zijn leververvetting, granulomen, zonale hepatitis en galwegbeschadiging kenmerkend

Levernecrose is dosisafhankelijk. Deze aandoening kan worden gereproduceerd in dierexperimenten. Andere organen worden ook aangetast, en nierschade is vaak de belangrijkste. Milde, voorbijgaande geelzucht wordt waargenomen in milde gevallen. Biochemisch onderzoek toont een significante toename van de transaminaseactiviteit. PV neemt snel toe. Lichtmicroscopie van de lever toont duidelijk afgebakende necrose van zone 3, diffuse vetveranderingen en een milde ontstekingsreactie. Soms wordt uitgesproken periportale fibrose vastgesteld. Een typisch voorbeeld van een dergelijke reactie is paracetamolvergiftiging.

De ernst van zone 3-necrose kan onevenredig zijn aan de dosis van het ingenomen geneesmiddel. Het mechanisme van necrose kan in dergelijke gevallen niet worden verklaard door een direct cytotoxisch effect van het geneesmiddel; er wordt idiosyncrasie met de metabolieten ervan verondersteld. Halothaan veroorzaakt soms samensmeltende zonale of massieve necrosen, evenals een ontstekingsreactie. De producten van een verminderd metabolisme, die optreden bij zowel oxidatie als reductie van het geneesmiddel, kunnen een hoog reactievermogen hebben. Ongeacht de vormingsmethode kunnen alle metabolieten zich binden aan cellulaire macromoleculen en lipideperoxidatie en inactivering van enzymen veroorzaken, zowel die welke betrokken zijn bij het metabolisme van het geneesmiddel als die welke daar niet bij betrokken zijn.