Dementie bij de ziekte van Alzheimer: wat gebeurt er?

Macroscopische veranderingen in de ziekte van Alzheimer omvatten diffuse hersenatrofie met een afname in het volume van windingen en verwijding van de groeven. Met pathohistologisch onderzoek worden patiënten met de ziekte van Alzheimer gediagnosticeerd met seniele plaques, neurofibrillaire glomeruli en een afname van het aantal neuronen. Vergelijkbare veranderingen zijn mogelijk en met normale veroudering van de hersenen, maar voor de ziekte van Alzheimer worden ze gekenmerkt door hun kwantitatieve expressie en lokalisatie, die van diagnostische betekenis zijn.

[1], [2], [3], [4], [5]

Cholinerge systemen

De ziekte van Alzheimer in de hersenen verstoort de werking van de cholinerge systemen. Er werd een negatieve correlatie tussen de specifieke activiteit postmortem acetyltransferase (enzym dat verantwoordelijk is voor de synthese van acetylcholine) en de ernst van dementie bepaald met speciale schalen kort voor de dood. De ziekte van Alzheimer markeerde de selectieve dood van cholinerge neuronen. Zowel bij proefdieren als bij mensen is een negatief effect van anticholinergische middelen op de prestaties van tests die het geheugen evalueren, aan het licht gebracht. Tegelijkertijd leidde het gebruik van middelen die cholinerge activiteit versterken tot betere prestaties van tests bij laboratoriumdieren en mensen met structurele veranderingen in de hersenen of blootstelling aan anticholinergica. De rol van verzwakking activiteit van cholinerge systemen in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer en bevestigen de positieve resultaten van klinische proeven van cholinesteraseremmers - enzym verstrekken van metabole afbraak van acetylcholine.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Adrenerge systemen

Neurochemische veranderingen in de ziekte van Alzheimer zijn complex. Veranderingen in cholinerge activiteit kunnen worden versterkt door disfunctie van andere neurotransmittersystemen. Clonidine, een agonist van presynaptische alfa 2-adrenerge receptoren, kan de functie van de frontale cortex verstoren. Alfa-2-adrenerge antagonisten (bijv. Idazoxaan) verhogen de afgifte van norepinefrine door presynaptische receptoren te blokkeren. Dierstudies hebben aangetoond dat cholinesteraseremmers het leervermogen vergroten en de blokkering van presynaptische alfa 2-adrenerge receptoren kan dit effect versterken. Aldus werd een toename van het leervermogen van laboratoriumdieren waargenomen, die een subdrempelwaarde dosis van acetylcholinesteraseremmers werd toegediend in combinatie met alfa2-adrenoreceptorantagonisten. Klinische studies van deze combinatie van geneesmiddelen zijn momenteel aan de gang.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]

Mechanismen van neuronale dood

Opwindende aminozuren

Excitatoire aminozuren (VAL) kunnen een belangrijke rol spelen in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer. Er is vastgesteld dat apoptose (geprogrammeerde celdood) het gevolg kan zijn van verhoogde activiteit van glutamaterge hersensystemen. Hoge concentraties van glutamaat en aspartaat worden gedetecteerd in de hippocampus, cortico-corticale en cortico-striatale projecties. Activering van glutamaatreceptoren leidt tot versterking op lange termijn, die ten grondslag kan liggen aan de vorming van sporen van geheugen. Hyperstimulatie van deze receptoren kan een neurotoxisch effect veroorzaken. Er zijn drie soorten ionotrope BAA-receptoren geïdentificeerd: NMDA, AMPA en acetaat. NMDA-receptoren die een belangrijke rol spelen bij geheugen- en leerprocessen kunnen worden gestimuleerd door glutamaat en aspartaat, terwijl NMDA zelf een chemisch analoog is van glutaminezuur. Het effect van NMDA-receptor-glutamaatstimulatie is allosterisch gemoduleerd door receptorplaatsen die interageren met polyamine en glycine. Het calciumkanaal dat is geassocieerd met de NMDA-receptor wordt op een potentiaalafhankelijke manier door magnesiumionen geblokkeerd. NMDA-receptorantagonisten, die alleen werken na activering van de receptoren, hebben ook een bindingsplaats binnen het ionkanaal. Laboratoriumdieren vertonen neuroprotectieve eigenschappen van antagonisten van zowel NMDA- als AMPA-receptoren.

[25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]

Oxidatieve stress

Oxidatie met de vorming van vrije radicalen kan, tenminste gedeeltelijk, verantwoordelijk zijn voor schade aan neuronen bij de ziekte van Alzheimer en andere neurodegeneratieve ziekten. Er wordt gesuggereerd dat het toxische effect van B-amyloïde bij de ziekte van Alzheimer wordt gemedieerd door vrije radicalen. "Cleaners" van vrije radicalen en andere oxidatieve geneesmiddelen die neuronale beschadiging remmen (bijvoorbeeld immunosuppressiva die de transcriptiefactoren die betrokken zijn bij het neurodegeneratieve proces remmen) in de toekomst een rol bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer speelt.

Calcium

Calcium is een chemische bemiddelaar die een vitale rol speelt in het functioneren van neuronen. Bovendien kan schade aan neuronen worden veroorzaakt door een schending van calciumhomeostase. In onderzoeken die zowel bij proefdieren als bij mensen zijn uitgevoerd, is aangetoond dat nimodipine (maar geen andere calciumkanaalblokkers) in staat is om het geheugen en het leren te verbeteren.

[32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Ontsteking

Deelneming inflammatorische mechanismen bij de pathogenese van Alzheimer epidemiologische gegevens geven detectie van ontstekingsfactoren in de zones van neurodegeneratie, en de verkregen in vitro en in proefdieren data. Vastgesteld is dat de ziekte van Alzheimer minder vaak voor bij patiënten die langdurig niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), alsmede de behandelend over reumatoïde artritis. Een prospectieve studie in Baltimore (USA) vonden een lager risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer bij mensen die NSAID's te nemen voor meer dan 2 jaar, in vergelijking met leeftijd gematchte controlegroep, en hoe langer zij namen NSAIDs, hoe lager het risico van ziekte. Bovendien verlaagden verrassende paren van tweelingen met het risico op de ziekte van Alzheimer, het gebruik van NSAID's het risico op het ontwikkelen van de ziekte en vertraagde het de ontwikkeling ervan.

Vanwege markers van ontsteking in het gebied van neurodegeneratie bij de ziekte van Alzheimer geopenbaard interleukinen IL-I en IL-6, geactiveerde microglia, Clq (vroege componenten van de complement cascade), en acute fase reactanten. Studies naar weefselculturen in vitro en op laboratoriumdieren bevestigen het idee dat ontstekingsfactoren kunnen deelnemen aan de pathogenese van astma. Bijvoorbeeld een transgeen muismodel, werd aangetoond dat de productie van IL-6 verhoogd wordt geassocieerd met de ontwikkeling van neurodegeneratie en P-amyloïde toxiciteit wordt versterkt door Clq, die samenwerkt met het en bevordert de aggregatie. In verschillende celculturen verhoogt IL-2 de productie van amyloïde precursoreiwit en verhoogt het het toxische effect van P-amyloïde 1-42.

Metabolisme van amyloïde eiwit

Volgens de hypothese van de amyloïde cascade voorgesteld door Selkoe, is de vorming van amyloïde de initiërende fase in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer. Neuritische plaques die amyloïde bevatten zijn aanwezig bij de ziekte van Alzheimer in die gebieden van de hersenen die deelnemen aan geheugenprocessen, en de dichtheid van deze plaques is evenredig met de ernst van cognitieve stoornissen. Bovendien zijn de genetische mutaties die ten grondslag liggen aan de ziekte van Alzheimer geassocieerd met een toename van de productie en amyloïde afzetting. Bovendien, bij patiënten met het syndroom van Down die naar de leeftijd van 50 te krijgen, de ziekte van Alzheimer op jonge leeftijd zijn gevonden in de hersenen amyloïde deposito's - lang voor de ontwikkeling van andere pathologische veranderingen die kenmerkend zijn van de ziekte van Alzheimer. In vitro beta-amyloïde beschadigt neuronen, activeert microglia en ontstekingsprocessen en blokkering van P-amyloïde vorming voorkomt toxische effecten. Bij transgene muizen die zijn getransplanteerd met het mutante humaan amyloïde voorlopereiwitgen, ontwikkelen zich veel van de pathomorfologische tekenen van de ziekte van Alzheimer. Vanuit farmacologisch oogpunt is de beginfase van de amyloïde-cascade een mogelijk doelwit voor therapeutische interventie bij de ziekte van Alzheimer.

Metabolisme van tau-eiwit

Neurofibrillaire glomeruli zijn een andere karakteristieke pathogistologische marker van de ziekte van Alzheimer, maar ze komen ook voor bij een aantal andere neurodegeneratieve ziekten. De glomeruli bestaan uit gepaarde filamenten die zijn gevormd als een resultaat van pathologische aggregatie van tau-eiwit. Meestal zijn ze te vinden in axonen. Pathologische fosforylatie van tau-eiwit kan de stabiliteit van het microtubuli-systeem verstoren en deelnemen aan de vorming van glomeruli. Gefosforyleerd tau-eiwit wordt gedetecteerd in de hippocampus, pariëtale en frontale cortex, dat wil zeggen in die zones die worden beïnvloed door de ziekte van Alzheimer. Middelen die het metabolisme van tau-eiwit beïnvloeden, kunnen neuronen beschermen tegen de vernietiging die gepaard gaat met de vorming van glomeruli.

Genetica en moleculaire biologie

De ontwikkeling van enkele gevallen van de ziekte van Alzheimer is geassocieerd met mutaties in de genen die coderen voor preseniline-1, preseniline-2 en het amyloïde voorlopereiwit. Andere genotypen, bijvoorbeeld APOE-e4, zijn geassocieerd met een verhoogd risico op de ziekte van Alzheimer. Er zijn drie allelen van het gen apolipoproteïne E (APOE), gelokaliseerd op het 19e chromosoom: APOE-e2, APOE-e3 en APOE-e4. Allel APOE-e4 met een verhoogde frequentie wordt gedetecteerd bij ouderen die in zorginstellingen worden geplaatst. In sommige studies, de aanwezigheid van het APOE-e4 allel bij patiënten met de ziekte van Alzheimer met een late onset werd geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van de ziekte, jongere leeftijd bij overlijden en een ernstiger verloop van de ziekte, maar andere onderzoekers zijn deze bevindingen zijn niet bevestigd.