Rol van veranderingen in subchondraal bot in de pathogenese van osteoartritis

Naast de degeneratie van het gewrichtskraakbeen is ook het onderliggende botweefsel betrokken bij het pathologische proces van artrose. Aangenomen wordt dat verdikking van de subchondrale plaat bijdraagt aan de progressie van artrose. Naarmate artrose vordert, erodeert het gewrichtskraakbeen, dat onderhevig is aan mechanische en chemische belasting, langzaam als gevolg van een onevenwicht in de processen van kraakbeenafbraak en -herstel. Met name mechanische belasting in relatie tot de gewrichten die het lichaamsgewicht "dragen", draagt bij aan de vorming van een groot aantal microfracturen in de subchondrale plaat en het kraakbeen. Naarmate het gewrichtskraakbeen erodeert, neemt de sclerose van het subchondrale bot toe, wat op zijn beurt bijdraagt aan verdere verstoring van de structuur van het gewrichtskraakbeen. De vraag naar de primaire of secundaire aard van subchondrale botveranderingen bij artrose blijft echter onbeantwoord.

Tot voor kort werden radiografisch detecteerbare veranderingen in de sponsachtige substantie van het subchondrale bot, zoals sclerose of cystevorming, als secundair beschouwd bij patiënten met artrose. De resultaten van klinische en experimentele studies wijzen echter op een mogelijke initiërende rol van het subchondrale bot in de pathogenese van artrose. Een van de mogelijke mechanismen is een sterke toename van de stijfheidsgradiënt van het subchondrale bot, doordat de integriteit van het onderliggende kraakbeenweefsel afhankelijk is van de mechanische eigenschappen van het botbed. Studies bij primaten hebben aangetoond dat veranderingen in het subchondrale bot vooraf kunnen gaan aan veranderingen in het gewrichtskraakbeen. Het bewijs voor en tegen deze hypothese, dat naar voren is gekomen als resultaat van studies in diermodellen van artrose en klinische studies, heeft het debat alleen maar aangewakkerd. Verdikking van de trabeculae in het subchondrale bot gaat niet altijd gepaard met een toename van de botmineralisatie, of liever gezegd, een toename van het osteoïdvolume. Dit teken van abnormale mineralisatie wijst erop dat de verstoring van de regulatie van de botremodellering een integraal onderdeel is van artrose en ondersteunt tevens het concept van een botceldefect bij artrose. De groep van J. Dequeker (1989) beschouwt dit laatste als een "gegeneraliseerde metabole botziekte".

Botweefsel wordt voortdurend vernieuwd. Dit dynamische proces, botremodellering genoemd, is een complexe opeenvolging van afbraak en mineralisatie. Osteoclasten resorberen botweefsel en osteoblasten scheiden eiwitten uit die de belangrijkste organische component voor mineralisatie vormen. Botvorming en -afbraak vinden niet willekeurig plaats in het skelet; het is een geprogrammeerd proces dat plaatsvindt in verschillende delen van het skelet, de zogenaamde botremodelleringseenheden. Vroeg in de cyclus verschijnen osteoclasten op het inactieve oppervlak; binnen twee weken vormen ze een tunnel in het corticale bot of een lacune op het oppervlak van het trabeculaire bot. De frequentie van activering van nieuwe botremodelleringseenheden bepaalt de mate van botvernieuwing. Bij een gezond jong persoon zijn de processen van botvorming en -afbraak in evenwicht en blijft de normale botmassa behouden. Bij de hormonale regulatie van botafbraak, ten minste PTH en PGE2 _, spelen niet alleen osteoclasten maar ook osteoblasten een rol, aangezien onder invloed van deze hormonen factoren vrijkomen die de botafbraak door osteoclasten stimuleren. Momenteel zijn er meer dan 12 lokale en systemische regulatoren van de botgroei bekend die de remodellering ervan beïnvloeden, met name PTH, 1,25(OH)2D3 _,calcitonine, groeihormoon, glucocorticoïden, schildklierhormonen, insuline, IGF (1 en 2), oestrogenen, PGE2 en _androgenen.

Botcellen geven een aantal eiwitten en cytokinen af die zorgen voor endocriene regulatie en signaaltransductie. Eiwitten die door osteoblasten worden geproduceerd, zijn onder andere botmatrixeiwitten zoals collageen, osteopontine, osteocalcine en sialoproteïnen. Daarnaast geven deze cellen proteasen af in zowel actieve als latente vorm die deelnemen aan het proces van botweefselremodellering - MMP's, componenten van het plasminogeenactivator (PA)/plasminesysteem. Cytokinen die door osteoblasten worden afgegeven, kunnen zowel via autocriene als paracriene mechanismen inwerken op lokale cellen (andere osteoblasten, osteoclasten).

Het is nog niet bekend of deze signalen worden gereguleerd door mechanische stress of andere chemische signalen die door mechanische stress worden geïnduceerd. Het is echter wel bekend dat herhaalde mechanische stress lokale proliferatie van botcellen en/of -eiwitten veroorzaakt. In vivo kan mechanische belasting osteoblasten activeren, het niveau van cyclische nucleotiden en de prostaglandineproductie verhogen en morfologische veranderingen veroorzaken die verband houden met botremodellering. In vitro veroorzaakt mechanische stress proliferatie van osteoblastculturen, expressie van mRNA van botproteïnen die betrokken zijn bij osteoïdvorming en -mineralisatie, en afgifte van lokale groeifactoren zoals IGF-1 en IGF-2, en adhesiemoleculen. De transmissie van het mechanische stresssignaal kan plaatsvinden via mechanosensitieve ionkanalen.

Er is indirect bewijs voor osteoblastdisfunctie bij artrose. G. Gevers en J. Dequeker (1987) toonden een verhoogde serumosteocalcinespiegel aan bij vrouwen met handartrose, evenals bij corticale botexplantaten, wat erop wijst dat botpathologie mogelijk onderdeel is van artrose. Autopsie toonde niet alleen verdikking van het subchondrale bot aan, maar ook een abnormaal lage mineralisatie van de femurkop. Bij cavia's met chirurgisch geïnduceerde artrose toonde computertomografie een significante verdikking van de botfractie in de subchondrale zone. Een disbalans tussen collageen- en niet-collageeneiwitten (osteocalcine, enz.) kan leiden tot een toename van het botvolume, maar heeft geen invloed op de mineraaldichtheid. Volgens M. Shimizu et al. (1993) gaat de progressie van degeneratieve veranderingen in gewrichtskraakbeen gepaard met intensievere remodellering van het subchondrale bot en een toename van de stijfheid ervan, wat ook wijst op een defect in botweefselcellen bij artrose. Volgens de hypothese van B. Lee en M. Aspden (1997) kan de proliferatie van defecte botcellen leiden tot een toename van de stijfheid van het botweefsel, maar niet tot een toename van de mineraaldichtheid.

CI Westacott et al. (1997) veronderstelden dat abnormale osteoblasten het kraakbeenmetabolisme direct beïnvloeden. Door osteoblasten van patiënten met artrose te kweken met chondrocyten van mensen zonder gewrichtsaandoeningen, observeerden de auteurs een significante verandering in de afgifte van glycosaminoglycanen door normaal kraakbeenweefsel in vitro, maar de mate van cytokineafgifte bleef onveranderd. G. Hilal et al. (1998) toonden aan dat de kweek van osteoblasten uit subchondraal bot van patiënten met artrose in vitro een veranderd metabolisme heeft - de activiteit van het AP/plasminesysteem en de IGF-1-spiegel in deze cellen zijn verhoogd. De observatie van CI Westacott et al. (1997) kan worden verklaard door een verhoogde activiteit van proteasen in subchondrale botcellen.

Het blijft onbekend of veranderingen in het subchondrale bot osteoartritis initiëren of bijdragen aan de progressie ervan. DK Dedrick et al. (1993) toonden aan dat bij honden met chirurgisch geïnduceerde artrose, verdikking van het subchondrale bot geen noodzakelijke voorwaarde is voor de ontwikkeling van osteoartrose-achtige veranderingen in het gewrichtskraakbeen, maar bijdraagt aan de progressie van degeneratieve processen in het kraakbeen. De resultaten van de studie van A. Sa'ied et al. (1997) spreken de gegevens van de eerdere studie tegen. Met behulp van 50 MHz echografie om de initiële morfologische veranderingen en hun progressie in gewrichtskraakbeen en bot te beoordelen bij experimentele artrose geïnduceerd door injecties met monojodoazijnzuur in het kniegewricht van ratten, toonden de auteurs een gelijktijdig proces van veranderingen in bot en kraakbeen aan gedurende de eerste drie dagen na de injectie.

Osteoblasten scheiden groeifactoren en cytokinen uit die betrokken zijn bij lokale botremodellering, wat de remodellering van normaal kraakbeen in "gewichtdragende" gewrichten kan bevorderen na penetratie door microscheurtjes in de verkalkte laag van gewrichtskraakbeen. Bovendien worden secretieproducten van botcellen aangetroffen in synoviaalvocht. De meest waarschijnlijke producten die door abnormale osteoblasten worden afgescheiden en die het proces van lokale kraakbeenremodellering kunnen initiëren, zijn TGF-β en botmorfometrische eiwitten (BMP's). Beide leden van de TGF-familie worden afgescheiden door zowel chondrocyten als osteoblasten, en beide zijn in staat zowel bot- als kraakbeenremodellering te modificeren. J. Martel Pelletier et al. (1997) observeerden een toename van de TGF-β-spiegel in subchondrale botexplantaten van patiënten met osteoartrose in vergelijking met gezonde personen, wat wijst op een waarschijnlijke rol van deze groeifactor in de pathogenese van osteoartrose. IGF's worden ook geproduceerd door osteoblasten. In een kweek van osteoblastachtige cellen, afkomstig van patiënten met artrose, werd een toename van het niveau van IGF's gevonden, die het kraakbeenmetabolisme veranderen.

TGF-b, IGF, BMP en cytokinen geproduceerd door osteoblasten in het subchondrale bot kunnen de productie van collageenase en andere proteolytische enzymen in kraakbeen beïnvloeden, wat op zijn beurt de remodellering/afbraak van de kraakbeenmatrix kan bevorderen. Het blijft onduidelijk of osteoblasten bij artrose minder macrofaagkoloniestimulerende factor (M-CSF - een stimulator van botafbraak) produceren dan normale cellen. De resultaten van onderzoek door AG Uitterlinden et al. (1997) toonden aan dat vitamine D-receptoren, die tot expressie worden gebracht door osteoblasten en de expressie reguleren van een aantal door deze cellen gesynthetiseerde factoren, mogelijk een rol spelen bij de vorming van osteofyten, wat de rol van osteoblasten in de pathogenese van deze ziekte gedeeltelijk verklaart.

Rekening houdend met de resultaten van de bovengenoemde studies, hebben G. Hilal et al. (1998) en J. Martel-Pelletier et al. (1997) de volgende werkhypothese voorgesteld over het verband tussen subchondrale botremodellering en normaal gewrichtskraakbeen bij artrose. In een vroeg of gevorderd stadium van de pathogenese van artrose intensiveert het proces van botweefselremodellering in het subchondrale bot. Tegelijkertijd leidt herhaalde belasting tot lokale microfracturen en/of het ontstaan van een disbalans in het IGF/IGF-bindend proteïne (IGFBP)-systeem als gevolg van een abnormale reactie van subchondrale botosteoblasten, wat bijdraagt aan de sclerose ervan. Dit laatste kan op zijn beurt bijdragen aan het ontstaan van microfracturen van normaal kraakbeen en schade aan de matrix ervan.

Onder normale omstandigheden wordt deze schade hersteld door lokale synthese en afgifte van IGF-1 en IGF-bindend eiwit, die de vorming van gewrichtskraakbeen (ECM) stimuleren. Tegelijkertijd bevordert het GF-systeem de groei van subchondrale botcellen en de vorming van botmatrix. De anabole activiteit van het IGF-systeem is verhoogd in het subchondrale bot van patiënten met artrose, terwijl lokale activering van het AP/plasminesysteem (een lokale regulator van het IGF-systeem) in het gewrichtskraakbeen lokale veranderingen veroorzaakt. Bij osteoblasten met artrose verstoort IGF-1 de regulatie van AP door plasmine via de positieve feedback, waardoor het de remodellering in botweefsel kan remmen, wat uiteindelijk leidt tot subchondrale sclerose. Zo leidt lokale inductie van IGF-1 en proteasen in bot- en kraakbeenweefsel enerzijds tot kraakbeenschade en anderzijds tot subchondrale botverdikking, wat op zijn beurt bijdraagt aan verdere kraakbeenschade. De disbalans tussen kraakbeenschade geassocieerd met subchondrale sclerose en het herstellend vermogen ervan leidt tot progressieve veranderingen in de ECM van het kraakbeen en tot de ontwikkeling van artrose. Volgens de auteurs verklaart deze hypothese ook de langzame progressie van de ziekte.