Alle iLive-inhoud wordt medisch beoordeeld of gecontroleerd op feiten om zo veel mogelijk feitelijke nauwkeurigheid te waarborgen.
We hebben strikte richtlijnen voor sourcing en koppelen alleen aan gerenommeerde mediasites, academische onderzoeksinstellingen en, waar mogelijk, medisch getoetste onderzoeken. Merk op dat de nummers tussen haakjes ([1], [2], etc.) klikbare links naar deze studies zijn.
Als u van mening bent dat onze inhoud onjuist, verouderd of anderszins twijfelachtig is, selecteert u deze en drukt u op Ctrl + Enter.
Cytomegalovirus hepatitis
Medisch expert van het artikel
Laatst beoordeeld: 05.07.2025
Epidemiologie
CMV-infectie is wijdverbreid. 70-80% van de volwassenen heeft virusneutraliserende antilichamen in het bloed. Het virus wordt uitgescheiden in de urine bij 4-5% van de zwangere vrouwen, in baarmoederhalsuitstrijkjes bij 10% van de vrouwen en in de moedermelk bij 5-15% van de zogende moeders. Bij pasgeborenen die aan verschillende oorzaken zijn overleden, worden bij 5-15% tekenen van een gegeneraliseerde CMV-infectie aangetroffen. Cytomegalovirushepatitis is goed voor 1% van de etiologische structuur van acute icterische hepatitis met virale oorzaak. De prevalentie van cytomegalovirushepatitis als geheel is echter tot op heden niet onderzocht.
De bron van CMV-infectie is alleen een persoon, een zieke persoon of een virusdrager. Besmetting vindt plaats door contact, minder vaak via druppeltjes in de lucht en enteraal. Daarnaast kan infectie parenteraal plaatsvinden, onder andere tijdens bloedtransfusies. Deze transmissieroute komt blijkbaar vaker voor dan algemeen wordt aangenomen, wat wordt bevestigd door de frequente detectie van cytomegalovirus bij donoren (tot 60%). De transplacentaire transmissieroute is betrouwbaar bewezen. Infectie van de foetus vindt plaats via de moeder, die drager is van het virus. De infectie wordt rechtstreeks overgedragen via de placenta of intrapartum tijdens de passage van het kind door het geboortekanaal. Pasgeborenen kunnen besmet raken via de moedermelk.
Bij cytomegalovirushepatitis zijn de belangrijkste infectieroutes parenteraal en perinataal, waarbij het cytomegalovirus rechtstreeks in het bloed terechtkomt en het lymfestelsel van de patiënt omzeilt.
Oorzaken cytomegalovirus hepatitis
Cytomegalovirus, een lid van de familie Herpesviridae, werd in 1956 geïsoleerd door M. Smith. Volgens de moderne classificatie wordt het humaan herpesvirus type 5 (HHV5) genoemd. Momenteel zijn er twee serotypen van cytomegalovirus bekend. Morfologisch gezien lijkt het op het herpes simplexvirus. Het virion bevat DNA en heeft een diameter van 120-140 nm, en wordt goed gekweekt in fibroblasten van menselijke embryo's. Het virus blijft goed bewaard bij kamertemperatuur en is gevoelig voor ether en desinfectiemiddelen. Het heeft een zwak interferonogeen effect. Cytomegalovirus veroorzaakt uitsluitend ziekte bij mensen. De foetus en pasgeborenen zijn bijzonder gevoelig voor het virus.
Ziekteverwekkers
Pathogenese
De pathogenese van cytomegalovirushepatitis is nog onduidelijk. Traditioneel wordt aangenomen dat CMV voornamelijk de galwegen aantast, met de ontwikkeling van cholestatische hepatitis tot gevolg. Een direct cytopathisch effect van CMV op het leverparenchym is echter mogelijk. Sommigen beschouwen cytomegalovirus als een onbetwist hepatotroop agens. In dit geval kan leverschade worden waargenomen bij zowel congenitale als verworven CMV-infectie.
Bij de vorming van geïsoleerde schade aan hepatocyten bij cytomegalovirushepatitis kan de directe indringing van de ziekteverwekker in het bloed (parenteraal infectiemechanisme) een belangrijke rol spelen. In dit geval dringt het virus niet door in het lymfestelsel, en dus ook niet in de regionale lymfeklieren, en vermenigvuldigt zich daar bovendien niet. De ziekteverwekker verschijnt onmiddellijk in de algemene bloedbaan, vanwaar hij het leverparenchym binnendringt. Deze fase van de pathogene keten wordt gewoonlijk parenchymateuze diffusie genoemd. In dit geval kan het virus direct doordringen in hepatocyten, waar het de voorwaarden voor reproductie vindt.
Bij de pathogenese van geïsoleerde cytomegalovirushepatitis kan de rol van verschillende cytomegalovirusgenotypes en van polymorfisme van kandidaatgenen van het major histocompatibility complex (HLA-systeem) op chromosoom 6 van een vatbaar individu niet worden uitgesloten.
Pathomorfologie
Morfologische veranderingen bij acute cytomegalovirushepatitis bij gezonde volwassenen worden gekenmerkt door een combinatie van intralobulaire granulomen met sinusoïdale infiltratie door mononucleaire cellen, evenals periportale ontsteking. Hepatocytennecrose kan mild zijn.
Bij immuungecompromitteerde volwassenen (die een niertransplantatie hebben ondergaan) met chronische cytomegalovirushepatitis worden periportale en perisinusoïdale fibrose, gemengde celinfiltratie, hepatocytballonvorming en tekenen van cholestase waargenomen. In de vroegste stadia van de ziekte worden cytomegalovirusantigenen in de lever gedetecteerd in sinusoïdale cellen als gevolg van hematogene verspreiding van het virus. Necrotische, dystrofische veranderingen in hepatocyten, lymfocytaire infiltratie en activering van Kupffer-cellen worden opgemerkt, terwijl specifieke celtransformatie zeldzaam is. Cytomegalovirushepatitis bij deze patiënten gaat gepaard met cholestatisch syndroom en galwegverdwijningssyndroom. In dit geval worden pp65-antigenemie en CMV-DNA in hepatocyten gedetecteerd en kunnen tekenen van levercirrose worden waargenomen.
Naast de klassieke veranderingen die kenmerkend zijn voor virale hepatitis, kunnen patiënten met leverschade door cytomegalovirus kleine aggregaten van neutrofiele polymorfonucleaire leukocyten hebben, vaak gelokaliseerd rond de geïnfecteerde hepatocyt met intranucleaire CMV-insluitsels. Immunohistochemische methoden hebben aangetoond dat basofiele granulariteit van het cytoplasma in cellen zonder klassieke intranucleaire CMV-insluitsels wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van cytomegalovirusmateriaal. Niet alleen intranucleaire insluitsels van het virus, maar ook basofiele granulariteit van het cytoplasma zijn dus een kenmerkend teken van CMV-hepatitis.
Over het algemeen heeft de CMV-infectie bij immuungecompromitteerde patiënten een sterker cytopathogeen effect en veroorzaakt een uitgebreidere lysis van hepatocyten dan bij immuuncompetente patiënten met CMV-hepatitis.
Morfologische veranderingen in leverweefsel bij kinderen met congenitale CMV-hepatitis worden gekenmerkt door reuzenceltransformatie van hepatocyten, cholestase, portale fibrose, proliferatie van het galwegepitheel en in gevallen van fulminante vormen, massale levernecrose.
Symptomen cytomegalovirus hepatitis
Cytomegalovirushepatitis kan zowel acuut als chronisch verlopen.
[ 23 ]
Acute verworven cytomegalovirushepatitis
Verworven acute CMV-hepatitis bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen kan worden gediagnosticeerd binnen het symptoomcomplex van mononucleosis infectiosa. In sommige gevallen wordt echter geïsoleerde leverschade waargenomen. In dat geval komt de ziekte voor in een anicterische, milde, matige of ernstige vorm. In geïsoleerde gevallen kan zich fulminante hepatitis ontwikkelen.
De incubatietijd van CMV-hepatitis is niet nauwkeurig vastgesteld. Vermoedelijk bedraagt deze 2-3 maanden.
Preicterische periode. De klinische manifestaties en laboratoriumparameters bij acute CMV-hepatitis verschillen niet fundamenteel van die bij virale hepatitis van andere oorsprong. De ziekte begint geleidelijk. Patiënten ervaren verminderde eetlust, zwakte, hoofdpijn en buikpijn. In sommige gevallen stijgt de lichaamstemperatuur tot 38 °C.
De duur van de pre-icterische periode van acute CMV-hepatitis A varieert gewoonlijk van 3 tot 7 dagen.
Klinische verschijnselen van de pre-icterische periode kunnen uitblijven. In dergelijke gevallen manifesteert de manifeste initiële vorm van cytomegalovirushepatitis zich met geelzucht.
Geelzuchtperiode. Bij patiënten na het begin van geelzucht blijven de intoxicatiesymptomen uit de periode vóór geelzucht bestaan of verergeren ze zelfs.
De klinische en laboratoriumverschijnselen van acute cytomegalovirushepatitis verschillen niet fundamenteel van die van virale hepatitis van andere oorzaken.
De duur van de icterische periode bij acute cytomegalovirushepatitis varieert van 13 tot 28 dagen.
De post-icterische periode van de ziekte wordt gekenmerkt door normalisatie van het welzijn van de patiënt, een afname van de omvang van de lever en milt en een aanzienlijke afname van de enzymactiviteit.
Chronische cytomegalovirushepatitis
Chronische cytomegalovirushepatitis ontwikkelt zich meestal bij immuungecompromitteerde patiënten (geïnfecteerd met hiv, behandeld met immunosuppressiva, na een levertransplantatie, enz.). Zo wordt bij 11-28,5% van de patiënten die om verschillende redenen een levertransplantatie hebben ondergaan (auto-immuunziekten van de lever, virale hepatitis, enz.) schade door het cytomegalovirustransplantaat waargenomen. CMV-DNA wordt aangetroffen in de hepatocyten van 20% van de levertransplantatiepatiënten met een klinisch, biochemisch en histologisch beeld van hepatitis.
De ontwikkeling van chronische cytomegalovirushepatitis is echter ook mogelijk bij immuuncompetente kinderen en volwassenen. In dit geval kan chronische hepatitis zich ontwikkelen als een primair chronisch proces of als gevolg van een initiële manifeste cytomegalovirushepatitis.
De klinische en laboratoriumparameters bij patiënten met verworven chronische CMV-hepatitis verschillen niet fundamenteel van de parameters die worden waargenomen bij chronische virale hepatitis van andere oorsprong.
Bij patiënten met verworven chronische CMV-hepatitis overheerst een lage tot matige activiteit van het proces. In bijna driekwart van de gevallen wordt matige tot ernstige leverfibrose vastgesteld.
Tijdens de remissieperiode zijn de intoxicatiesymptomen bij patiënten met verworven chronische CMV-hepatitis vrijwel afwezig. Extrahepatische verschijnselen verdwijnen bij de meeste patiënten. De lever en milt krimpen in omvang, maar hun volledige normalisatie wordt niet waargenomen. Meestal steekt de leverrand niet meer dan 1-2 cm onder de ribbenboog uit. De milt wordt minder dan 1 cm onder de ribbenboog gepalpeerd. De enzymactiviteit in het bloedserum overschrijdt de normale waarden niet.
De klinische verschijnselen van verworven cytomegalovirushepatitis komen overeen met die van acute en chronische virale hepatitis van wisselende ernst. In driekwart van de gevallen van verworven chronische cytomegalovirushepatitis wordt matige en ernstige leverfibrose vastgesteld.
[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]
Congenitale cytomegalovirushepatitis
Een congenitale CMV-infectie kan zowel gegeneraliseerd voorkomen met schade aan vele organen en systemen, als lokaal, waaronder de lever. Leverschade is typisch voor een congenitale CMV-infectie en treedt op bij 40-63,3% van de patiënten. Veranderingen in de lever omvatten chronische hepatitis, cirrose, cholangitis en intralobulaire cholestase. Schade aan de extrahepatische galwegen, variërend van ontsteking tot atresie, wordt waargenomen. Tot op heden is de rol van cytomegalovirus bij het ontstaan van schade aan de extrahepatische galwegen (atresie, cysten) nog onduidelijk.
Congenitale cytomegalovirushepatitis wordt voornamelijk geregistreerd bij kinderen in de eerste levensmaanden en verloopt ofwel in een anicterische vorm met hepatosplenomegalie en biochemische activiteit, ofwel in een icterische vorm met geelzucht, donkere urine, hepatosplenomegalie, hypertransaminasemie, verhoogde alkalische fosfatase- en GGT-spiegels en de vorming van levercirrose bij de helft van de patiënten. Tegelijkertijd kan congenitale cytomegalovirushepatitis zich voordoen in de vorm van acute en langdurige vormen met één- of tweegolfige geelzucht, milde manifestaties van intoxicatie, een 2-3-voudige toename van de activiteit van hepatocellulaire enzymen en een cholestatisch syndroom (bij 1/3 van de patiënten). In zeldzame gevallen verloopt de ziekte chronisch en ontwikkelt zich als een primair chronisch proces zonder geelzucht en met matige of hoge pathologische activiteit.
[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]
Congenitale primaire chronische cytomegalovirushepatitis
Bij kinderen met congenitale chronische CMV-hepatitis wordt bij 1/4 van de gevallen minimale activiteit van het pathologische proces in de lever vastgesteld, bij 1/3 van de gevallen lage activiteit en bij 1/3 van de patiënten matige activiteit.
Het proces heeft een uitgesproken fibrose-genererende richting. Bij 1/3 van de patiënten wordt ernstige fibrose vastgesteld, bij 1/3 tekenen van levercirrose.
De klinische verschijnselen en laboratoriumparameters van congenitale chronische CMV-hepatitis verschillen niet fundamenteel van virale hepatitis van andere oorsprong.
Tijdens de remissieperiode zijn de intoxicatieverschijnselen bij patiënten met congenitale chronische CMV-hepatitis vrijwel afwezig. Extrahepatische verschijnselen verdwijnen bij de meeste kinderen. De lever en milt krimpen in omvang, maar hun volledige normalisatie wordt niet waargenomen. Meestal steekt de leverrand niet meer dan 1-2 cm onder de ribbenboog uit. Bij de meeste patiënten met splenomegalie wordt de milt minder dan 1 cm onder de ribbenboog gepalpeerd. De enzymactiviteit in het bloedserum overschrijdt de normale waarden niet.
Cytomegalovirushepatitis bij levertransplantatiepatiënten
Cytomegalovirushepatitis is de meest voorkomende manifestatie van CMV-infectie tegen de achtergrond van immunosuppressieve therapie. In dergelijke gevallen wordt de diagnose cytomegalovirushepatitis gesteld op basis van de resultaten van een leverbiopsie en bevestigd door middel van virale kweek, ppb5-antigeen, PCR en immunohistochemie. De meeste patiënten met CMV-hepatitis ontwikkelen geïsoleerde leverschade en slechts enkele patiënten ontwikkelen een gegeneraliseerde CMV-infectie. Patiënten krijgen intraveneus ganciclovir voorgeschreven. Bij aids wordt cytomegalovirushepatitis bij 3-5% van de patiënten waargenomen.
Bij patiënten die een orthotope levertransplantatie hebben ondergaan en bij aidspatiënten kunnen vernauwingen van de extrahepatische galwegen ontstaan, veroorzaakt door cytomegalovirus. Dit wordt bevestigd door de detectie van virus B in het epitheel van de galwegen. Infectie van de donor en de ontvanger van de lever met cytomegalovirus vóór de transplantatie wordt beschouwd als een factor die bijdraagt aan transplantaatafstoting.
[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]
Het verloop van cytomegalovirushepatitis
Het beloop van de ziekte kan acuut zijn (35%) en leiden tot herstel met volledig herstel van de leverfunctie binnen 1 tot 3 maanden. Bij 65% van de patiënten wordt de ziekte chronisch als gevolg van manifeste cytomegalovirushepatitis.
Waar doet het pijn?
Diagnostics cytomegalovirus hepatitis
Cytomegalovirushepatitis wordt gediagnosticeerd op basis van een combinatie van klinische, biochemische en serologische gegevens. De ziekte begint meestal met astheno-dyspeptische verschijnselen: malaise, zwakte, verlies van eetlust, gepaard gaande met een leververgroting en hyperfermentatie. De anamnese van de patiënt kan wijzen op parenterale manipulaties 2-3 maanden vóór de huidige ziekte; er zijn geen markers van hepatitisvirussen A, B, C, U, G, enz. in het bloedserum.
Het is belangrijk om te weten dat cytomegalovirushepatitis wordt gekenmerkt door een uitgesproken cytolysesyndroom. Voor de indicatie ervan wordt veelvuldig gebruikgemaakt van de bepaling van de aminotransferaseactiviteit (ALT, AST) en LDH-fracties (LDH-4, LDH-5). Een verhoogde activiteit van leverenzymen is kenmerkend voor acute hepatitis en de exacerbatiefase van chronische cytomegalovirushepatitis. De mate van toename van de activiteit van leverenzymen bij verschillende vormen van cytomegalovirushepatitis komt overeen met die bij virale hepatitis met andere oorzaken.
Bij geelzucht is het belangrijk om het totaal bilirubinegehalte en de verhouding tussen geconjugeerde en ongeconjugeerde fracties te bepalen.
De activiteit van het ontstekingsproces in de lever wordt tot op zekere hoogte weerspiegeld door het eiwitspectrum van het bloedserum. In de meeste gevallen handhaven patiënten met chronische CMV-hepatitis een normaal totaal eiwitgehalte in het bloedserum – 65-80 g/l. Bij patiënten met chronische CMV-hepatitis met een hoge activiteit ontstaat dysproteïnemie door een daling van het albuminegehalte en een toename van de fractie y-globulen en novae. De aard van dysproteïnemie is matig en bereikt alleen bij sommige patiënten een significante expressie, wanneer het albuminegehalte onder de 45% daalt en het y-globulinegehalte boven de 25% komt.
Tijdens exacerbatie van chronische cytomegalovirushepatitis is de afname van de eiwitsynthesefunctie des te significanter naarmate het ontstekingsproces in de lever ernstiger is. Stoornissen in het bloedstollingssysteem (hypocoagulatie) van verschillende gradaties ontwikkelen zich bij patiënten met chronische hepatitis voornamelijk als gevolg van een afname van de eiwitsynthesefunctie van de lever.
Het echobeeld van de lever bij acute en chronische CMV-hepatitis verschilt niet van dat bij virale hepatitis met andere oorzaken.
Met behulp van de Doppler-echografiemethode kan de bloedstroom in het poortadersysteem en de aanwezigheid van portocavale anastomosen worden vastgesteld. Dit maakt de diagnose van portale hypertensie mogelijk, ook bij patiënten met levercirrose veroorzaakt door het cytomegalovirus.
Morfologische studies maken een objectieve beoordeling van de aard van het pathologische proces in de lever en de richting ervan mogelijk en vormen ook een van de verplichte criteria voor de effectiviteit van de therapie.
De resultaten van een punctiebiopsie kunnen een doorslaggevende differentiële diagnostische waarde hebben. Bij een voldoende grote leverpunctie is de verkregen morfologische informatie van doorslaggevend belang bij het beoordelen van de activiteit en de mate van fibrose van chronische hepatitis en bij het kiezen van therapeutische tactieken.
Wat moeten we onderzoeken?
Met wie kun je contact opnemen?
Behandeling cytomegalovirus hepatitis
Ganciclovir en recombinante interferon A-preparaten worden gebruikt voor de behandeling van cytomegalovirushepatitis.
Hieronder staan de resultaten van een klinische studie, waarbij 85 kinderen werden behandeld die Viferon-therapie kregen voor chronische cytomegalovirushepatitis. 31 van hen hadden CMV-hepatitis en 54 hadden congenitale hepatitis. Bij 49 kinderen ging congenitale cytomegalovirushepatitis gepaard met schade aan de galwegen (bij 44 met atresie en bij 5 met cysten in de galwegen), en bij 5 met schade aan het centrale zenuwstelsel.
Onder de geobserveerde patiënten waren 47 jongens en 38 meisjes. 55 kinderen waren jonger dan 1 jaar, 23 waren tussen de 1 en 3 jaar oud en 7 waren ouder dan 3 jaar.
Voor het beloop van chronische virale hepatitis kregen 45 kinderen monotherapie met Viferon in rectale zetpillen, 31 kinderen kregen Viferon in combinatie met intraveneuze immunoglobulinen en 9 kinderen een combinatietherapie bestaande uit Viferon en ganciclovir. De dosis interferon was 5 miljoen/m² , driemaal per week.
De behandelingsduur bedroeg 6 maanden bij 67 patiënten, 9 maanden bij 11 en 12 maanden bij 7 kinderen. De criteria voor de effectiviteit van interferontherapie werden vastgesteld in overeenstemming met de EUROHEP-consensus.
De controlegroep bestond uit 43 kinderen. 29 patiënten hadden een aangeboren hepatitis en 14 patiënten hadden een chronische hepatitis met cytomegalovirus-etiologie. Deze kinderen kregen een basisbehandeling, bestaande uit alleen choleretica, vitaminepreparaten en leverprotectoren.
Naast klinische en biochemische monitoring werd de replicatieve activiteit van cytomegalovirus geverifieerd tijdens het verloop van de ziekte.
Het percentage kinderen met chronische CMV-hepatitis dat volledige remissie bereikte tegen de achtergrond van viferontherapie was laag en bereikte geen 20%. De gecombineerde groep kinderen met enige remissie vormde echter 78,8% van het totale aantal behandelde kinderen. Tegelijkertijd was er bij bijna een kwart van de patiënten geen remissie. Tevens dient te worden opgemerkt dat er bij geen enkel kind uit de controlegroep binnen hetzelfde tijdsbestek spontane remissie optrad.
Een vergelijkende analyse van de effectiviteit van viferontherapie bij kinderen met congenitale en verworven CMV-hepatitis toonde aan dat er geen betrouwbare verschillen werden gevonden in het percentage remissievorming tegen de achtergrond van viferontherapie. De p-waarden varieerden van p>0,05 tot p>0,2.
Om de vraag te beantwoorden over de afhankelijkheid van de frequentie van het bereiken van remissie bij cytomegalovirushepatitis tijdens de therapie van het behandelregime, werden drie groepen geïdentificeerd. De eerste groep bestond uit patiënten die monotherapie met Viferon kregen, de tweede uit kinderen die Viferon kregen in combinatie met intraveneuze immunoglobulinen, en de derde uit patiënten die een gecombineerde therapie met Viferon en ganciclovir kregen.
Er werden geen significante verschillen in behandelresultaten gevonden tussen patiënten uit verschillende groepen. Alleen bij kinderen met gecombineerde behandeling met Viferon en intraveneuze immunoglobulinen werd een tendens naar een lagere ernst van de cytolyse waargenomen. De p-waarden varieerden van p>0,05 tot p>0,1.
Een vergelijkbaar patroon wordt ook waargenomen bij het beoordelen van de replicatieve activiteit van CMV bij chronische cytomegalovirushepatitis bij kinderen die verschillende behandelregimes kregen. De frequentie van CMV-DNA-detectie tijdens dynamische observatie was vrijwel gelijk bij kinderen uit alle drie de groepen. Slechts een iets lagere replicatieve activiteit van CMV werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Viferon in combinatie met intraveneuze immunoglobulinen. De p-waarden varieerden van p>0,05 tot p>0,2.
Meer informatie over de behandeling
Het voorkomen
Specifieke preventie tegen CMV-infectie is nog niet ontwikkeld. Er wordt experimenteel gewerkt aan een vaccin.
Anti-epidemische maatregelen worden niet genomen in infectiehaarden. Gezien de potentiële rol van het parenterale infectiemechanisme bij het ontstaan van cytomegalovirushepatitis, lijken maatregelen om alle mogelijkheden van parenterale infectie, inclusief transfusie, te onderdrukken bijzonder belangrijk. Het gebruik van wegwerpnaalden en naleving van de regels voor sterilisatie van chirurgische instrumenten kunnen infectie tijdens parenterale manipulaties volledig voorkomen.
Om infectie met cytomegalovirus te voorkomen tijdens transfusies van bloed en bloedcomponenten, moet ervoor worden gekozen om donorbloed te testen op CMV-DNA.