Chronische hepatitis C: oorzaken

De oorzaak van chronische hepatitis C - het hepatitis C-virus (HCV) - is een klein virus, 30-38 nm groot, met een schil en een intern deel - de kern. De schil bevat glycoproteïnen E1 en E2, NS1. Het interne deel bevat het virusgenoom - een lang enkelstrengs lineair RNA en het C-antigeen-eiwit (C-kern-eiwit).

Het virusgenoom bevat regio's die coderen voor de synthese van structurele en niet-structurele eiwitten. Structurele eiwitten omvatten het C-eiwit van de kern en de E1- en E2-membraanglycoproteïnen. Niet-structurele eiwitten omvatten enzymen die een rol spelen bij de virusreplicatie, RNA-afhankelijke RNA-polymerase, NS2- en NS4-eiwitten en NS3-helicase (metalloproteïnase). De sleutelrol in de replicatie van het C-virus is weggelegd voor NS3-proteïnase - een enzym dat de laatste fase van de synthese van het virale polyproteïne katalyseert. In het bloed circuleren antilichamen tegen elk van de structurele en niet-structurele eiwitten. Deze antilichamen hebben geen virusneutraliserende eigenschappen.

Er zijn 6 genotypes van het hepatitis C-virus, waarvan de classificatie gebaseerd is op de analyse van het 5'-terminale gebied van het niet-structurele gebied NS5 (genotypes la, lb, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4, 5, 6).

In Noord-Afrika komen 4 genotypen voor, in Noord- en Zuidoost-Azië en het Verre Oosten 1, 2, 6 en in de VS 1.

Wereldwijd zijn er meer dan 500.000.000 dragers van het hepatitis C-virus. Genotype 1b wordt geassocieerd met een ernstiger beloop van de ziekte, hogere serum-HCV-RNA-waarden, een slechtere respons op antivirale therapie en een grotere kans op een ernstige recidief van hepatitis C na een levertransplantatie. Genotype 4 wordt geassocieerd met een slechte respons op interferontherapie.

Een chronische HCV-infectie begint meestal mild, maar bij 50% van de patiënten ontwikkelt de ziekte zich binnen 10 jaar. Bij 10-20% ontstaat levercirrose en minder vaak leverkanker.

Het hepatitis C-virus is een RNA-virus. Serummarkers van het hepatitis C-virus zijn het RNA van het virus en antilichamen tegen HCV (HCVAb).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hoe wordt hepatitis C overgedragen?

Chronische hepatitis C wordt op verschillende manieren overgedragen:

• parenteraal, met name transfusie (bloedtransfusie, de componenten ervan - cryoprecipitaat, fibrinogeen, factoren VIII en IX; parenterale toediening van verschillende geneesmiddelen; hemodialyse); HCV is de belangrijkste oorzaak van hepatitis na transfusie (85-95% van alle gevallen);
• geslachtskanaal;
• van moeder op foetus (via de placenta).

De histologische manifestaties van chronische hepatitis C variëren van CPH tot CAH, met of zonder cirrose. De verspreiding van hepatitis C is grotendeels afhankelijk van omgevingsfactoren.

Er zijn twee hoofdmechanismen van leverschade door het hepatitis C-virus:

• direct cytopathisch (cytotoxisch) effect van het virus op hepatocyten;
• immuun-gemedieerde leverschade, wat wordt ondersteund door gegevens waaruit blijkt dat virale hepatitis C verband kan houden met auto-immuunziekten (syndroom van Sjögren, cryoglobulinemie, enz.), evenals de detectie van infiltratie van lymfoïde cellen bestaande uit B- en T-lymfocyten in leverbiopsieën van patiënten met virale hepatitis C.

Markers van het hepatitis C-virus worden aangetroffen bij medisch personeel van hematologieafdelingen in 12,8%, bij patiënten met bloedziekten in 22,6%, bij patiënten met chronische hepatitis in 31,8%, bij patiënten met levercirrose in 35,1% van de gevallen en bij de Russische bevolking in 1,5-5% van de inwoners.

De immuniteit bij hepatitis C is niet optimaal (suboptimaal), wat geen betrouwbare controle biedt over het infectieproces. Daarom ontwikkelt acute virale hepatitis C zich zo vaak tot een chronische vorm, wat ook de frequente herinfectie met het C-virus verklaart. Het hepatitis C-virus "glipt" aan de immunologische bewaking. Dit wordt verklaard door het unieke vermogen van het hepatitis C-virus om constant de antigeenstructuur te veranderen en zichzelf binnen één minuut vele malen te vernieuwen. Deze constante variabiliteit van het hepatitis C-virus leidt ertoe dat er binnen 24 uur 10-10-11 ^{antigeenvarianten} van HCV verschijnen, die dicht bij elkaar liggen, maar immunologisch toch verschillen. In een dergelijke situatie heeft het immuunsysteem geen tijd om continu steeds meer nieuwe antigenen te herkennen en continu antilichamen aan te maken die deze neutraliseren. In de HCV-structuur wordt de grootste variabiliteit waargenomen in de membraanantigenen, het proteïne C van de kern verandert nauwelijks.

Het verloop van een HCV-infectie duurt vele jaren (zoals een langzame virusinfectie). Klinisch manifeste chronische hepatitis ontwikkelt zich gemiddeld na 14 jaar, levercirrose na 18 jaar en hepatocarcinoom na 23-18 jaar.

Een kenmerkend kenmerk van acute virale hepatitis C is een traag, latent of symptoomloos beloop, dat gewoonlijk lange tijd onopgemerkt blijft, maar zich geleidelijk ontwikkelt en vervolgens snel leidt tot de ontwikkeling van levercirrose met hepatocellulair carcinoom (het hepatitis C-virus is een ‘stille moordenaar’).

Merkers van de replicatiefase van het hepatitis C-virus zijn de detectie van anti-HCVcoreIgM en IgG in het bloed met de anti-HCVlgG/IgM-coëfficiënt binnen 3-4 U bij afwezigheid van aHTH-HCVNS4 en de detectie van HCV-RNA in het bloed.

Het hepatitis C-virus kan zich ook buiten de lever vermenigvuldigen, bijvoorbeeld in monocyten.

Mechanismen van leverschade bij chronische hepatitis C

Men denkt dat het virus een direct cytopathisch effect heeft. Dit effect verschilt van de schade die HBV veroorzaakt, waarvan men denkt dat deze immuungemedieerd is. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat immuunmechanismen ook een rol spelen bij het chronische karakter van een HCV-infectie.

Cytotoxische flavivirussen veroorzaken vaak directe hepatocellulaire schade zonder significante ontsteking. Bij chronische HCV-infectie laat leverhistologie minimale schade zien, ondanks progressie. De lymfocytaire respons is zwak, met cytoplasmatische eosinofilie van hepatocyten. In tegenstelling tot chronische hepatitis B gaat de behandeling van chronische HCV-infectie met interferon-inflammatoir immunofluorescentie (IFN) gepaard met een snelle afname van de ALT-activiteit en HCV-RNA-concentratie.

Er is een verband tussen de ernst van de ziekte en de mate van viremie. Zeer hoge niveaus van viremie en ernstige leverschade worden waargenomen bij patiënten met een chronische HCV-infectie na een levertransplantatie.

De immuunrespons op HCV is zwak, zoals blijkt uit de verhoogde activiteit van ALT, die gepaard gaat met een toename van HCV-RNA-titers. Bij inoculatie van een significant aantal virusdeeltjes (bloedtransfusie) is de leverziekte ernstiger dan bij een minder massale instroom van virussen in het lichaam (intraveneus drugsgebruik).

HCV-dragers hebben aanhoudende HCV-viremie zonder klinisch evidente leverziekte. Er is geen correlatie tussen HCV-RNA-niveaus in leverweefsel en histologische activiteit.

Immunosuppressieve therapie vermindert de activiteit van serumtransaminasen, hoewel de viremie toeneemt.

Resultaten van immuno-elektronenmicroscopie suggereren dat intralobulaire cytotoxische T-cellen leverschade ondersteunen. Cytotoxische lymfocyten herkennen epitopen van de HCV-kern en eiwitmantel. In-vitro autologe hepatocytotoxiciteitsstudies hebben overtuigend aangetoond dat HLA-1-restrictieve CD8 ⁺ T-celtoxiciteit een belangrijk pathogenetisch mechanisme is bij chronische HCV-infectie.

Serologische tests op auto-antistoffen (antinucleaire, gladde spier- en reumafactor) zijn positief. Deze auto-antistoffen hebben echter geen invloed op de ernst van de ziekte en hebben geen pathogenetische betekenis.

Er zijn aanwijzingen voor levercytotoxiciteit bij chronische HCV-infectie. De immuunrespons op HCV is eveneens duidelijk gedocumenteerd, maar de rol ervan als beschermende factor en als veroorzaker van chronische infectie blijft onduidelijk.