Barbituraten

Barbituraten zijn derivaten van barbituurzuur. Sinds hun ontstaan en introductie in de praktijk in 1903 worden ze wereldwijd veelvuldig gebruikt als hypnotica en anti-epileptica. In de anesthesiologische praktijk worden ze al langer gebruikt dan andere intraveneuze anesthetica.

In de afgelopen jaren hebben ze plaatsgemaakt voor de dominante hypnotische positie die ze decennialang innamen. Momenteel beperkt de lijst van barbituraten die voor anesthesie worden gebruikt zich tot natriumthiopental, methohexital en hexobarbital. Natriumthiopental was het standaard hypnoticum voor inductie van anesthesie van 1934 tot de introductie van propofol in 1989. Fenobarbital (zie paragraaf III), dat oraal wordt toegediend, kan als premedicatie worden gebruikt.

De classificatie van barbituraten op basis van werkingsduur is niet geheel correct, aangezien de resterende plasmaconcentratie en effecten zelfs na gebruik van ultrakortwerkende geneesmiddelen enkele uren aanhouden. Bovendien verandert de werkingsduur aanzienlijk bij toediening via infusie. Daarom is het gerechtvaardigd om barbituraten alleen te classificeren op basis van de aard van de chemische substitutie van koolstofatomen in barbituurzuur. Oxybarbituraten (hexobarbital, methohexital, fenobarbital, pentobarbital, secobarbital) behouden een zuurstofatoom op de positie van het tweede koolstofatoom. In thiobarbituraten (natriumthiopental, thiamylal) is dit atoom vervangen door een zwavelatoom.

De werking en activiteit van barbituraten hangen grotendeels af van hun structuur. Zo bepaalt de mate van ketenvertakking op positie 2 en 5 van de koolstofatomen in de barbituraatring de sterkte en duur van het hypnotische effect. Daarom zijn thiamylal en secobarbital sterker dan natriumthiopental en werken ze langer. Vervanging van het tweede koolstofatoom door een zwavelatoom (sulfurisatie) verhoogt de vetoplosbaarheid en maakt barbituraten daardoor tot een sterk hypnoticum met een snelle werking en een kortere werkingsduur (natriumthiopental). De methylgroep aan het stikstofatoom bepaalt de korte werkingsduur van het geneesmiddel (methohexital), maar veroorzaakt een grotere kans op exciterende reacties. De aanwezigheid van een fenylgroep op positie 5 van het atoom zorgt voor een verhoogde anticonvulsieve werking (fenobarbital).

De meeste barbituraten hebben stereo-isomeren door rotatie rond het 5e koolstofatoom. Met hetzelfde vermogen om het centrale zenuwstelsel te penetreren en een vergelijkbare farmacokinetiek, zijn de 1-isomeren van natriumthiopental, thiamylal, pentobarbital en secobarbital bijna 2 keer sterker dan de d-isomeren. Methohexital heeft 4 stereo-isomeren. Het bèta-1-isomeer is 4-5 keer sterker dan het a-1-isomeer. Het bèta-isomeer bepaalt echter overmatige motorische activiteit. Daarom worden alle barbituraten geproduceerd als racemische mengsels.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barbituraten: plaats in therapie

Barbituraten worden momenteel voornamelijk gebruikt om anesthesie te induceren. Hexobarbital en methohexital worden meestal toegediend als een 1%-oplossing, en natriumthiopental als een 1-2,5%-oplossing. Bewustzijnsverlies op basis van klinische en EEG-symptomen weerspiegelt niet de diepte van de anesthesie en kan gepaard gaan met hyperreflexie. Daarom dienen traumatische manipulaties, waaronder tracheale intubatie, te worden uitgevoerd met aanvullend gebruik van andere geneesmiddelen (opioïden). Het voordeel van methohexital is een sneller herstel van het bewustzijn na toediening, wat belangrijk is in poliklinische settings. Het veroorzaakt echter vaker myoclonus, hik en andere tekenen van opwinding dan natriumthiopental.

Barbituraten worden tegenwoordig zelden gebruikt als component voor het in stand houden van anesthesie. Dit wordt bepaald door de aanwezigheid van bijwerkingen en ongeschikte farmacokinetiek. Ze kunnen worden gebruikt als monoanestheticum bij cardioversie en elektroconvulsietherapie. Met de komst van BD is het gebruik van barbituraten als premedicatie sterk beperkt.

Op de intensive care (IC) worden barbituraten gebruikt om epileptische aanvallen te voorkomen en te verlichten, om de intracraniële druk bij neurochirurgische patiënten te verlagen en, minder vaak, als sedativa. Het gebruik van barbituraten om sedatie te bereiken is niet gerechtvaardigd bij pijn. In sommige gevallen worden barbituraten gebruikt om psychomotorische agitatie te verlichten.

Dierexperimenten hebben aangetoond dat hoge doses barbituraten leiden tot een verlaging van de gemiddelde arteriële druk (MC) en PM02. Methohexital heeft een geringer effect op de stofwisseling en vasoconstrictie dan natriumthiopental, en werkt ook korter. Bij het veroorzaken van een afsluiting van de cerebrale arterie verkleinen barbituraten de infarctzone, maar hebben geen effect bij een beroerte of hartstilstand.

Bij mensen bood natriumthiopental in een dosis van 30-40 mg/kg lichaamsgewicht bescherming tijdens hartklepoperaties onder normotherme kunstmatige circulatie (AC). Natriumthiopental beschermt slecht doorbloede hersengebieden bij patiënten met een verhoogde intraperfusiedruk (ICP) als gevolg van carotisendarteriëctomie en een thoracaal aorta-aneurysma. Zulke hoge doses barbituraten veroorzaken echter ernstige systemische hypotensie, vereisen een grotere inotrope ondersteuning en gaan gepaard met een langere periode van ontwaken.

Het vermogen van barbituraten om de overleving van de hersenen te verbeteren na algemene ischemie en hypoxie als gevolg van schedeltrauma of circulatiestilstand is niet bevestigd.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Werkingsmechanisme en farmacologische effecten

Het mechanisme van CZS-depressie door intraveneuze anesthetica is niet volledig duidelijk. Volgens moderne concepten bestaat er geen universeel mechanisme voor alle algemene anesthetica. De theorieën over lipiden en eiwitten zijn vervangen door de theorie van ionkanalen en neurotransmitters. Zoals bekend, vindt de werking van het centrale zenuwstelsel plaats onder omstandigheden van een evenwicht tussen systemen die de geleiding van zenuwimpulsen activeren en remmen. GABA wordt beschouwd als de belangrijkste remmende neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel van zoogdieren. De belangrijkste werkingsplaats is de GABA-receptor, een hetero-oligomeer glycoproteïnecomplex dat bestaat uit ten minste 5 plaatsen rond de zogenaamde chloridekanalen. Activering van de GABA-receptor leidt tot een verhoogde instroom van chloride-ionen in de cel, membraanhyperpolarisatie en een afname van de reactie van het postsynaptische neuron op exciterende neurotransmitters. Naast de GABA-receptor bevat het complex benzodiazepine, barbituraat, steroïde, picrotoxine en andere bindingsplaatsen. IV-anesthetica kunnen verschillend interacteren met verschillende plaatsen van het GABAA-receptorcomplex.

Barbituraten verminderen ten eerste de snelheid waarmee GABA zich van de geactiveerde receptor losmaakt, waardoor de opening van het ionkanaal wordt verlengd. Ten tweede activeren ze, in iets hogere concentraties, GABA imiterend, zelfs in afwezigheid ervan, direct chloridekanalen. In tegenstelling tot BD zijn barbituraten niet zo selectief in hun werking; ze kunnen de activiteit van exciterende neurotransmitters onderdrukken, ook buiten de synapsen. Dit zou hun vermogen om de chirurgische fase van anesthesie te veroorzaken kunnen verklaren. Ze onderdrukken selectief de impulsgeleiding in de ganglia van het sympathische zenuwstelsel, wat bijvoorbeeld gepaard gaat met een verlaging van de bloeddruk.

Effecten van barbituraten op het centrale zenuwstelsel

Barbituraten hebben dosisafhankelijke sedatieve, hypnotische en anticonvulsieve effecten.

Afhankelijk van de dosering veroorzaken barbituraten sedatie, slaap en, in geval van overdosering, de chirurgische fase van anesthesie en coma. De intensiteit van de sedatieve, hypnotische en anticonvulsieve effecten varieert tussen verschillende barbituraten. Afhankelijk van de relatieve sterkte van het effect op het centrale zenuwstelsel en het nervus vagus, worden ze in de volgende volgorde gerangschikt: methohexital > thiamylal > natriumthiopental > hexobarbital. Bovendien is methohexital in equivalente doses ongeveer 2,5 keer sterker dan natriumthiopental en is het effect 2 keer korter. Het effect van andere barbituraten is minder sterk.

In subanesthetische doses kunnen barbituraten een verhoogde pijngevoeligheid veroorzaken - hyperalgesie, wat gepaard gaat met tranenvloed, snelle ademhaling, tachycardie, hypertensie en agitatie. Op basis hiervan werden barbituraten zelfs beschouwd als anti-analgetica, wat later niet werd bevestigd.

De anticonvulsieve eigenschappen van barbituraten worden voornamelijk verklaard door postsynaptische activering van GABA, veranderingen in de membraangeleiding voor chloride-ionen en antagonisme van glutaminerge en cholinerge excitaties. Daarnaast zijn presynaptische blokkering van de toegang van calciumionen tot zenuwuiteinden en een afname van de afgifte van transmitters mogelijk. Barbituraten hebben verschillende effecten op convulsieve activiteit. Zo kunnen natriumthiopental en fenobarbital convulsies snel stoppen wanneer andere geneesmiddelen niet effectief zijn. Methohexital kan convulsies veroorzaken bij gebruik in hoge doses en langdurige infusie.

Elektro-encefalografische veranderingen veroorzaakt door barbituraten zijn afhankelijk van hun dosis en verschillen in fase: van snelle activiteit met een laag voltage na toediening van kleine doses, gemengde, hoog-amplitude en laagfrequente 5- en 9-golven tijdens diepere anesthesie tot bursts van onderdrukking en een vlak EEG. Het beeld na bewustzijnsverlies is vergelijkbaar met fysiologische slaap. Maar zelfs met zo'n EEG-beeld kan intense pijnstimulatie ontwaken veroorzaken.

Het effect van barbituraten op opgewekte potentialen kent zijn eigen kenmerken. Er worden dosisafhankelijke veranderingen waargenomen in somatosensorische opgewekte potentialen (SSEP) en auditieve opgewekte potentialen (AEP) van de hersenen. Maar zelfs wanneer een isoelektrische EEG wordt uitgevoerd tegen de achtergrond van toediening van natriumthiopental, zijn de componenten van SSEP beschikbaar voor registratie. Natriumthiopental vermindert de amplitude van motorische opgewekte potentialen (MEP) in sterkere mate dan methohexital. De bispectrale index (BIS) is een goede maatstaf voor het hypnotische effect van barbituraten.

Barbituraten worden beschouwd als hersenbeschermende middelen. Fenobarbital en natriumthiopental onderdrukken met name de elektrofysiologische, biochemische en morfologische veranderingen die optreden als gevolg van ischemie, waardoor het herstel van piramidale cellen in de hersenen wordt bevorderd. Deze bescherming kan te danken zijn aan een aantal directe neuroprotectieve en indirecte effecten:

• verminderd cerebraal metabolisme in gebieden met hoge hersenactiviteit;
• onderdrukking van excitatie door het inactiveren van stikstofoxide (NO), verzwakking van de convulsieve glutamaatactiviteit (tijdens ischemie verlaat K+ de neuronen via glutamaatkationreceptorkanalen, en komen Na+ en Ca2+ binnen, waardoor een onevenwicht ontstaat in het neuronale membraanpotentiaal);
• vasoconstrictie van gezonde hersengebieden en shunting van bloed naar de aangetaste gebieden;
• vermindering van de intracraniële druk;
• verhoogde cerebrale perfusiedruk (CPP);
• stabilisatie van liposomale membranen;
• het verminderen van de productie van vrije radicalen.

Er moet echter rekening mee worden gehouden dat hoge doses barbituraten, samen met hun negatieve hemodynamische effect, de immunosuppressie versterken, wat hun klinische effectiviteit kan beperken. Natriumthiopental kan nuttig zijn bij neurochirurgische patiënten met een verhoogde intracraniële druk (vermindert de bloeddoorstroming en het zuurstofverbruik door de hersenen - PM02), met occlusie van intracraniële bloedvaten, oftewel focale ischemie.

Het effect van barbituraten op het cardiovasculaire systeem

De cardiovasculaire effecten van geneesmiddelen worden bepaald door de toedieningsweg en hangen bij intraveneuze injectie af van de gebruikte dosis, evenals van het initiële circulerende bloedvolume (CBV), de toestand van het cardiovasculaire en autonome zenuwstelsel. Bij normovolemische patiënten treedt na toediening van een inductiedosis een voorbijgaande bloeddrukdaling op van 10-20% met een compenserende toename van de hartslag met 15-20/min. De belangrijkste oorzaak is perifere venodilatatie, die het gevolg is van depressie van het vasomotorische centrum van de medulla oblongata en een afname van de sympathische stimulatie vanuit het centrale zenuwstelsel. Verwijding van de capacitieve vaten en een afname van de veneuze terugstroom veroorzaken een afname van het hartminuutvolume (CO) en de bloeddruk. De myocardiale contractiliteit neemt in mindere mate af dan bij gebruik van inhalatie-anesthetica, maar meer dan bij gebruik van andere intraveneuze anesthetica. Mogelijke mechanismen zijn onder meer het effect op de transmembraan calciumstroom en de opname van stikstofmonoxide. De baroreflex verandert licht en de hartslag neemt als gevolg van hypotensie significanter toe bij methohexital dan bij natriumthiopental. De verhoogde hartslag leidt tot een verhoogd zuurstofverbruik van het myocard. De OPSS blijft doorgaans onveranderd. Bij afwezigheid van hypoxemie en hypercarbie worden geen ritmestoornissen waargenomen. Hogere doses hebben een direct effect op het myocard. De gevoeligheid van het myocard voor catecholamines neemt af. In zeldzame gevallen kan een hartstilstand optreden.

Barbituraten vernauwen de bloedvaten in de hersenen, waardoor de CBF en ICP dalen. De bloeddruk daalt minder dan de intracraniële druk, waardoor de cerebrale perfusie niet significant verandert (de CPP neemt meestal zelfs toe). Dit is uiterst belangrijk voor patiënten met een verhoogde ICP.

De hoeveelheid PM02 is ook dosisafhankelijk en weerspiegelt een afname van de neuronale, maar niet van de metabole, zuurstofbehoefte. De concentraties lactaat, pyruvaat, fosfocreatine, adenosinetrifosfaat (ATP) en glucose veranderen niet significant. Een daadwerkelijke afname van de metabole zuurstofbehoefte van de hersenen wordt alleen bereikt door hypothermie te creëren.

Na toediening van barbituraten tijdens de inductie daalt de intraoculaire druk met ongeveer 40%. Dit maakt het gebruik ervan veilig bij alle oogheelkundige ingrepen. Door het gebruik van suxamethonium keert de intraoculaire druk terug naar het oorspronkelijke niveau of overschrijdt deze zelfs.

Barbituraten verlagen de basale stofwisseling, wat leidt tot warmteverlies door vasodilatatie. Een daling van de lichaamstemperatuur en een verstoring van de thermoregulatie kunnen gepaard gaan met postoperatieve rillingen.

Effecten van barbituraten op de luchtwegen

De effecten van geneesmiddelen hangen af van de dosis, de toedieningssnelheid en de kwaliteit van de premedicatie. Net als andere anesthetica veroorzaken barbituraten een afname van de gevoeligheid van het ademhalingscentrum voor natuurlijke stimulerende factoren – CO2 en O2. Als gevolg van deze centrale depressie nemen de diepte en frequentie van de ademhaling (RR) af tot aan apneu. Normalisatie van de ventilatieparameters vindt sneller plaats dan het herstel van de reactie van het ademhalingscentrum op hypercapnie en hypoxemie. Hoesten, hikken en myoclonus compliceren de longventilatie.

De uitgesproken vagotonische werking van barbituraten kan in sommige gevallen de oorzaak zijn van mucushypersecretie. Laryngospasme en bronchospasme zijn mogelijk. Deze complicaties treden meestal op bij het plaatsen van een luchtweg (intubatietube, larynxmasker) tegen de achtergrond van oppervlakkige anesthesie. Opgemerkt dient te worden dat bij inductie met barbituraten de laryngeale reflexen minder onderdrukt worden dan na toediening van equivalente doses propofol. Barbituraten onderdrukken het beschermende mechanisme van mucociliaire klaring van de tracheobronchiaalboom (TBT).

[ 9 ], [ 10 ]

Effecten op het maag-darmkanaal, de lever en de nieren

Inductie van anesthesie met barbituraten heeft geen significant effect op de lever en het maag-darmkanaal bij gezonde patiënten. Barbituraten verhogen de activiteit van de nervus vagus en verhogen de speeksel- en slijmproductie in het maag-darmkanaal. Hexobarbital onderdrukt de darmmotoriek. Bij gebruik op een lege maag komen misselijkheid en braken zelden voor.

Door de systemische bloeddruk te verlagen, kunnen barbituraten de renale bloedstroom, glomerulaire filtratie en tubulaire secretie verminderen. Adequate infusietherapie en correctie van hypotensie voorkomen klinisch significante effecten van barbituraten op de nieren.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Effect op endocriene respons

Natriumthiopental verlaagt de plasmaconcentratie van cortisol. In tegenstelling tot etomidaat voorkomt het echter geen bijnierschorsstimulatie als gevolg van chirurgische stress. Patiënten met myxoedeem vertonen een verhoogde gevoeligheid voor natriumthiopental.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Effect op neuromusculaire transmissie

Barbituraten hebben geen invloed op de neuromusculaire verbinding en veroorzaken geen spierverslapping. In hoge doses verminderen ze de gevoeligheid van het postsynaptische membraan van de neuromusculaire synaps voor de werking van acetylcholine en verminderen ze de tonus van de skeletspieren.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Tolerantie

Barbituraten kunnen levermicrosomale enzymen induceren die betrokken zijn bij hun eigen metabolisme. Deze zelfinductie is een mogelijk mechanisme voor het ontwikkelen van tolerantie voor barbituraten. Acute tolerantie voor barbituraten verloopt echter sneller dan enzyminductie. Een maximale tolerantie leidt tot een zesvoudige toename van de behoefte aan geneesmiddelen. Tolerantie voor het sederende effect van barbituraten ontwikkelt zich sneller en is uitgesprokener dan voor het anticonvulsieve effect.

Kruistolerantie voor sedatieve en hypnotische middelen kan niet worden uitgesloten. Hiermee dient rekening te worden gehouden in verband met het bekende stedelijke misbruik van deze middelen en de prevalentie van polydrugsverslaving.

Farmacokinetiek

Barbituraten worden als zwakke zuren zeer snel opgenomen in de maag en dunne darm. De natriumzouten worden sneller opgenomen dan vrije zuren zoals barbital en fenobarbital.

Barbamyl, hexobarbital, methohexital en natriumthiopental kunnen intramusculair worden toegediend. Barbital kan ook rectaal worden toegediend als klysma (bij voorkeur bij kinderen). Methohexital, natriumthiopental en hexobarbital kunnen ook rectaal worden toegediend als een 5%-oplossing; de werkingsduur is langer.

De belangrijkste toedieningsweg voor barbituraten is intraveneus. De snelheid en volledigheid waarmee het geneesmiddel de bloed-hersenbarrière (BBB) doordringt, worden bepaald door hun fysicochemische eigenschappen. Geneesmiddelen met een kleinere molecuulgrootte, een grotere lipideoplosbaarheid en een lagere binding aan plasma-eiwitten hebben een groter penetrerend vermogen.

De lipideoplosbaarheid van barbituraten wordt bijna volledig bepaald door de lipideoplosbaarheid van het niet-geïoniseerde (niet-gedissocieerde) deel van het geneesmiddel. De mate van dissociatie hangt af van hun vermogen om ionen te vormen in een waterig medium en van de pH van dit medium. Barbituraten zijn zwakke zuren met een dissociatieconstante (pKa) die iets hoger is dan 7. Dit betekent dat bij fysiologische pH-waarden in het bloed ongeveer de helft van het geneesmiddel zich in een niet-geïoniseerde toestand bevindt. Bij acidose neemt het dissociatievermogen van zwakke zuren af, wat betekent dat de niet-geïoniseerde vorm van het geneesmiddel toeneemt, d.w.z. de vorm waarin het geneesmiddel de BBB kan binnendringen en een anesthetisch effect kan uitoefenen. Niet al het niet-geïoniseerde geneesmiddel dringt echter door in het centrale zenuwstelsel. Een bepaald deel ervan bindt zich aan plasma-eiwitten; dit complex verliest, vanwege zijn grote omvang, het vermogen om weefselbarrières te passeren. Een afname van de dissociatie en een gelijktijdige toename van de binding aan plasma-eiwitten zijn dus tegenwerkende processen.

Door de aanwezigheid van een zwavelatoom binden thiobarbituraten zich sterker aan eiwitten dan oxybarbituraten. Aandoeningen die leiden tot een verminderde binding van geneesmiddelen aan eiwitten (levercirrose, uremie, bij pasgeborenen) kunnen een verhoogde gevoeligheid voor barbituraten veroorzaken.

De distributie van barbituraten wordt bepaald door hun vetoplosbaarheid en de bloedstroom in weefsels. Thiobarbituraten en methohexital zijn gemakkelijk oplosbaar in vet, waardoor hun effect op het centrale zenuwstelsel zeer snel begint - ongeveer in één circulatiecyclus van onderarm naar hersenen. In korte tijd is de concentratie van het geneesmiddel in het bloed en de hersenen in evenwicht, waarna een verdere intensieve herdistributie naar andere weefsels plaatsvindt (Vdss - distributievolume in de evenwichtstoestand), wat een afname van de concentratie van het geneesmiddel in het centrale zenuwstelsel en een snel einde van het effect na een enkele bolus bepaalt. Omdat bij hypovolemie de bloedtoevoer naar de hersenen niet zo sterk afneemt als naar spieren en vetweefsel, neemt de concentratie van barbituraten in de centrale kamer (bloedplasma, hersenen) toe, wat een grotere mate van cerebrale en cardiovasculaire depressie bepaalt.

Thiopentalnatrium en andere barbituraten accumuleren goed in vetweefsel, maar dit proces verloopt traag vanwege de slechte perfusie van het vetweefsel. Bij herhaalde toediening of langdurige infusie raken spieren en vetweefsel grotendeels verzadigd met het geneesmiddel, waardoor de terugkeer naar het bloed vertraagd wordt. Het einde van de werking van het geneesmiddel wordt afhankelijk van de trage absorptie van het geneesmiddel door het vetweefsel en de klaring ervan. Dit leidt tot een significante toename van de halfwaardetijd, d.w.z. de tijd die nodig is om de plasmaconcentratie van het geneesmiddel te halveren. De aanwezigheid van grote vetafzettingen draagt bij aan een verlenging van de werking van barbituraten.

Omdat barbituraten zwakke zuren zijn, zal acidose de niet-geïoniseerde fractie ervan verhogen. Deze fractie is beter oplosbaar in vet dan de geïoniseerde fractie en dringt daardoor sneller door de bloed-hersenbarrière. Acidose verhoogt dus het effect van barbituraten, terwijl alkalose het effect ervan vermindert. Veranderingen in de pH van het bloed door de ademhaling gaan echter, in tegenstelling tot metabole veranderingen, niet gepaard met zulke significante veranderingen in de mate van ionisatie en het vermogen van geneesmiddelen om de bloed-hersenbarrière te penetreren.

Oxybarbituraten worden alleen gemetaboliseerd in het endoplasmatisch reticulum van hepatocyten, terwijl thiobarbituraten tot op zekere hoogte buiten de lever worden gemetaboliseerd (waarschijnlijk in de nieren en het centrale zenuwstelsel). Barbituraten ondergaan oxidatie van de zijketens bij het 5e koolstofatoom. De resulterende alcoholen, zuren en ketonen zijn meestal inactief. Oxidatie verloopt veel langzamer dan weefselherverdeling.

Door oxidatie van de zijketen op C5, ontzwaveling van de C2-positie en hydrolytische opening van de barbituraatring wordt natriumthiopental gemetaboliseerd tot hydroxythiopental en onstabiele carbonzuurderivaten. Bij hoge doses kan ontzwaveling optreden, waarbij pentobarbital ontstaat. De metabolisatiesnelheid van natriumthiopental na een eenmalige toediening bedraagt 12-16% per uur.

Methohexital wordt gemetaboliseerd door demethylering en oxidatie. Het wordt sneller afgebroken dan natriumthiopental vanwege de lagere lipideoplosbaarheid en grotere beschikbaarheid voor metabolisme. Oxidatie van de zijketen produceert inactief hydromethohexital. De eiwitbinding van beide geneesmiddelen is aanzienlijk, maar de klaring van natriumthiopental is lager vanwege een lagere leverextractie. Omdat T1/2p recht evenredig is met het distributievolume en omgekeerd evenredig met de klaring, hangt het verschil in T1/2(3) tussen natriumthiopental en methohexital samen met de snelheid van hun eliminatie. Ondanks het drievoudige verschil in klaring, is de belangrijkste factor bij het beëindigen van het effect van de inductiedosis van elk van de geneesmiddelen het herdistributieproces. Minder dan 10% van deze barbituraten blijft 30 minuten na toediening in de hersenen. Ongeveer 15 minuten later zijn hun concentraties in de spieren geëquilibreerd en na 30 minuten blijft hun gehalte in vetweefsel toenemen en bereikt het een maximum na 2,5 uur. Volledig herstel van psychomotorische functies wordt bepaald door de stofwisselingssnelheid en treedt sneller op na toediening van methohexital dan na toediening van natriumthiopental. Bovendien hangt de hepatische klaring van methohexital, vergeleken met natriumthiopental, meer af van de systemische en hepatische bloedstroom. De farmacokinetiek van hexobarbital ligt dicht bij die van natriumthiopental. thiopental.

De leverklaring van barbituraten kan worden beïnvloed door leverfunctiestoornissen als gevolg van ziekte of leeftijd, of door remming van de activiteit van microsomale enzymen, maar niet door de leverdoorbloeding. Inductie van microsomale enzymen door externe factoren, zoals rokers en stadsbewoners, kan leiden tot een verhoogde behoefte aan barbituraten.

Barbituraten (met uitzondering van fenobarbital) worden onveranderd in kleine hoeveelheden (niet meer dan 1%) uitgescheiden. Wateroplosbare glucuroniden van metabolieten worden voornamelijk door de nieren uitgescheiden via glomerulaire filtratie. Nierfunctiestoornissen hebben dus geen significante invloed op de eliminatie van barbituraten. Hoewel het distributievolume niet verandert met de leeftijd, is de overgangssnelheid van natriumthiopental van de centrale naar de perifere sector bij ouderen en bejaarden langzamer (ongeveer 30%) in vergelijking met jongere volwassenen. Deze vertraging van de intersectorale klaring zorgt voor een hogere concentratie van het geneesmiddel in het plasma en de hersenen, wat zorgt voor een sterker anesthetisch effect bij ouderen.

De plasmaconcentratie van barbituraat die nodig is om bewusteloosheid te induceren, verandert niet met de leeftijd. Bij kinderen verschillen de eiwitbinding en het distributievolume van natriumthiopental niet van die bij volwassenen, maar de T1/2 is korter vanwege een snellere hepatische klaring. Daardoor treedt bij zuigelingen en kinderen een sneller herstel van het bewustzijn op. Tijdens de zwangerschap neemt de T1/2 toe vanwege een betere eiwitbinding. De T1/2 is verlengd bij obese patiënten vanwege een grotere distributie in overtollige vetafzettingen.

Contra-indicaties

Barbituraten zijn gecontra-indiceerd bij individuele intolerantie, organische lever- en nierziekten gepaard gaande met ernstige insufficiëntie, en familiaire porfyrie (inclusief latente porfyrie). Ze mogen niet worden gebruikt bij shock, collaps of ernstig circulatoir falen.

[ 28 ], [ 29 ]

Barbituratenafhankelijkheid en ontwenningssyndroom

Langdurig gebruik van sedatieve of hypnotische middelen kan fysieke afhankelijkheid veroorzaken. De ernst van het syndroom hangt af van de gebruikte dosis en de snelheid waarmee het specifieke middel wordt geëlimineerd.

Fysieke afhankelijkheid van barbituraten hangt nauw samen met tolerantie ervoor.

Het barbituratenontwenningssyndroom lijkt op alcoholontwenning (angst, tremor, spiertrekkingen, misselijkheid, braken, enz.). In dit geval manifesteren de convulsies zich vrij laat. Ontwenningsverschijnselen kunnen worden verlicht door het voorschrijven van een kortwerkend barbituraat, clonidine of propranolol. De ernst van het ontwenningssyndroom hangt af van de eliminatiesnelheid. Barbituraten met een langzame eliminatie zullen dus een vertraagd en milder klinisch beeld van het ontwenningssyndroom hebben. Abrupt stoppen van zelfs kleine doses fenobarbital bij de behandeling van epilepsie kan echter leiden tot ernstige aanvallen.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Verdraagzaamheid en bijwerkingen

Barbituraten worden over het algemeen goed verdragen. Het optreden van bijwerkingen en toxiciteit van barbituraten houdt voornamelijk verband met overdosering en het gebruik van geconcentreerde oplossingen. De meest voorkomende bijwerkingen van barbituraten zijn dosisafhankelijke depressie van de bloedsomloop en ademhaling, evenals initiële excitatie van het centrale zenuwstelsel tijdens de inductie - een paradoxaal effect. Minder vaak voorkomend zijn pijn bij toediening en anafylactische reacties.

Het paradoxale effect van barbituraten ontwikkelt zich wanneer de remmende effecten van het centrale zenuwstelsel worden onderdrukt en manifesteert zich door milde excitatie in de vorm van spierhypertonie, tremor of spiertrekkingen, evenals hoesten en hik. De ernst van deze symptomen is hoger bij methohexital dan bij natriumthiopental, vooral wanneer de dosis van methohexital hoger is dan 1,5 mg/kg. Excitatie wordt opgeheven door diepere anesthesie. Bovendien worden de exciterende effecten geminimaliseerd door voorafgaande toediening van atropine of opioïden en versterkt na premedicatie met scopolamine of fenothiazines.

Een overdosis barbituraten manifesteert zich door toenemende symptomen van bewustzijnsdepressie tot en met coma en gaat gepaard met depressie van de bloedsomloop en ademhaling. Barbituraten hebben geen specifieke farmacologische antagonisten voor de behandeling van overdosering. Naloxon en analogen daarvan elimineren hun effecten niet. Analeptica (bemegride, etimizol) werden gebruikt als tegengif voor barbituraten, maar later werd vastgesteld dat de waarschijnlijkheid van de bijwerkingen die ze veroorzaken hun nut overtreft. Naast het "ontwakende" effect en de stimulatie van het ademhalingscentrum, stimuleert bemegride met name het vasomotorische centrum en heeft het een convulsieve werking. Etimizol stimuleert de hemodynamiek in mindere mate, heeft geen convulsieve werking, maar heeft geen "ontwakende" werking en versterkt zelfs het effect van anesthetica.

Allergische reacties op oxybarbituraten zijn zeldzaam en kunnen jeuk en een voorbijgaande urticariële uitslag op de borst, nek en het gezicht omvatten. Na inductie met thiobarbituraten komen allergische reacties vaker voor, waaronder urticaria, gezichtsoedeem, bronchospasme en shock. Naast anafylactische reacties komen anafylactoïde reacties voor, hoewel minder frequent. In tegenstelling tot oxybarbituraten veroorzaken natriumthiopental en met name thiamylal een dosisafhankelijke afgifte van histamine (tot 20%), maar dit is zelden klinisch significant. In de meeste gevallen hebben patiënten een voorgeschiedenis van allergieën.

Ernstige allergische reacties op barbituraten komen zelden voor (1 op de 30.000 patiënten), maar gaan wel gepaard met een hoge mortaliteit. Daarom is een krachtige behandeling noodzakelijk, met onder meer epinefrine (1 ml in een verdunning van 1:10.000), vochtinfusie en theofylline ter verlichting van bronchospasme.

Interessant is dat ongeveer een derde van de volwassen patiënten van beide geslachten (vooral jongere patiënten) een uien- of knoflookachtige geur en smaak ervaart bij injectie met natriumthiopental. Barbituraten zijn over het algemeen pijnloos wanneer ze in grote aderen in de onderarm worden geïnjecteerd. Bij injectie in kleine aderen op de handrug of pols is de incidentie van pijn met methohexital echter ongeveer twee keer zo hoog als bij natriumthiopental. Het risico op veneuze trombose is hoger bij geconcentreerde oplossingen.

Van extreem belang is de kwestie van onbedoelde intra-arteriële of subcutane injectie van barbituraten. Indien een 1%-oplossing van oxybarbituraten intra-arterieel of subcutaan wordt geïnjecteerd, kan matig lokaal ongemak zonder ongewenste gevolgen worden waargenomen. Indien echter meer geconcentreerde oplossingen of thiobarbituraten extravasaal worden geïnjecteerd, kunnen pijn, zwelling en roodheid van de weefsels op de injectieplaats en wijdverspreide necrose optreden. De ernst van deze symptomen hangt af van de concentratie en de totale hoeveelheid van het geïnjecteerde geneesmiddel. Onjuiste intra-arteriële injectie van geconcentreerde thiobarbituratenoplossingen veroorzaakt intense arteriële spasmen. Dit gaat onmiddellijk gepaard met intense brandende pijn vanaf de injectieplaats tot aan de vingers, die uren kan aanhouden, evenals verbleking. Onder anesthesie kunnen gevlekte cyanose en verdonkering van de ledemaat worden waargenomen. Hyperesthesie, zwelling en beperkte mobiliteit kunnen later worden waargenomen. Bovenstaande manifestaties kenmerken chemische endarteritis met schadediepte van het endotheel tot de spierlaag.

In de ernstigste gevallen ontstaan trombose, gangreen in de ledematen en zenuwbeschadiging. Om vasculaire spasmen te stoppen en het barbituraat te verdunnen, wordt papaverine (40-80 mg in 10-20 ml fysiologische oplossing) of 5-10 ml 1% lidocaïne-oplossing in de slagader geïnjecteerd. Sympathische blokkade (van het ganglion stellatum of de plexus brachialis) kan spasmen ook verminderen. De aanwezigheid van een perifere pols sluit het ontstaan van trombose niet uit. Intra-arteriële toediening van heparine en GCS, gevolgd door systemische toediening, kan trombose helpen voorkomen.

Bij langdurige toediening stimuleren barbituraten een stijging van de levermicrosomale enzymen. Dit is duidelijk merkbaar bij het voorschrijven van onderhoudsdoses en het meest uitgesproken bij gebruik van fenobarbital. Ook mitochondriale enzymen worden gestimuleerd. Door activering van 5-aminolevulinaatsynthetase wordt de vorming van porfyrine en heem versneld, wat het beloop van intermitterende of familiaire porfyrie kan verergeren.

Barbituraten, vooral in grote doses, remmen de werking van neutrofielen (chemotaxis, fagocytose, enz.). Dit leidt tot een verzwakking van de niet-specifieke cellulaire immuniteit en het beschermende antibacteriële mechanisme.

Er zijn geen gegevens over carcinogene of mutagene effecten van barbituraten. Er zijn geen nadelige effecten op de voortplantingsfunctie vastgesteld.

Interactie

De mate van CZS-depressie bij gebruik van barbituraten neemt toe bij gelijktijdig gebruik van andere depressiva, zoals ethanol, antihistaminica, MAO-remmers, isoniazide, enz. Gelijktijdige toediening met theofylline vermindert de diepte en de duur van het effect van natriumthiopental.

Integendeel, bij langdurig gebruik veroorzaken barbituraten inductie van levermicrosomale enzymen en beïnvloeden ze de kinetiek van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd met deelname van het cytochroom P450-systeem. Zo versnellen ze het metabolisme van halothaan, orale anticoagulantia, fenytoïne, digoxine, geneesmiddelen die propyleenglycol bevatten, corticosteroïden, vitamine K en galzuren, maar vertragen ze de biotransformatie van tricyclische antidepressiva.

Gunstige combinaties

Barbituraten worden over het algemeen gebruikt om anesthesie te induceren. Alle andere intraveneuze en/of inhalatie-anesthetica kunnen worden gebruikt om de anesthesie te handhaven. Barbituraten zorgen, in combinatie met BD of opioïden, voor een wederzijdse vermindering van de behoefte aan beide middelen afzonderlijk. Ze combineren ook goed met spierverslappers.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Combinaties die speciale aandacht vereisen

Het gecombineerde gebruik van andere anesthetica en opioïden met barbituraten voor inductie verhoogt de mate van circulatoire depressie en de kans op apneu. Hiermee moet rekening worden gehouden bij verzwakte, uitgeputte patiënten, oudere patiënten, patiënten met hypovolemie en gelijktijdige cardiovasculaire aandoeningen. De hemodynamische effecten van barbituraten worden aanzienlijk versterkt door de werking van propranolol. Radiocontrastmiddelen en sulfonamiden, die barbituraten verdringen van hun binding met plasma-eiwitten, verhogen het aandeel van de vrije fractie van geneesmiddelen en versterken zo hun effecten.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Ongewenste combinaties

Het gecombineerde gebruik van barbituraten met geneesmiddelen die een vergelijkbaar effect hebben op de hemodynamiek (bijv. propofol) is niet geschikt. Natriumthiopental mag niet worden gemengd met zure oplossingen van andere geneesmiddelen, aangezien dit kan leiden tot neerslagvorming (bijv. met suxamethonium, atropine, ketamine en jodiden).

Waarschuwingen

Net als alle andere anesthetica mogen barbituraten niet worden gebruikt door ongetrainde personen die niet in staat zijn om beademing te ondersteunen en cardiovasculaire veranderingen te beheersen. Bij het werken met barbituraten moeten de volgende factoren in acht worden genomen:

• Leeftijd van de patiënten. Ouderen en seniele patiënten zijn gevoeliger voor barbituraten vanwege een tragere intersectorale herverdeling. Bovendien komen paradoxale exciterende reacties tegen de achtergrond van barbituratengebruik vaker voor bij ouderen. Bij kinderen kan het herstel na grote of herhaalde doses natriumthiopental sneller verlopen dan bij volwassenen. Bij zuigelingen jonger dan één jaar verloopt het herstel na het gebruik van methohexital sneller dan na natriumthiopental;
• Duur van de interventie. Bij herhaalde toediening of langdurige infusie dient rekening te worden gehouden met het cumulatieve effect van alle barbituraten, inclusief methohexital;
• Gelijktijdige cardiovasculaire aandoeningen. Barbituraten dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten voor wie een verhoging van de hartslag of een verlaging van de preload ongewenst is (bijvoorbeeld bij hypovolemie, constrictieve pericarditis, harttamponade, klepstenose, congestief hartfalen, myocardischemie, blokkades, initiële sympathicotonie). Bij patiënten met arteriële hypertensie is de hypotensie meer uitgesproken dan bij normotensieve patiënten, ongeacht de basistherapie. Bij een verminderde baroreflex tegen de achtergrond van het gebruik van bètablokkers of centraal werkende antihypertensiva zal het effect sterker zijn. Het verlagen van de toedieningssnelheid van de inductiedosis optimaliseert de situatie niet. Hexobarbital stimuleert de nervus vagus, daarom is profylactische toediening van M-anticholinergica bij gebruik ervan aan te raden;
• gelijktijdige luchtwegaandoeningen. Natriumthiopental en methohexital worden als veilig beschouwd voor patiënten met bronchiale astma, hoewel ze, in tegenstelling tot ketamine, geen bronchusverwijding veroorzaken. Barbituraten dienen echter met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bronchiale astma en chronische obstructieve longziekten (COPD);
• Gelijktijdige leveraandoeningen. Barbituraten worden voornamelijk in de lever gemetaboliseerd en worden daarom niet aanbevolen voor gebruik bij ernstige leverfunctiestoornissen. Natriumthiopental kan ook de bloeddoorstroming in de lever verminderen. Hypoproteïnemie tegen de achtergrond van leveraandoeningen leidt tot een toename van het aandeel ongebonden fractie en een versterkt effect van het geneesmiddel. Daarom dienen barbituraten bij patiënten met levercirrose langzamer te worden toegediend, in doses die met 25-50% zijn verlaagd. Bij patiënten met leverfalen kan de werkingsduur langer zijn;
• Gelijktijdige nierziekten. Hypoalbuminemie tegen de achtergrond van uremie is de oorzaak van een lagere eiwitbinding en een grotere gevoeligheid voor geneesmiddelen. Gelijktijdige nierziekten beïnvloeden de eliminatie van hexamethonium;
• Pijnverlichting tijdens de bevalling, effect op de foetus. Natriumthiopental verandert de tonus van de zwangere baarmoeder niet. Barbituraten dringen door de placentabarrière en hun effect op de foetus is afhankelijk van de toegediende dosis. Bij een inductiedosis van 6 mg/kg tijdens een keizersnede heeft natriumthiopental geen schadelijk effect op de foetus. Maar bij een dosis van 8 mg/kg wordt de foetale activiteit onderdrukt. De beperkte opname van barbituraten in de hersenen van de foetus wordt verklaard door hun snelle distributie in het lichaam van de moeder, placentaire circulatie, hepatische klaring van de foetus, evenals verdunning van geneesmiddelen in het foetale bloed. Het gebruik van natriumthiopental wordt als veilig voor de foetus beschouwd als het binnen 10 minuten na inductie wordt verwijderd. De T1/2 van natriumthiopental bij pasgeborenen na toediening aan de moeder tijdens een keizersnede varieert van 11 tot 43 uur. Het gebruik van natriumthiopental gaat gepaard met minder depressie van de centrale zenuwstelselfunctie bij pasgeborenen dan de inductie van midazolam, maar meer dan bij het gebruik van ketamine; het distributievolume van natriumthiopental verandert al in de 7e tot 13e week van de zwangerschap, en ondanks de toename van SV neemt de behoefte aan barbituraten bij zwangere vrouwen met ongeveer 20% af. Het gebruik van barbituraten bij zogende moeders vereist voorzichtigheid;
• Intracraniële pathologie. Barbituraten worden veel gebruikt in de neurochirurgie en neuroanesthesiologie vanwege hun gunstige effecten op MC, CPP, PMOa, ICP en hun anticonvulsieve werking. Methohexital mag niet worden gebruikt bij patiënten met epilepsie;
• Poliklinische anesthesie. Na een enkele bolusdosis methohexital treedt het ontwaken sneller op dan na toediening van natriumthiopental. Desondanks verloopt het herstel van psychofysiologische tests en het EEG-patroon bij methohexital trager dan bij natriumthiopental. Dit vormt de basis voor het advies om patiënten 24 uur na algehele anesthesie niet te laten autorijden.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]