Antihypoxiemiddelen

Antihypoxanten zijn geneesmiddelen die de verschijnselen van hypoxie kunnen voorkomen, verminderen of elimineren door het energiemetabolisme op een zodanige manier te handhaven dat de structuur en functionele activiteit van de cel ten minste op het niveau van het toegestane minimum worden gehouden.

Een van de universele pathologische processen op cellulair niveau in alle kritieke toestanden is het hypoxisch syndroom. In klinische omstandigheden is "pure" hypoxie zeldzaam; meestal compliceert het het beloop van de onderliggende ziekte (shock, massaal bloedverlies, ademhalingsfalen van verschillende oorsprong, hartfalen, comateuze toestanden, colaptoïde reacties, foetale hypoxie tijdens de zwangerschap, bevalling, bloedarmoede, chirurgische ingrepen, enz.).

Met de term 'hypoxie' worden aandoeningen bedoeld waarbij de toevoer van O2 naar of het gebruik van O2 in een cel onvoldoende is om een optimale energieproductie te handhaven.

Energietekort, dat aan elke vorm van hypoxie ten grondslag ligt, leidt tot kwalitatief uniforme metabole en structurele verschuivingen in verschillende organen en weefsels. Onomkeerbare veranderingen en celdood tijdens hypoxie worden veroorzaakt door verstoring van vele metabole routes in het cytoplasma en de mitochondriën, het optreden van acidose, activering van de oxidatie van vrije radicalen en schade aan biologische membranen, met aantasting van zowel de lipidedubbellaag als membraaneiwitten, waaronder enzymen. Tegelijkertijd veroorzaakt onvoldoende energieproductie in de mitochondriën tijdens hypoxie de ontwikkeling van verschillende ongunstige verschuivingen, die op hun beurt de functies van de mitochondriën verstoren en leiden tot een nog groter energietekort, wat uiteindelijk kan leiden tot onomkeerbare schade en celdood.

Verstoring van de cellulaire energiehomeostase als belangrijke schakel in het ontstaan van het hypoxisch syndroom vormt een uitdaging voor de farmacologie om middelen te ontwikkelen die het energiemetabolisme normaliseren.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Wat zijn antihypoxanten?

De eerste zeer effectieve antihypoxantia werden in de jaren 60 ontwikkeld. Het eerste geneesmiddel van dit type was gutimine (guanylthioureum). Bij modificatie van het gutiminemolecuul bleek de aanwezigheid van zwavel in de samenstelling ervan van groot belang, aangezien vervanging ervan door zuurstof of selenium het beschermende effect van gutimine tijdens hypoxie volledig tenietdeed. Verder onderzoek ging daarom in de richting van de ontwikkeling van zwavelhoudende verbindingen en leidde tot de synthese van een nog actievere antihypoxant, amtisol (3,5-diamino-1,2,4-thiadiazol).

De toediening van amtizol in de eerste 15-20 minuten na massaal bloedverlies leidde in het experiment tot een afname van de omvang van de zuurstofschuld en een vrij effectieve activering van beschermende compensatiemechanismen, wat bijdroeg aan een betere tolerantie van bloedverlies tegen de achtergrond van een kritische afname van het volume circulerend bloed.

Het gebruik van amtizol onder klinische omstandigheden stelde ons in staat een vergelijkbare conclusie te trekken over het belang van vroege toediening om de effectiviteit van transfusietherapie bij massaal bloedverlies te verhogen en ernstige aandoeningen aan vitale organen te voorkomen. Bij deze patiënten nam na gebruik van amtizol de motorische activiteit snel toe, namen dyspneu en tachycardie af en normaliseerde de bloedstroom. Het is opmerkelijk dat geen van de patiënten purulente complicaties had na de operatie. Dit komt doordat amtizol het ontstaan van posttraumatische immunodepressie kan beperken en het risico op infectieuze complicaties bij ernstige mechanische verwondingen kan verminderen.

Amtizol en gutimine hebben een uitgesproken beschermend effect bij respiratoire hypoxie. Amtizol vermindert de zuurstoftoevoer naar weefsels en verbetert daardoor de conditie van geopereerde patiënten en verhoogt hun motorische activiteit in de vroege postoperatieve fase.

Uit experimenten en klinische studies is gebleken dat Gutimin een duidelijk nefroprotectief effect heeft bij nierischemie.

Het experimentele en klinische materiaal zal daarom de basis vormen voor de volgende algemene conclusies.

1. Preparaten zoals gutimin en amtizol hebben een echt beschermend effect bij zuurstoftekorten van verschillende oorsprong, wat de basis vormt voor de succesvolle implementatie van andere soorten therapie, waarvan de effectiviteit toeneemt tegen de achtergrond van het gebruik van antihypoxanten, wat vaak van doorslaggevend belang is voor het behoud van het leven van de patiënt in kritieke situaties.
2. Antihypoxantia werken op cellulair niveau, niet op systemisch niveau. Dit komt tot uiting in het vermogen om de functies en structuur van verschillende organen te behouden bij regionale hypoxie, waarbij alleen individuele organen worden aangetast.
3. Voor de klinische toepassing van antihypoxantia is een grondige studie van de beschermende werkingsmechanismen nodig om de indicaties voor gebruik te verduidelijken en uit te breiden. Ook de ontwikkeling van nieuwe, werkzamere geneesmiddelen en mogelijke combinaties is vereist.

Het werkingsmechanisme van gutimine en amtizol is complex en nog niet volledig begrepen. Een aantal factoren is belangrijk bij de implementatie van de antihypoxische werking van deze geneesmiddelen:

1. Een afname van de zuurstofbehoefte van het lichaam (orgaan), die blijkbaar gebaseerd is op zuinig zuurstofgebruik. Dit kan een gevolg zijn van de onderdrukking van niet-fosforylerende oxidatievormen; met name is vastgesteld dat gutimine en amtizol microsomale oxidatieprocessen in de lever kunnen onderdrukken. Deze antihypoxanten remmen ook oxidatiereacties van vrije radicalen in diverse organen en weefsels. O2-besparing kan ook optreden als gevolg van een algehele afname van de ademhalingscontrole in alle cellen.
2. Handhaving van de glycolyse in omstandigheden van snelle zelfbeperking tijdens hypoxie als gevolg van de ophoping van overtollig lactaat, de ontwikkeling van acidose en de uitputting van de NAD-reserve.
3. Behoud van de mitochondriale structuur en functie tijdens hypoxie.
4. Bescherming van biologische membranen.

Alle antihypoxanten beïnvloeden in meer of mindere mate de oxidatieprocessen van vrije radicalen en het endogene antioxidantensysteem. Dit effect bestaat uit een directe of indirecte antioxiderende werking. Indirecte werking is inherent aan alle antihypoxanten, terwijl directe werking afwezig kan zijn. De indirecte, secundaire antioxiderende werking vloeit voort uit de hoofdwerking van antihypoxanten: het handhaven van een voldoende hoog energiepotentieel van cellen met zuurstoftekort, wat op zijn beurt negatieve metabole verschuivingen voorkomt, die uiteindelijk leiden tot de activering van oxidatieprocessen van vrije radicalen en remming van het antioxidantensysteem. Amtizol heeft zowel indirecte als directe antioxiderende effecten, terwijl gutimine een veel zwakker direct effect heeft.

Een zekere bijdrage aan de antioxiderende werking wordt ook geleverd door het vermogen van gutimin en amtizol om lipolyse te remmen en daarmee de hoeveelheid vrije vetzuren die peroxidatie kunnen ondergaan, te verminderen.

De algemene antioxiderende werking van deze antihypoxanten uit zich in een afname van de ophoping van lipidehydroperoxiden, dieenconjugaten en malonodialdehyde in weefsels. Ook de afname van het gehalte aan gereduceerd glutathion en de activiteit van superoxidedismutase en catalase worden geremd.

De resultaten van experimentele en klinische studies wijzen dus op de vooruitzichten voor de ontwikkeling van antihypoxantia. Momenteel is een nieuwe doseringsvorm van amtizol ontwikkeld in de vorm van een gelyofiliseerd preparaat in flesjes. Tot nu toe zijn wereldwijd slechts enkele preparaten met antihypoxische werking bekend die in de medische praktijk worden gebruikt. Zo wordt trimetazidine (preductal van Servier) beschreven als het enige antihypoxantium dat consistent beschermende eigenschappen vertoont bij alle vormen van ischemische hartziekte, en qua activiteit niet ondergeschikt of superieur is aan de meest effectieve bekende antihypoxische middelen van de eerste lijn (nitraten, ß-blokkers en calciumantagonisten).

Een andere bekende antihypoxant is een natuurlijke elektronendrager in de ademhalingsketen, cytochroom c. Exogeen cytochroom c kan interageren met cytochroom-c-deficiënte mitochondriën en hun functionele activiteit stimuleren. Het vermogen van cytochroom c om beschadigde biologische membranen te penetreren en energieproductieprocessen in de cel te stimuleren, is een vaststaand feit.

Het is belangrijk om op te merken dat biologische membranen onder normale fysiologische omstandigheden weinig permeabel zijn voor exogeen cytochroom c.

Een ander natuurlijk bestanddeel van de mitochondriale ademhalingsketen, ubiquinone (ubinon), wordt ook steeds vaker in de medische praktijk gebruikt.

Ook het antihypoxanticum olifen, een synthetisch polychinon, wordt in de praktijk geïntroduceerd. Olifeen is effectief bij pathologische aandoeningen met een hypoxisch syndroom, maar een vergelijkende studie tussen olifen en amtizol heeft een grotere therapeutische activiteit en veiligheid van amtizol aangetoond. Het antihypoxanticum mexidol, een succinaat van de antioxidant emoxypine, is ontwikkeld.

Sommige vertegenwoordigers van de groep van zogenaamde energiegevende verbindingen hebben een uitgesproken antihypoxische werking, met name creatinefosfaat, dat zorgt voor anaërobe resynthese van ATP tijdens hypoxie. Creatinefosfaatpreparaten (neoton) in hoge doses (ongeveer 10-15 g per infuus) zijn nuttig gebleken bij myocardinfarct, ernstige hartritmestoornissen en ischemische beroertes.

ATP en andere gefosforyleerde verbindingen (fructose-1,6-difosfaat, glucose-1-fosfaat) vertonen een lage antihypoxische activiteit als gevolg van een vrijwel volledige defosforylering in het bloed en doordat ze in een energetisch gedevalueerde vorm de cellen binnendringen.

De antihypoxische werking draagt zeker bij aan de therapeutische effecten van piracetam (nootropil), dat wordt gebruikt als een stofwisselingstherapie en vrijwel niet toxisch is.

Het aantal nieuwe antihypoxanten dat voor onderzoek wordt voorgesteld, neemt snel toe. N. Yu. Semigolovsky (1998) voerde een vergelijkende studie uit naar de effectiviteit van twaalf binnenlandse en buitenlandse antihypoxanten in combinatie met intensieve therapie bij een hartinfarct.

Antihypoxische werking van geneesmiddelen

Zuurstofverbruikende weefselprocessen worden beschouwd als een doelwit voor de werking van antihypoxantia. De auteur wijst erop dat moderne methoden voor medicamenteuze preventie en behandeling van zowel primaire als secundaire hypoxie gebaseerd zijn op het gebruik van antihypoxantia die het zuurstoftransport naar weefsel stimuleren en de negatieve metabole verschuivingen compenseren die optreden tijdens zuurstoftekort. Een veelbelovende aanpak is gebaseerd op het gebruik van farmacologische geneesmiddelen die de intensiteit van het oxidatieve metabolisme kunnen veranderen, wat de mogelijkheid opent om de processen van zuurstofgebruik door weefsels te controleren. Antihypoxantia - benzopamine en azamopine - hebben geen onderdrukkend effect op de mitochondriale fosforyleringssystemen. De aanwezigheid van een remmend effect van de bestudeerde stoffen op de LPO-processen van verschillende aard stelt ons in staat om de invloed van verbindingen uit deze groep op gemeenschappelijke schakels in de keten van radicaalvorming aan te nemen. Het is ook mogelijk dat het antioxiderende effect verband houdt met een directe reactie van de bestudeerde stoffen met vrije radicalen. In het concept van farmacologische bescherming van membranen tijdens hypoxie en ischemie speelt remming van LPO-processen ongetwijfeld een positieve rol. Ten eerste voorkomt het behoud van de antioxidantreserve in de cel desintegratie van membraanstructuren. Hierdoor blijft de functionele activiteit van het mitochondriale apparaat behouden, wat een van de belangrijkste voorwaarden is voor het behoud van de levensvatbaarheid van cellen en weefsels onder zware, de-energiserende effecten. Behoud van de membraanorganisatie creëert gunstige omstandigheden voor de diffusie van zuurstof in de richting van interstitiële vloeistof - celcytoplasma - mitochondriën, wat noodzakelijk is om optimale O2-concentraties te handhaven in de zone van interactie met cygochroom. Het gebruik van antihypoxantia benzomopine en gutimine verhoogde de overleving van dieren na klinische dood met respectievelijk 50% en 30%. De geneesmiddelen zorgden voor een stabielere hemodynamiek in de post-reanimatieperiode en droegen bij aan een daling van het melkzuurgehalte in het bloed. Gutimin had een positief effect op het initiële niveau en de dynamiek van de bestudeerde parameters tijdens de herstelperiode, maar minder uitgesproken dan benzomopine. De resultaten geven aan dat benzomopine en gutimin een preventief en beschermend effect hebben bij sterfte door bloedverlies en bijdragen aan een toename van de overleving van dieren na 8 minuten klinische dood. Bij het bestuderen van de teratogene en embryotoxische activiteit van het synthetische antihypoxanticum - benzomopine - was een dosis van 208,9 mg/kg lichaamsgewicht van de 1e tot de 17e dag van de dracht gedeeltelijk dodelijk voor drachtige vrouwtjes. De vertraging in de embryonale ontwikkeling hangt uiteraard samen met het algemene toxische effect op de moeder van een hoge dosis van het antihypoxanticum. Zo bleek benzomopine, oraal toegediend aan drachtige ratten in een dosis van 209,0 mg/kg in de periode van de 1e tot de 17e of van de 7e tot de 15e dag van de dracht,leidt niet tot een teratogeen effect, maar heeft een zwak potentieel embryotoxisch effect.

Het antihypoxische effect van benzodiazepine-receptoragonisten is in onderzoek aangetoond. Later klinisch gebruik van benzodiazepinen heeft hun hoge werkzaamheid als antihypoxantia bevestigd, hoewel het werkingsmechanisme hiervan nog niet is opgehelderd. Het experiment heeft de aanwezigheid van receptoren voor exogene benzodiazepinen in de hersenen en sommige perifere organen aangetoond. In experimenten met muizen vertraagt diazepam duidelijk de ontwikkeling van ademhalingsritmestoornissen en het optreden van hypoxische convulsies en verhoogt het de levensverwachting van dieren (bij doses van 3; 5; 10 mg/kg - de levensverwachting in de hoofdgroep was respectievelijk 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 en 65 ± 8,2 minuten, in de controlegroep 20 ± 1,2 minuten). Er wordt aangenomen dat de antihypoxische werking van benzodiazepinen samenhangt met het benzodiazepine-receptorsysteem, onafhankelijk van de GABA-erge controle, althans van de GABA-type receptoren.

Een aantal moderne onderzoeken hebben overtuigend de hoge effectiviteit van antihypoxantia aangetoond bij de behandeling van hypoxisch-ischemische hersenschade bij een aantal zwangerschapscomplicaties (ernstige vormen van gestosis, foetoplacentale insufficiëntie, enz.), alsook in de neurologische praktijk.

Tot de regulatoren met een uitgesproken antihypoxische werking behoren stoffen zoals:

• fosfolipase-remmers (mecaprine, chloroquine, batamethason, ATP, indomethacine);
• cyclo-oxygenase-remmers (die arachidonzuur omzetten in tussenproducten) - ketoprofen;
• tromboxaansyntheseremmer - imidazol;
• activator van de prostaglandinesynthese PC12-cinnarizine.

Correctie van hypoxische stoornissen moet op een alomvattende manier worden uitgevoerd met behulp van antihypoxanten, die inwerken op verschillende schakels in het pathologische proces, voornamelijk op de beginstadia van oxidatieve fosforylering, die grotendeels lijden onder een tekort aan hoogenergetische substraten zoals ATP.

Juist het handhaven van de ATP-concentratie op neuronaal niveau onder hypoxische omstandigheden is van groot belang.

De processen waarbij ATP betrokken is, kunnen worden onderverdeeld in drie opeenvolgende fasen:

1. membraandepolarisatie, gepaard gaande met inactivering van Na, K-ATPase en een lokale toename van het ATP-gehalte;
2. secretie van mediatoren, waarbij activering van ATPase en verhoogd ATP-verbruik worden waargenomen;
3. ATP-verbruik, compenserende activering van het resynthesesysteem, wat nodig is voor membraanrepolarisatie, verwijdering van Ca uit neuronale uiteinden en herstelprocessen in synapsen.

Een toereikend ATP-gehalte in neuronale structuren zorgt er dus niet alleen voor dat alle stadia van de oxidatieve fosforylering op een adequate manier verlopen, dat de energiebalans van de cellen in balans blijft en dat de receptoren op een adequate manier functioneren. Het zorgt er uiteindelijk ook voor dat de integratieve en neurotrofe activiteit van de hersenen in stand wordt gehouden, een taak die van primair belang is bij kritieke omstandigheden.

In kritieke omstandigheden beïnvloeden de effecten van hypoxie, ischemie, microcirculatiestoornissen en endotoxemie alle levensondersteunende functies van het lichaam. Elke fysiologische functie van het lichaam of elk pathologisch proces is het resultaat van integratieve processen, waarbij zenuwregulatie van doorslaggevend belang is. Homeostase wordt gehandhaafd door de hogere corticale en vegetatieve centra, de reticulaire formatie van de hersenstam, de thalamus, specifieke en niet-specifieke kernen van de hypothalamus en de neurohypofyse.

Deze neuronale structuren controleren de activiteit van de belangrijkste ‘werkeenheden’ van het lichaam, zoals het ademhalingsstelsel, de bloedsomloop, de spijsvertering, enz., via het receptor-synaptische apparaat.

Homeostatische processen in het centrale zenuwstelsel, waarvan het behoud vooral bij pathologische aandoeningen van groot belang is, omvatten gecoördineerde adaptieve reacties.

De adaptief-trofische rol van het zenuwstelsel manifesteert zich door veranderingen in neuronale activiteit, neurochemische processen en metabole verschuivingen. Het sympathische zenuwstelsel verandert de functionele paraatheid van organen en weefsels onder pathologische omstandigheden.

In het zenuwweefsel zelf kunnen zich onder pathologische omstandigheden processen afspelen die tot op zekere hoogte analoog zijn aan adaptief-trofische veranderingen in de periferie. Deze processen worden gerealiseerd via de monaminerge systemen van de hersenen, die hun oorsprong vinden in de cellen van de hersenstam.

In veel opzichten is het de werking van de vegetatieve centra die het verloop van pathologische processen in kritieke toestand in de postreanimatieperiode bepaalt. Het handhaven van een adequaat cerebraal metabolisme maakt het mogelijk de adaptief-trofische effecten van het zenuwstelsel te behouden en de ontwikkeling en progressie van het multiorgaanfalensyndroom te voorkomen.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Actovegin en Instenon

In verband met het bovenstaande bestaan er in een reeks antihypoxanten de multicomponentgeneesmiddelen "Actovegin" en "Instenon" die actief de inhoud van cyclische nucleotiden in de cel beïnvloeden en daarmee het cerebrale metabolisme, de integratieve activiteit van het zenuwstelsel.

De mogelijkheden voor farmacologische correctie van hypoxie met actovegin worden al lang onderzocht, maar om een aantal redenen is het gebruik ervan als direct antihypoxans bij de behandeling van terminale en kritieke aandoeningen duidelijk onvoldoende.

Actovegin is een gedeproteïneerd hemoderivaat uit het bloedserum van jonge kalveren, dat een complex van laagmoleculaire oligopeptiden en aminozuurderivaten bevat.

Actovegin stimuleert de energieprocessen van functioneel metabolisme en anabolisme op cellulair niveau, ongeacht de toestand van het lichaam, voornamelijk bij hypoxie en ischemie, als gevolg van een verhoogde accumulatie van glucose en zuurstof. Verhoogd transport van glucose en zuurstof naar de cel en verhoogd intracellulair gebruik versnellen het ATP-metabolisme. Onder de omstandigheden van Actovegin wordt de anaërobe oxidatieroute, die het meest kenmerkend is voor hypoxie en die leidt tot de vorming van slechts twee ATP-moleculen, vervangen door de aërobe route, waarbij 36 ATP-moleculen worden gevormd. Het gebruik van Actovegin zorgt dus voor een 18-voudige toename van de efficiëntie van oxidatieve fosforylering en een verhoging van de ATP-opbrengst, waardoor een voldoende gehalte wordt gegarandeerd.

Alle beschouwde mechanismen van antihypoxische werking van oxidatieve fosforyleringssubstraten, en voornamelijk ATP, worden gerealiseerd onder de omstandigheden van actovegingebruik, vooral in hoge doses.

Het gebruik van hoge doseringen actovegin (tot 4 gram droge stof per dag intraveneus via een infuus) zorgt voor verbetering van de toestand van de patiënt, verkorting van de duur van de mechanische beademing, vermindering van de incidentie van multiorgaanfalensyndroom na kritieke toestanden, vermindering van de mortaliteit en verkorting van de verblijfsduur op de intensive care.

Bij hypoxie en ischemie, met name cerebraal, is het gecombineerde gebruik van actovegin en instenon (een multicomponentactivator van neurometabolisme), dat de eigenschappen heeft van een stimulator van het limbisch-reticulaire complex dankzij de activering van anaërobe oxidatie en pentosecycli, uiterst effectief. Stimulatie van anaërobe oxidatie zal een energiesubstraat bieden voor de synthese en uitwisseling van neurotransmitters en het herstel van synaptische transmissie, waarvan de onderdrukking het belangrijkste pathogene mechanisme is van bewustzijnsstoornissen en neurologische deficiëntie bij hypoxie en ischemie.

Met het gecombineerde gebruik van actovegin en instenon is het mogelijk om activering van het bewustzijn te bereiken bij patiënten die acute ernstige hypoxie hebben gehad, wat wijst op het behoud van integratieve en regulerend-trofische mechanismen van het centrale zenuwstelsel.

Dit blijkt ook uit de afname van de incidentie van cerebrale aandoeningen en het multi-orgaanfalen-syndroom tijdens een complexe antihypoxische therapie.

Probucol

Probucol is momenteel een van de weinige betaalbare en goedkope binnenlandse antihypoxanten die een matige, en in sommige gevallen significante, verlaging van serumcholesterol (SC) veroorzaken. Probucol veroorzaakt een verlaging van de high-density lipoproteïne (HDL)-niveaus als gevolg van omgekeerd CS-transport. Veranderingen in omgekeerd transport tijdens probucoltherapie worden voornamelijk beoordeeld aan de hand van de activiteit van cholesterolesteroverdracht (CHET) van HDL naar respectievelijk very-low-density en low-density lipoproteïnen (VLDL en LDL). Er is ook een andere factor - apoptoseine E. Het is aangetoond dat bij gebruik van probucol gedurende drie maanden het cholesterolgehalte met 14,3% daalt en na 6 maanden met 19,7%. Volgens MG Tvorogova et al. (1998) hangt de effectiviteit van het lipidenverlagende effect bij gebruik van probucol voornamelijk af van de kenmerken van de lipoproteïnemetabolismestoornis bij de patiënt en wordt deze niet bepaald door de concentratie van probucol in het bloed; Verhoging van de probucoldosis draagt in de meeste gevallen niet bij aan een verdere verlaging van het cholesterolgehalte. Probucol heeft een sterke antioxiderende werking, verhoogt de stabiliteit van de rode bloedcelmembranen (verlaagt de LPO-waarde) en heeft tevens een matig lipidenverlagend effect, dat na de behandeling geleidelijk verdwijnt. Bij sommige patiënten ervaren probucolgebruik een verminderde eetlust en een opgeblazen gevoel.

Het gebruik van het antioxidant co-enzym Q10, dat de oxideerbaarheid van lipoproteïnen in bloedplasma en de antiperoxideresistentie van plasma beïnvloedt bij patiënten met coronaire hartziekten, is veelbelovend. Een aantal moderne studies heeft aangetoond dat het innemen van hoge doses vitamine E en C leidt tot verbeterde klinische indicatoren, een afname van het risico op coronaire hartziekten en een afname van de sterfte aan deze ziekte.

Het is belangrijk op te merken dat onderzoek naar de dynamiek van LPO- en AOS-indices tegen de achtergrond van de behandeling van coronaire hartziekten met verschillende anti-angineuze geneesmiddelen aantoonde dat het behandelresultaat direct afhankelijk is van het LPO-niveau: hoe hoger het gehalte aan LPO-producten en hoe lager de AOS-activiteit, hoe minder effect de therapie heeft. Antioxidanten zijn echter nog niet wijdverspreid in de dagelijkse therapie en preventie van een aantal ziekten.

Melatonine

Het is belangrijk op te merken dat de antioxiderende eigenschappen van melatonine niet via de receptoren ervan worden gemedieerd. In experimentele studies, waarbij de aanwezigheid van een van de meest actieve vrije radicalen, OH, in het bestudeerde medium werd bepaald, werd vastgesteld dat melatonine een significant sterkere activiteit heeft in termen van OH-inactivatie dan zulke krachtige intracellulaire AO-moleculen als glutathion en mannitol. Ook werd in vitro aangetoond dat melatonine een sterkere antioxiderende werking heeft ten opzichte van het peroxylradicaal ROO dan de bekende antioxidant vitamine E. Bovendien werd de prioritaire rol van melatonine als DNA-beschermer aangetoond in het werk van Starak (1996), en werd een fenomeen onthuld dat duidde op de leidende rol van melatonine (endogeen) in de mechanismen van AO-bescherming.

De rol van melatonine bij de bescherming van macromoleculen tegen oxidatieve stress beperkt zich niet tot nucleair DNA. De eiwitbeschermende effecten van melatonine zijn vergelijkbaar met die van glutathion (een van de krachtigste endogene antioxidanten).

Melatonine heeft dus beschermende eigenschappen tegen schade door vrije radicalen aan eiwitten. Studies die de rol van melatonine aantonen bij het onderbreken van LPO zijn uiteraard zeer interessant. Tot voor kort werd vitamine E (α-tocoferol) beschouwd als een van de krachtigste lipide-antioxidanten. In vitro en in vivo experimenten die de effectiviteit van vitamine E en melatonine vergeleken, toonden aan dat melatonine twee keer actiever is in het inactiveren van het ROO-radicaal dan vitamine E. Deze hoge antioxidante effectiviteit van melatonine kan niet alleen worden verklaard door het vermogen van melatonine om het proces van lipideperoxidatie te onderbreken door ROO te inactiveren, maar omvat ook de inactivering van het OH-radicaal, een van de initiatoren van het LPO-proces. Naast de hoge antioxidante activiteit van melatonine zelf, toonden in vitro experimenten aan dat haar metaboliet 6-hydroxymelatonine, gevormd tijdens het melatoninemetabolisme in de lever, een significant sterker effect heeft op LPO. Daarom omvatten de beschermingsmechanismen van het lichaam tegen schade door vrije radicalen niet alleen de effecten van melatonine, maar ook minstens één van haar metabolieten.

Voor de verloskundige praktijk is het ook belangrijk om te weten dat één van de factoren die leidt tot de toxische effecten van bacteriën op het menselijk lichaam, de stimulatie van lipideperoxidatieprocessen door bacteriële lipopolysacchariden is.

Uit dierexperimenten is gebleken dat melatonine zeer effectief is bij het beschermen tegen oxidatieve stress veroorzaakt door bacteriële lipopolysacchariden.

De auteurs van het onderzoek benadrukken dat het AO-effect van melatonine niet beperkt is tot één type cel of weefsel, maar van organisme-aard is.

Naast het feit dat melatonine zelf AO-eigenschappen heeft, kan het glutathionperoxidase stimuleren, een stof die betrokken is bij de omzetting van gereduceerd glutathion in de geoxideerde vorm. Tijdens deze reactie wordt het H₂O₂-molecuul, dat actief is in de productie van het extreem giftige OH-radicaal, omgezet in een watermolecuul, en bindt het zuurstofion zich aan glutathion, waardoor geoxideerd glutathion ontstaat. Het is ook aangetoond dat melatonine het enzym (stikstofoxidesynthetase) kan inactiveren, dat de processen van stikstofoxideproductie activeert.

De hierboven genoemde effecten van melatonine maken dat we het kunnen beschouwen als een van de krachtigste endogene antioxidanten.

Antihypoxische werking van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen

In het werk van Nikolov et al. (1983) werd in experimenten met muizen het effect van indomethacine, acetylsalicylzuur, ibuprofen en andere middelen op de overlevingstijd van dieren bij anoxische en hypobare hypoxie bestudeerd. Indomethacine werd oraal toegediend in een dosis van 1-10 mg/kg lichaamsgewicht, en de overige antihypoxantia in doses van 25 tot 200 mg/kg. Er werd vastgesteld dat indomethacine de overlevingstijd verlengt van 9 tot 120%, acetylsalicylzuur van 3 tot 98% en ibuprofen van 3 tot 163%. De onderzochte stoffen waren het meest effectief bij hypobare hypoxie. De auteurs beschouwen de zoektocht naar antihypoxantia onder de cyclo-oxygenaseremmers als veelbelovend. Bij onderzoek naar de antihypoxische werking van indomethacine, voltaren en ibuprofen ontdekten AI Bersznyakova en VM Kuznetsova (1988) dat deze stoffen in doses van respectievelijk 5 mg/kg, 25 mg/kg en 62 mg/kg antihypoxische eigenschappen hebben, ongeacht het type zuurstofgebrek. Het mechanisme van de antihypoxische werking van indomethacine en voltaren wordt geassocieerd met een verbeterde zuurstoftoevoer naar weefsels bij een tekort, geen productie van metabole acidoseproducten, een afname van het melkzuurgehalte en een verhoogde hemoglobinesynthese. Voltaren kan ook het aantal rode bloedcellen verhogen.

Het beschermende en herstellende effect van antihypoxantia bij posthypoxische remming van dopamine-afgifte is eveneens aangetoond. Het experiment toonde aan dat antihypoxantia bijdragen aan geheugenverbetering, en het gebruik van gutimine in het complex van reanimatietherapie vergemakkelijkte en versnelde het herstel van lichaamsfuncties na een matig ernstige terminale aandoening.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Antihypoxische eigenschappen van endorfines, enkefalines en hun analogen

Het is aangetoond dat de specifieke opiaat- en opioïde-antagonist naloxon de levensduur verkort van dieren die worden blootgesteld aan hypoxische hypoxie. Er is gesuggereerd dat endogene morfineachtige stoffen (met name enkefalines en endorfines) een beschermende rol kunnen spelen bij acute hypoxie, door het antihypoxische effect te realiseren via opioïde receptoren. Experimenten met mannelijke muizen hebben aangetoond dat leuenxfaline en endorfine endogene antihypoxanten zijn. De meest waarschijnlijke manier om het lichaam te beschermen tegen acute hypoxie door opioïde peptiden en morfine houdt verband met hun vermogen om de zuurstofbehoefte van weefsel te verminderen. Bovendien is de antistresscomponent in het spectrum van farmacologische activiteit van endogene en exogene opioïden van zeker belang. Daarom is de mobilisatie van endogene opioïde peptiden bij een sterke hypoxische stimulus biologisch verantwoord en heeft het een beschermend karakter. Antagonisten van narcotische analgetica (naloxon, nalorfine, enz.) blokkeren opioïde receptoren en verhinderen daarmee het beschermende effect van endogene en exogene opioïden met betrekking tot acute hypoxische hypoxie.

Uit onderzoek is gebleken dat hoge doseringen ascorbinezuur (500 mg/kg) het effect van overmatige koperophoping in de hypothalamus en het gehalte aan catecholamines kunnen verminderen.

Antihypoxische werking van catecholamines, adenosine en hun analogen

Het is algemeen erkend dat een adequate regulering van het energiemetabolisme grotendeels de weerstand van het lichaam tegen extreme omstandigheden bepaalt, en gerichte farmacologische werking op de belangrijkste schakels van het natuurlijke adaptatieproces is veelbelovend voor de ontwikkeling van effectieve beschermende stoffen. Stimulatie van het oxidatieve metabolisme (calorigene werking) die wordt waargenomen tijdens een stressreactie, waarvan de integrale indicator de intensiteit van het zuurstofverbruik door het lichaam is, wordt voornamelijk geassocieerd met de activering van het sympatho-adrenale systeem en de mobilisatie van catecholamines. Adenosine, dat werkt als neuromodulator en "responsmetaboliet" van cellen, blijkt een belangrijke adaptieve betekenis te hebben. Zoals aangetoond in het werk van IA Olkhovsky (1989), veroorzaken verschillende adrenerge agonisten - adenosine en haar analogen - een dosisafhankelijke afname van het zuurstofverbruik door het lichaam. Het anti-calorigene effect van clonidine (clonidine) en adenosine verhoogt de weerstand van het lichaam tegen hypobare, hemische, hypercapnische en cytotoxische vormen van acute hypoxie; Het medicijn clonidine verhoogt de weerstand van patiënten tegen chirurgische stress. De antihypoxische werking van de verbindingen is te danken aan relatief onafhankelijke mechanismen: metabole en hypothermische werking. Deze effecten worden gemedieerd door respectievelijk α2-adrenerge en α-adenosinereceptoren. Stimulatoren van deze receptoren verschillen van gutimine door lagere effectieve doses en hogere beschermende indices.

Een afname van de zuurstofbehoefte en de ontwikkeling van hypothermie suggereren een mogelijke toename van de weerstand van de dieren tegen acute hypoxie. De antihypoxische werking van clonidide (clonidine) stelde de auteur in staat het gebruik van deze stof bij chirurgische ingrepen voor te stellen. Bij patiënten die clonidine krijgen, blijven de belangrijkste hemodynamische parameters stabieler en zijn de microcirculatieparameters significant verbeterd.

Zo verhogen stoffen die in staat zijn om (α2-adrenoreceptoren en A-receptoren te stimuleren wanneer ze parenteraal worden toegediend, de weerstand van het lichaam tegen acute hypoxie van verschillende oorsprong, evenals tegen andere extreme situaties, waaronder de ontwikkeling van hypoxische condities. Waarschijnlijk kan een afname van het oxidatieve metabolisme onder invloed van analogen van endogene regulerende stoffen de reproductie van natuurlijke hypobiotische adaptieve reacties van het lichaam weerspiegelen, nuttig in condities van overmatige werking van schadelijke factoren.

De primaire schakel bij het verhogen van de tolerantie van het lichaam voor acute hypoxie onder invloed van a2-adrenoreceptoren en a-receptoren zijn metabole verschuivingen die leiden tot een besparing van zuurstofverbruik en een afname van de warmteproductie. Dit gaat gepaard met de ontwikkeling van hypothermie, wat de toestand van verminderde zuurstofbehoefte versterkt. Waarschijnlijk zijn de metabole verschuivingen die nuttig zijn onder hypoxische omstandigheden geassocieerd met receptor-gemedieerde veranderingen in de cAMP-pool in het weefsel en de daaropvolgende regulatoire reorganisatie van oxidatieve processen. De receptorspecificiteit van beschermende effecten stelt de auteur in staat om een nieuwe receptorbenadering te gebruiken bij het zoeken naar beschermende stoffen, gebaseerd op screening van a2-adrenoreceptor- en a-receptoragonisten.

In overeenstemming met het ontstaan van bio-energetische stoornissen wordt het volgende gebruikt om het metabolisme te verbeteren en daarmee de weerstand van het lichaam tegen hypoxie te vergroten:

• optimalisatie van de beschermende en adaptieve reacties van het lichaam (dit wordt bijvoorbeeld bereikt dankzij hart- en vaatactieve middelen tijdens shock en matige atmosferische ijlheid);
• Vermindering van de zuurstofbehoefte en het energieverbruik van het lichaam (de meeste geneesmiddelen die in deze gevallen worden gebruikt - algemene anesthetica, neuroleptica, centrale relaxantia - verhogen alleen de passieve weerstand, waardoor de prestaties van het lichaam afnemen). Actieve weerstand tegen hypoxie kan alleen worden bereikt als het antihypoxanticum zorgt voor economisering van oxidatieve processen in weefsels met een gelijktijdige toename van de koppeling van oxidatieve fosforylering en energieproductie tijdens glycolyse, remming van niet-fosforylerende oxidatie;
• Verbetering van de uitwisseling van metabolieten (energie) tussen organen. Dit kan bijvoorbeeld worden bereikt door de gluconeogenese in de lever en de nieren te activeren. Op deze manier blijft de voorziening van deze weefsels met het belangrijkste en meest gunstige energiesubstraat tijdens hypoxie – glucose – behouden, wordt de hoeveelheid lactaat, pyruvaat en andere metabole producten die acidose en intoxicatie veroorzaken, verminderd en wordt de auto-inhibitie van glycolyse verminderd.
• stabilisatie van de structuur en eigenschappen van celmembranen en subcellulaire organellen (het vermogen van mitochondriën om zuurstof te gebruiken en oxidatieve fosforylering uit te voeren blijft behouden, verschijnselen van diseenheid worden verminderd en de controle over de ademhaling wordt hersteld).

Membraanstabilisatie behoudt het vermogen van cellen om macro-energie te benutten - de belangrijkste factor bij het in stand houden van actief elektronentransport (K/Na-ATPase) van membranen en contracties van spiereiwitten (ATPase van myosine, behoud van conformationele overgangen van actomyosine). Deze mechanismen worden tot op zekere hoogte gerealiseerd in de beschermende werking van antihypoxantia.

Volgens onderzoeksgegevens daalt het zuurstofverbruik onder invloed van gutimine met 25-30% en daalt de lichaamstemperatuur met 1,5-2 °C, zonder dat dit invloed heeft op een hogere zenuwactiviteit en een hoger fysiek uithoudingsvermogen. Het medicijn, in een dosis van 100 mg/kg lichaamsgewicht, halveerde het sterftepercentage bij ratten na bilaterale afbinding van de halsslagaders en zorgde in 60% van de gevallen voor herstel van de ademhaling bij konijnen die gedurende 15 minuten aan cerebrale anoxie werden blootgesteld. In de posthypoxische periode vertoonden de dieren een lagere zuurstofbehoefte, een afname van het gehalte aan vrije vetzuren in het bloedserum en lactacidemie. Het werkingsmechanisme van gutimine en zijn analogen is complex, zowel op cellulair als systemisch niveau. Een aantal punten is belangrijk bij de implementatie van het antihypoxische effect van antihypoxanten:

• een vermindering van de zuurstofbehoefte van het lichaam (orgaan), die blijkbaar gebaseerd is op het economisch benutten van het zuurstofgebruik door de herverdeling van de zuurstofstroom naar intensief werkende organen;
• activering van aerobe en anaerobe glycolyse “onder” het niveau van de regulatie ervan door fosforylase en cAMP;
• aanzienlijke versnelling van het lactaatgebruik;
• remming van de lipolyse in vetweefsel, wat economisch onrendabel is onder hypoxische omstandigheden, wat leidt tot een verlaging van het gehalte aan niet-veresterde vetzuren in het bloed, vermindert hun aandeel in de energiestofwisseling en het schadelijke effect op membraanstructuren;
• directe stabiliserende en antioxiderende werking op celmembranen, mitochondriën en lysosomen, wat gepaard gaat met het behoud van hun barrièrefunctie, evenals functies die verband houden met de vorming en het gebruik van macro-ergs.

Antihypoxanten en de procedure voor hun gebruik

Antihypoxische middelen, de procedure voor hun gebruik bij patiënten in de acute periode van een hartinfarct.

Antihypoxant	Vrijgaveformulier	Invoering	Dosering mg/kg per dag.	Aantal keren per dag.
Amtizol	Ampullen, 1,5% 5 ml	Intraveneus, infuus	2-4 (tot 15)	1-2
Oliphen	Ampullen, 7% 2 ml	Intraveneus, infuus	2-4	1-2
Riboxin	Ampullen, 2% 10 ml	Intraveneus, infuus, straal	3-6	1-2
Cytochroom C	Fl., 4 ml (10 mg)	Intraveneus, infuus, intramusculair	0,15-0,6	1-2
Midronaat	Ampullen, 10% 5 ml	Intraveneus, straal	5-10	1
Pirocetam	Ampullen, 20% 5 ml	Intraveneus, infuus	10-15 (tot 150)	1-2
	Tablet, 200 mg	Mondeling	5-10	3
Natriumoxybutyraat	Ampullen, 20% 2 ml	Intramusculair	10-15	2-3
Aspisol	Ampullen, 1 g	Intraveneus, straal	10-15	1
Solcoseryl	Ampullen, 2 ml	Intramusculair	50-300	3
Actovegin	Fl., 10% 250 ml	Intraveneus, infuus	0,30	1
Ubiquinone (co-enzym Q-10)	Tablet, 10 mg	Mondeling	0,8-1,2	2-4
Bemityl	Tablet, 250 mg	Mondeling	5-7	2
Trimetazidine	Tab., 20 mg	Mondeling	0,8-1,2	3

Volgens N. Yu. Semigolovskiy (1998) zijn antihypoxantia effectieve metabole correctiemiddelen bij patiënten met een acuut myocardinfarct. Het gebruik ervan als aanvulling op traditionele intensieve therapie leidt tot een verbetering van het klinische beloop, een afname van de frequentie van complicaties en mortaliteit, en een normalisatie van de laboratoriumparameters.

De meest uitgesproken beschermende eigenschappen bij patiënten in de acute fase van een myocardinfarct zijn amtizol, piracetam, lithiumoxybutyraat en ubiquinon, iets minder actief zijn cytochroom C, riboxine, mildronaat en olifen, en inactief solcoseryl, bemitil, trimetazidine en aspisol. De beschermende eigenschappen van hyperbare oxygenatie, toegepast volgens de standaardmethode, zijn uiterst onbeduidend.

Deze klinische gegevens werden bevestigd in het experimentele werk van NA Sysolyatin en VV Artamonov (1998) toen zij in een experiment het effect van natriumoxybutyraat en emoxypine op de functionele toestand van door adrenaline beschadigd myocard bestudeerden. De introductie van zowel natriumoxybutyraat als emoxypine had een gunstig effect op het verloop van het catecholamine-geïnduceerde pathologische proces in het myocard. Het meest effectief was de introductie van antihypoxantia 30 minuten na de letselmodellering: natriumoxybutyraat in een dosis van 200 mg/kg en emoxypine in een dosis van 4 mg/kg.

Natriumoxybutaraat en emoxypine hebben een antihypoxerende en antioxiderende werking, die gepaard gaat met een cardioprotectief effect dat is vastgesteld met behulp van enzymdiagnostiek en elektrocardiografiemethoden.

Het probleem van de oxidatie van vrije radicalen in het menselijk lichaam heeft de aandacht getrokken van veel onderzoekers. Dit komt doordat een storing in het antioxidantensysteem en een toename van de oxidatie van vrije radicalen worden beschouwd als een belangrijke schakel in de ontwikkeling van verschillende ziekten. De intensiteit van oxidatieprocessen van vrije radicalen wordt bepaald door de activiteit van systemen die vrije radicalen genereren, enerzijds, en niet-enzymatische bescherming, anderzijds. De adequaatheid van de bescherming wordt gewaarborgd door de coördinatie van de werking van alle schakels in deze complexe keten. Van de factoren die organen en weefsels beschermen tegen overmatige peroxidatie, hebben alleen antioxidanten het vermogen om direct te reageren met peroxideradicalen, en hun effect op de algehele oxidatiesnelheid van vrije radicalen overtreft aanzienlijk de effectiviteit van andere factoren, wat de bijzondere rol van antioxidanten bij het reguleren van oxidatieprocessen van vrije radicalen bepaalt.

Een van de belangrijkste bioantioxidanten met een extreem hoge antiradicalenactiviteit is vitamine E. De term "vitamine E" omvat tegenwoordig een vrij grote groep natuurlijke en synthetische tocoferolen, die uitsluitend oplosbaar zijn in vetten en organische oplosmiddelen en een wisselende mate van biologische activiteit bezitten. Vitamine E speelt een rol in de vitale activiteit van de meeste organen, systemen en weefsels van het lichaam, grotendeels dankzij zijn rol als belangrijkste regulator van de oxidatie van vrije radicalen.

Opgemerkt moet worden dat er inmiddels is aangetoond dat er behoefte is aan de introductie van het zogenaamde antioxidantencomplex van vitamines (E, A, C) om de antioxidante bescherming van normale cellen bij een aantal pathologische processen te verbeteren.

Selenium, een essentieel oligo-element, speelt ook een belangrijke rol in de oxidatieprocessen van vrije radicalen. Een tekort aan selenium in de voeding leidt tot een aantal ziekten, voornamelijk hart- en vaatziekten, en vermindert de beschermende eigenschappen van het lichaam. Antioxidante vitamines verhogen de opname van selenium in de darmen en helpen het antioxidante beschermingsproces te versterken.

Het is belangrijk om talloze voedingssupplementen te gebruiken. De meest effectieve waren visolie, teunisbloemolie, zwarte bessenpitten, Nieuw-Zeelandse mosselen, ginseng, knoflook en honing. Vitaminen en micro-elementen nemen een speciale plaats in, waaronder met name vitamine E, A en C en het micro-element selenium, vanwege hun vermogen om de processen van vrije radicalenoxidatie in weefsels te beïnvloeden.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]