Alfa2-adrenoreceptoragonisten

Centrale stimulatie van het cardiovasculaire systeem wordt gemedieerd door het sympathische zenuwstelsel via adrenerge alfa-2- en imidazolinereceptoren. Adrenerge alfa-2-receptoren zijn in veel delen van de hersenen gelokaliseerd, maar het grootste aantal bevindt zich in de kernen van de tractus solitaire. Imidazolinereceptoren bevinden zich voornamelijk in het rostrale ventrolaterale deel van de medulla oblongata, evenals in de chromaffinecellen van de bijniermerg.

Methyldopa en guanfacine hebben een overheersend stimulerend effect op α2-adrenoreceptoren. Moxonidine en rilmenidine stimuleren voornamelijk imidazolinereceptoren. Van de antihypertensiva in deze groep is alleen clonidine geschikt voor papenterale toediening en wordt het in de anesthesiologische praktijk gebruikt, zowel pre- als postoperatief. Zeer selectieve alfa2-adrenoreceptorstimulantia omvatten vreemde alfa2-adrenoreceptoragonisten - dexmedetomidine, dat een bloeddrukverlagend effect heeft, maar voornamelijk als sedatief middel tijdens anesthesie wordt gebruikt (lange tijd - alleen in de diergeneeskunde, maar nog niet zo lang geleden geïntroduceerd in de klinische praktijk bij mensen).

Alpha2-adrenerge receptoragonisten: plaats in de therapie

Clonidine kan met succes worden gebruikt om hypertensieve reacties tijdens en na een operatie te verlichten en om de hyperdynamische reactie van het lichaam op stressfactoren (intubatie, ontwaken en extubatie van de patiënt) te voorkomen.

Voor premedicatie wordt clonidine oraal of intramusculair toegediend. Bij intraveneuze toediening van clonidine treedt aanvankelijk een kortdurende bloeddrukstijging op, gevolgd door een langer aanhoudende hypotensie. Het is raadzaam om alfa-2-adrenerge receptoragonisten intraveneus toe te dienen door middel van titratie.

Clonidine kan in de perioperatieve periode worden gebruikt als analgetisch en sedatief onderdeel van algehele anesthesie. In dit geval is de hemodynamische respons op tracheale intubatie verminderd. Als onderdeel van algehele anesthesie helpt het de hemodynamiek te stabiliseren en de behoefte aan inhalatieanesthetica (met 25-50%), hypnotica (met ongeveer 30%) en opioïden (met 40-45%) te verminderen. Postoperatieve toediening van alfa-2-agonisten vermindert ook de behoefte aan opioïden en voorkomt zo de ontwikkeling van tolerantie voor deze middelen.

Vanwege een aantal bijwerkingen, slechte controle en de mogelijkheid van ernstige hypotensie tijdens de inductie en het onderhoud van anesthesie, is clonidine niet wijdverbreid gebruikt. In een aantal klinische situaties wordt het echter veelvuldig gebruikt voor premedicatie, evenals voor het versterken van de effecten van sommige anesthetica om de dosering ervan tijdens de onderhoudsfase te verlagen, en ter verlichting van moeilijk te behandelen episodes van intraoperatieve hypertensie. Het wordt ook gebruikt in de postoperatieve periode ter verlichting van postoperatieve hypertensie.

Clonidine kan worden gebruikt om koude rillingen te verlichten in de postoperatieve periode.

Ademhalingsdepressie gaat gepaard met miosis en lijkt op de werking van opioïden. De behandeling van acute vergiftiging omvat beademing, toediening van atropine of sympathicomimetica om bradycardie onder controle te houden, en volumeondersteuning. Indien nodig wordt dopamine of dobutamine voorgeschreven. Voor alfa-2-agonisten bestaat er een specifieke antagonist: atipamezol, waarvan de toediening hun sedatieve en sympathicolytische effecten snel tenietdoet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Werkingsmechanisme en farmacologische effecten

Als gevolg van stimulatie van centrale α2-adrenoreceptoren, veroorzaakt door geneesmiddelen uit deze groep, en met name clonidine, treedt er remming van het vasomotorische centrum op, een afname van sympathische impulsen vanuit het centrale zenuwstelsel en onderdrukking van de activiteit van adrenerge systemen in de periferie. Het resulterende effect is een afname van TPR en, in mindere mate, SV, wat zich manifesteert in een verlaging van de bloeddruk. Alfa2-adrenoreceptoragonisten vertragen de hartslag en verminderen de ernst van de baroreceptorreflex die gericht is op compensatie voor de bloeddrukdaling, wat een bijkomend mechanisme is voor het ontstaan van bradycardie. Clonidine vermindert de vorming en het gehalte aan renine in het bloedplasma, wat ook bijdraagt aan de ontwikkeling van het hypotensieve effect bij langdurig gebruik. Ondanks de bloeddrukdaling verandert de nierdoorbloeding niet. Bij langdurig gebruik veroorzaakt clonidine natrium- en waterretentie in het lichaam en een toename van TCP, wat een van de redenen is voor de afname van de effectiviteit.

In hoge doses activeren alfa-2-adrenoreceptoragonisten perifere presynaptische alfa-2-adrenoreceptoren in de uiteinden van adrenerge neuronen, waardoor de afgifte van norepinefrine wordt gereguleerd door negatieve feedback en zo een kortdurende bloeddrukstijging door vasoconstrictie veroorzaakt. In therapeutische doses wordt het bloeddrukverhogende effect van clonidine niet gedetecteerd, maar ernstige hypertensie kan optreden bij overdosering.

In tegenstelling tot GHB en fentolamine verlaagt clonidine de bloeddruk zonder een uitgesproken houdingsreactie te veroorzaken. Clonidine verlaagt ook de intraoculaire druk door de secretie te verminderen en de afvoer van kamerwater te verbeteren.

De farmacologische effecten van alfa-2-adrenerge agonisten beperken zich niet tot de bloeddrukverlagende werking. Clonidine en dexmedetomidine worden ook gebruikt vanwege hun uitgesproken sedatieve, anxiolytische en analgetische eigenschappen. Het sedatieve effect gaat gepaard met depressie van de belangrijkste adrenerge kern in de hersenen - locus ceruleus in de rhomboid fossa van de medulla oblongata. Door de onderdrukking van adenylaatcyclase en proteïnekinasemechanismen worden neuronale impulsen en de afgifte van neurotransmitters verminderd.

Clonidine heeft een uitgesproken sederend effect en onderdrukt de hemodynamische reactie van het lichaam op stress (bijvoorbeeld de hyperdynamische reactie op intubatie, de traumatische fase van een operatie, het ontwaken en extuberen van de patiënt). Hoewel clonidine een sederend effect heeft en de werking van anesthetica versterkt, heeft het geen significante invloed op het EEG-patroon (wat zeer belangrijk is bij operaties aan de arteria brachiocephalica).

Hoewel de analgetische werking van clonidine onvoldoende is om perioperatieve analgesie te bereiken, kan het middel de werking van algemene anesthetica en narcotica versterken, vooral bij intrathecale toediening. Dit positieve effect zorgt voor een significante verlaging van de dosering van anesthetica en narcotica die tijdens algemene anesthesie worden gebruikt. Een belangrijk kenmerk van clonidine is het vermogen om de somatovegetatieve verschijnselen van opiaat- en alcoholontwenning te verminderen, wat waarschijnlijk ook te wijten is aan een afname van de centrale adrenerge activiteit.

Clonidine verlengt de duur van de regionale anesthesie en heeft bovendien een direct effect op de postsynaptische alfa2-receptoren in de achterhoorn van het ruggenmerg.

Farmacokinetiek

Clonidine wordt goed opgenomen vanuit het maag-darmkanaal. De biologische beschikbaarheid van clonidine na orale inname is gemiddeld 75-95%. De maximale plasmaconcentratie wordt na 3-5 uur bereikt. Het geneesmiddel is voor 20% gebonden aan plasma-eiwitten. Omdat het een lipofiele stof is, dringt het gemakkelijk door de BBB en heeft het een groot distributievolume. De T1/2 van clonidine bedraagt 8-12 uur en kan bij nierfalen worden verlengd, aangezien ongeveer de helft van het geneesmiddel onveranderd door de nieren wordt uitgescheiden.

Contra-indicaties en waarschuwingen

Clonidine mag niet worden gebruikt bij patiënten met hypotensie, cardiogene shock, intracardiaal blok of sick-sinussyndroom. Bij parenteraal gebruik van het geneesmiddel is het noodzakelijk de bloeddruk zorgvuldig te controleren, wat een tijdige diagnose van ernstige hypotensie en tijdige correctie van de ontwikkelde complicatie mogelijk maakt.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Verdraagzaamheid en bijwerkingen

Clonidine wordt over het algemeen goed verdragen door patiënten. Bij gebruik ervan, zoals bij alle bloeddrukverlagende middelen, kan extreme hypotensie optreden. Sommige patiënten ontwikkelen ernstige bradycardie, die kan worden verholpen met M-anticholinergica. Bij het voorschrijven van clonidine als premedicatie kunnen patiënten last krijgen van een droge mond.

Alfa-2-adrenoreceptoragonisten hebben een uitgesproken sedatief effect. Lethargie, een bijwerking die wordt beschouwd bij de behandeling van arteriële hypertensie, is het doel van het voorschrijven van het geneesmiddel tijdens premedicatie. Het nadeel van clonidine is de slechte controle, de mogelijkheid van ernstige hypotensie na gebruik, zowel tijdens de inductie als tijdens anesthesie, en de ontwikkeling van ontwenningsverschijnselen, die zich klinisch manifesteren door de ontwikkeling van ernstige hypertensie 8-12 uur na stopzetting van de behandeling. Het is belangrijk om hiermee rekening te houden bij de preoperatieve voorbereiding van patiënten die systematisch clonidine krijgen. Ontwenningsverschijnselen komen zelden voor na eenmalig gebruik van clonidine.

Overdosering met clonidine kan levensbedreigend zijn. Acute vergiftiging omvat voorbijgaande hypertensie gevolgd door hypotensie, bradycardie, verwijding van het QRS-complex, verminderd bewustzijn en ademhalingsdepressie.

Interactie

Clonidine mag niet worden gebruikt in combinatie met tricyclische antidepressiva, aangezien deze het bloeddrukverlagende effect van clonidine kunnen verzwakken vanwege de alfa-adrenoblokkerende eigenschappen van tricyclische verbindingen. Verzwakking van het bloeddrukverlagende effect van clonidine wordt ook waargenomen onder invloed van nifedipine (antagonisme in de werking op de intracellulaire calciumionenstroom).

Neuroleptica kunnen de sedatieve en hypotensieve effecten van alfa2-agonisten versterken.