Cornelia de Lange-syndroom

Dit is een zeldzame aangeboren afwijking, die wordt gekenmerkt door het feit dat het kind geboren wordt met direct merkbare, meervoudige afwijkingen van de norm. Vervolgens vertoont het kind ook tekenen van mentale retardatie.

De eerste die het syndroom als een zelfstandige ziekte beschreef, was de Duitse arts W. Brachman aan het begin van de 20e eeuw. Iets later behandelde een Nederlandse kinderarts, Cornelia de Lange (de Lange), twee kleine patiëntjes met deze ziekte en beschreef deze gedetailleerd op basis van observaties. Deze pathologie kan ook wel het Brachman-De Lange-syndroom of degeneratief dwerggroei (dwerggroei) van het "Amsterdamse" type worden genoemd, aangezien drie kinderen met deze diagnose in de Nederlandse hoofdstad woonden.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologie

Epidemiologie van het Cornelia de Lange-syndroom: het is zeldzaam; pasgeborenen met deze pathologie komen voor bij ongeveer één op de 10.000 tot 30.000 geboorten; andere bronnen noemen nog lagere percentages – één op de 100.000. In totaal zijn er momenteel meer dan 400 gevallen van deze ziekte bekend in verschillende landen, onder wie ongeveer evenveel jongens als meisjes.

[ 3 ], [ 4 ]

Oorzaken Cornelia de Lange-syndroom

De etiologie en pathogenese van dit syndroom zijn nog niet vastgesteld en worden onderzocht. Er zijn aanwijzingen dat de ziekte erfelijk is en mogelijk wordt veroorzaakt door verschillende genetische afwijkingen, hoewel het gen dat verantwoordelijk is voor intra-uteriene ontwikkelingsstoornissen en het type overdracht nog niet zijn vastgesteld (er is een hypothese geopperd over mutaties in het BIPBL-gen (HSA 5p13.1), dat codeert voor delangine).

Mutaties in genen die coderen voor twee andere eiwitten die betrokken zijn bij de cohesie van zusterchromatiden, SMC1A en SMC3, zijn gemeld bij respectievelijk 5% en 1% van de patiënten met het syndroom van Cornelia de Lange.

Analyse van monsters van deze ziekte suggereert dat de overerving van het gemuteerde gen in dit geval niet wordt gekenmerkt door primitieve overdracht. Het is waarschijnlijk dat verbeterd cytogenetisch onderzoek in de loop van de tijd de pathologie op chromosomaal niveau zal kunnen identificeren.

De meeste bestudeerde gevallen van het Cornelia de Lange-syndroom zijn solitair en er waren doorgaans geen veranderingen in de chromosomen van de patiënten, hoewel er af en toe afwijkingen werden vastgesteld - fragmentarische trisomie van de lange arm van chromosoom 3 en chromosoom 1 kwam het meest voor en chromosoom 9 had een ringvorm.

Er zijn ook gevallen bekend waarbij de ziekte bij leden van dezelfde familie is opgetreden. De analyse hiervan suggereert dat het gen dat deze pathologie veroorzaakt, op autosomaal recessieve wijze wordt overgedragen.

Bij de manifestaties van het syndroom bij leden van dezelfde familie is er echter geen sprake van volledige of gedeeltelijke onderontwikkeling van de ledematen, zoals in geïsoleerde gevallen. Op basis hiervan is een hypothese opgesteld over verschillen in de oorzaken van familiale en geïsoleerde gevallen van het Cornelia de Lange-syndroom.

De invloed van de leeftijd van de vader op de frequentie van het krijgen van een kind met deze ziekte is zeer controversieel. Daarom is het nog steeds onduidelijk of dit syndroom kan worden veroorzaakt door enkelvoudige autosomaal dominante genotypetransformaties.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Risicofactoren

Risicofactoren zijn onder meer een familiegeschiedenis van dit syndroom, aangezien in dit geval (als de aanname over de recessieve wijze van genoverdracht klopt) de kans 25% is dat het volgende kind een pathologie heeft. De kans dat de situatie zich herhaalt in enkele episodes, bij afwezigheid van chromosomale mutaties bij de ouders, is theoretisch 2%.

Aangenomen wordt dat chromosoomtransformaties optreden als gevolg van ernstige infecties en vergiftigingen die de aanstaande moeder in de eerste drie maanden van de zwangerschap heeft opgelopen, bijwerkingen van chemotherapeutische medicijnen en sommige fysiotherapeutische ingrepen. Genmutaties kunnen worden bevorderd door endocriene aandoeningen van de moeder, bestraling, de hoge leeftijd van de vader van het kind of de leeftijd van de moeder boven de 35 jaar, en ook wanneer moeder en vader bloedverwanten zijn.

[ 8 ]

Symptomen Cornelia de Lange-syndroom

Het wordt gekenmerkt door talrijke ontwikkelingsstoornissen die meestal zichtbaar zijn, maar soms pas door middel van diagnostische procedures worden ontdekt.

De belangrijkste symptomen van het Cornelia de Lange-syndroom zijn:

• "bizar gezicht" - dik haar op het hoofd voor een pasgeborene, aaneengesloten wenkbrauwen en lange, gebogen wimpers, misvormde oren en een kleine neus met open neusgaten aan de voorkant, de ruimte tussen de bovenlip en het puntje van de neus is abnormaal groot, een dunne rode rand van de bovenlip, de hoeken van de lippen zijn verlaagd;
• microcefalie van de hersenen;
• brachycefalie – een afname van de hoogte van de schedel met een gelijktijdige toename van de horizontale omvang ervan;
• pathologieën van de mondholte en de neuskeelholte - atresie van de choanae, gebogen gehemelte met spleet, mislukkingen bij het doorkomen van melktanden.
• visuele disfuncties – scheelzien, afwijkingen van de vorm van de lens, het hoornvlies, het oog, bijziendheid, atrofie van de oogzenuw;
• verkorte ledematen, ectrodactylie, oligodactylie en andere ledemaatafwijkingen;
• gemarmerd leer;
• afwijkingen van de tepels en geslachtsdelen;
• hyperbehaard lichaam;
• episodische convulsieve paraatheid, hypotonie, hypertonie van de spieren;
• dwerggroei;
• mentale retardatie in verschillende gradaties – van kleine afwijkingen van de norm (zeldzaam) tot oligofrenie en imbeciliteit in de meeste gevallen.

De eerste tekenen van de ziekte zijn visueel waarneembaar bij pasgeborenen. Naast de uiterlijke kenmerken is het lage geboortegewicht van het kind opvallend – het is tweederde van het gewicht van een gezond kind dat in een vergelijkbaar stadium van de zwangerschap wordt geboren. Pasgeborenen hebben problemen met eten en ademhalen. Al op jonge leeftijd lijden ze vaak aan infectie- en ontstekingsziekten van de luchtwegen vanwege de specifieke structuur van de neuskeelholte.

Bij autopsie van overleden patiënten worden verschillende defecten van de hersenen vastgesteld (onderontwikkeling van de gyrus frontalis inferior, vergroting van de ventrikels, dysplasie en hypoplasie van de gyri). Histologisch onderzoek toont vaak een duidelijke dwarse streping van neuronen in de buitenste korrellaag van de hersenschors en een stoornis in de topografie van de cerebellaire neuronen.

Bij meer dan de helft van de gevallen van Amsterdamse dwerggroei zijn er afwijkingen in de structuur van het hart (aortopulmonaal venster, niet-gesloten septum dat zowel de atria als de ventrikels scheidt, vaak in combinatie met vaatafwijkingen, tetralogie van Fallot), afwijkingen in de structuur van het maag-darmkanaal (vooral rotatiestoornissen van de darmen) en het urogenitale stelsel (cysteuze nierformaties, enkelvoudige en meervoudige, soms hoefijzernier- en hydronefrotische veranderingen, cryptorchisme, uterus bicornis).

Deze ziekte, gekenmerkt door meerdere ontwikkelingsstoornissen, is in wezen een nog niet ontdekte genetische afwijking die begint tijdens de vorming van het embryo. Het proces, getriggerd door de pathogene factor, zet zich voort en verergert later, na de geboorte van het kind. De stadia van de ziekte gaan hand in hand met biochemische pathologieën in de hersenneuronen gedurende alle stadia van de rijping van het lichaam. Dergelijke laesies gaan gepaard met mentale retardatie, en de meerdere gedrags- en externe afwijkingen die bij de patiënt aanwezig zijn, wijzen nog niet op het einde van het proces in de intra-uteriene periode.

[ 9 ]

Vormen

De moderne psychiatrie onderscheidt de volgende typen van dit syndroom:

• Klassiek (eerste), wanneer alle symptomen zich duidelijk manifesteren: specifiek uiterlijk, meerdere ontwikkelingsstoornissen, opvallende mentale retardatie.
• Het uitgewiste type (tweede): hierbij zijn dezelfde gebreken van het gezicht en het lichaam aanwezig, maar zijn er geen afwijkingen van de interne organen die onverenigbaar zijn met het leven, en zijn de motorische, mentale en intellectuele beperkingen zwak tot uiting gekomen.

Volgens de observaties van ouders vragen kinderen met deze ziekte op geen enkele leeftijd om naar het toilet te gaan, zijn ze prikkelbaar en plegen ze voortdurend zinloze handelingen die niet typisch zijn voor gezonde kinderen: ze scheuren of eten papier, maken alles kapot wat hun aandacht trekt en lopen rondjes. Dit geeft hen rust.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Complicaties en gevolgen

De gevolgen en complicaties van het syndroom van De Lange zijn ongunstig: mensen zijn erg afhankelijk van anderen en kunnen niet zelfstandig leven zonder voortdurende hulp. In klassieke gevallen is de dood als gevolg van een pathologie in de ontwikkeling van de inwendige organen mogelijk, zelfs al in de kindertijd.

[ 13 ]

Diagnostics Cornelia de Lange-syndroom

In de huidige fase van de diagnostiek is het onmogelijk om de aanwezigheid van deze pathologie in het embryo aan te tonen. Een risicofactor voor het ontwikkelen van het syndroom is de afwezigheid van plasma-eiwit-A (PAPP-A) in het serum van een zwangere vrouw, dat normaal gesproken in grote hoeveelheden wordt aangemaakt tijdens de zwangerschap. Het is echter onmogelijk om de aanwezigheid van de ziekte in het embryo nauwkeurig te diagnosticeren op basis van de resultaten van deze test alleen, aangezien bij 5% van de normale zwangerschappen een vals-positieve uitslag wordt waargenomen en chromosomale afwijkingen in de foetus slechts in 2-3% van de gevallen van verlaagde niveaus van dit eiwit worden gedetecteerd.

Amsterdamse dwerggroei wordt bij pasgeborenen vastgesteld door karakteristieke uiterlijke kenmerken.

Meerdere defecten en afwijkingen die onverenigbaar zijn met het leven, moeten tijdig worden gediagnosticeerd, zodat de noodzakelijke chirurgische ingreep kan worden uitgevoerd om een leven te redden.

Instrumentele diagnostiek wordt uitgevoerd met behulp van magnetische resonantie beeldvorming (MRI), echografie, röntgenonderzoek, rhinoscopie en indien nodig andere moderne diagnostische methoden.

De patiënt ondergaat zowel standaard klinische als cytogenetische tests.

Diagnostiek bestaat uit twee fasen: klinisch onderzoek van de toestand van de pasgeborene, volgens moderne methoden, en differentiële diagnostiek van een specifieke genetische pathologie. Deze is gebaseerd op de differentiatie van dergelijke afwijkingen met de meest typische symptomatische manifestaties bij dit syndroom.

De diagnose van het syndroom van De Lange is soms controversieel, aangezien er kinderen zijn met een verstandelijke beperking en een klein aantal afwijkingen – tekenen van deze ziekte. Omdat er geen onomstotelijke biologische manier is om de diagnose te bevestigen, is het onmogelijk om met zekerheid te bepalen of deze episodes verband houden met dit syndroom.

[ 14 ]

Behandeling Cornelia de Lange-syndroom

Er zijn geen specifieke behandelmethoden voor deze aandoening. Baby's ondergaan indien nodig een operatie om ontwikkelingsstoornissen te corrigeren die onverenigbaar zijn met het leven.

Gedurende de rest van het leven worden behandelingen voorgeschreven - fysiotherapie, psychotherapie, massage, het dragen van een bril, enz., afhankelijk van de symptomen. Medicamenteuze behandeling - nootropica, anabolen, vitamines, anti-epileptica en kalmeringsmiddelen.

Het voorkomen

Het is moeilijk om een syndroom te voorkomen als de oorzaken niet precies bekend zijn.

Rekening houdend met de bekende bronnen van genmutaties kunnen de volgende preventieve maatregelen worden aanbevolen:

• het voorkomen van de verwekking van kinderen uit een moeder en vader die bloedverwanten zijn;
• zorgvuldig worden onderzocht bij de mogelijkheid van laat moederschap en vaderschap;
• Zwangere vrouwen moeten voorkomen dat ze een virusinfectie oplopen, vooral in het eerste trimester. Als ze een virusinfectie hebben, mogen ze alleen medicijnen gebruiken die door een arts zijn voorgeschreven.

Vrouwen en mannen met een familiegeschiedenis van het Cornelia de Lange-syndroom moeten zeker een medisch genetisch consult raadplegen. Tijdens de zwangerschap moeten vrouwen zich zeker laten testen op de aanwezigheid van plasmaproteïne-A.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Prognose

De levensverwachting van mensen met deze ziekte hangt van veel factoren af. De belangrijkste zijn de ernst van de defecten aan vitale organen, de vroege diagnose ervan en de kwaliteit van chirurgische ingrepen om de defecten te verhelpen.

Bij ontwikkelingsafwijkingen die onverenigbaar zijn met het leven, overlijdt het kind in de eerste levensweek. Als deze onbeduidend zijn of tijdig operatief worden verwijderd, kan een patiënt met het Cornelia de Lange-syndroom vrij lang leven. De prognose wordt gecompliceerd door het gebrek aan weerstand van het lichaam van patiënten met dit syndroom tegen gewone infecties die niet gevaarlijk zijn voor gewone mensen, zoals virale infecties, die ook tot vroegtijdig overlijden van deze patiënten leiden.

De gemiddelde levensverwachting bedraagt ongeveer 12 tot 13 jaar. Volgens sommige bronnen leefden patiënten met een latente vorm van de ziekte of met succesvolle operaties om ontwikkelingsstoornissen te corrigeren, soms wel vijf of zes decennia.

[ 18 ]