Lijst van hepatotoxische geneesmiddelen

Gevolgen van enzyminductie en -remming

Als gevolg van enzyminductie bij ratten die met fenobarbital werden behandeld, veroorzaakte toediening van koolstoftetrachloride een meer uitgesproken zone 3-necrose.

Alcoholgebruik verhoogt de toxiciteit van paracetamol aanzienlijk: aanzienlijke leverschade is mogelijk met slechts 4-8 g van het middel. Blijkbaar komt dit door de inductie van P450-3a (P450-II-E1) door alcohol, wat een belangrijke rol speelt bij de vorming van toxische metabolieten. Bovendien is het betrokken bij de oxidatie van nitrosaminen in de alfapositie. Theoretisch gezien zou dit het risico op kanker bij alcoholisten kunnen verhogen. Cimetidine, dat de activiteit van P450-oxidases met gemengde functies remt, vermindert het hepatotoxische effect van paracetamol. Omeprazol heeft een vergelijkbaar effect. Hoge doses ranitidine verminderen ook de metabolisatie van paracetamol, terwijl lage doses de hepatotoxiciteit ervan verhogen.

Toediening van geneesmiddelen die microsomale enzymen induceren, zoals fenytoïne, resulteert in verhoogde serum-GGT-waarden.

Paddestoelen van het geslacht Amanita

Het eten van verschillende paddenstoelen uit het geslacht Amanita, waaronder A. phalloides en A. vema, kan leiden tot acuut leverfalen. De ziekte kan worden onderverdeeld in drie stadia.

• Fase I begint 8-12 uur na het eten van paddenstoelen en wordt gekenmerkt door misselijkheid, buikkrampen en dunne ontlasting in de vorm van rijstbouillon. Het duurt 3-4 dagen.
• Stadium II wordt gekenmerkt door een duidelijke verbetering in de toestand van de patiënt.
• Stadium III omvat dystrofie van lever, nieren en het centrale zenuwstelsel met massale celvernietiging. In de lever wordt uitgesproken necrose van zone 3 vastgesteld zonder dat er sprake is van een significante ontstekingsreactie. Bij fatale gevallen wordt leververvetting waargenomen. Ondanks ernstige leverschade is herstel mogelijk.

Het paddenstoelentoxine faloïdine remt de polymerisatie van actine en veroorzaakt cholestase. Amanitine remt de eiwitsynthese door RNA te remmen.

De behandeling bestaat uit het ondersteunen van de functie van vitale organen met alle mogelijke middelen, waaronder hemodialyse. Er zijn meldingen van succesvolle levertransplantaties.

Salicylaten

Acute leverschade en zelfs chronische actieve hepatitis kunnen optreden bij patiënten die salicylaten gebruiken voor acute reumatische koorts, juveniele reumatoïde artritis, reumatoïde artritis bij volwassenen en systemische lupus erythematodes. Leverschade treedt zelfs op bij lage serumsalicylaatspiegels (lager dan 25 mg%).

Cocaïne

Bij acute cocaïne-intoxicatie en rhabdomyolyse treden bij 59% van de patiënten biochemische tekenen van leverschade op.

Bij histologisch onderzoek van de lever wordt necrose van zone 1, 2 of een combinatie met kleindruppelobesitas van zone 1 vastgesteld.

De hepatotoxische metaboliet is norcocaïnenitroxide, dat gevormd wordt door N-methylering van cocaïne met medewerking van cytochroom P450. Zeer reactieve metabolieten beschadigen de lever door lipideperoxidatie, de vorming van vrije radicalen en covalente binding aan levereiwitten. De hepatotoxiciteit van cocaïne wordt versterkt door het gebruik van enzyminductoren, zoals fenobarbital.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hyperthermie

Hitteberoerte gaat gepaard met schade aan hepatocyten, die in 10% van de gevallen ernstig is en tot de dood van het slachtoffer kan leiden. Histologisch onderzoek toont een duidelijke infiltratie van fijne vetdruppeltjes, bloedstagnatie, cholestase (soms ductaal), hemosiderose en infiltratie van sinusoïden met primitieve cellen. In gevallen met een fatale afloop is er sprake van een uitgesproken verwijding van de venulen van het portale systeem. Biochemisch onderzoek kan een verhoogde bilirubine- en transaminaseactiviteit en een daling van de protrombine- en albuminespiegels in het serum aantonen. Schade ontstaat als gevolg van hypoxie en het directe effect van verhoogde temperatuur. Sommige veranderingen kunnen gepaard gaan met endotoxemie. Obesitas verhoogt het risico op leverschade.

Een hitteberoerte tijdens fysieke inspanning wordt gekenmerkt door collaps, convulsies, hypertensie en hyperpyrexie. Het kan gecompliceerd worden door rhabdomyolyse en beschadiging van cerebellaire neuronen. De behandeling bestaat uit hypothermie en rehydratatie. Levertransplantatie kan noodzakelijk zijn.

3,4-methyleendioxymethamfetamine (ecstasy) kan een maligne hyperthermiesyndroom veroorzaken met hepatocytnecrose die lijkt op virale hepatitis. Een levertransplantatie kan nodig zijn.

Hypothermie

Hoewel er bij proefdieren significante veranderingen in de lever worden waargenomen tijdens onderkoeling, zijn deze bij mensen onbeduidend. De kans op ernstige leverschade door blootstelling aan lage temperaturen is klein.

Brandwonden

Binnen 36-48 uur na de verbranding ontwikkelen zich veranderingen in de lever die lijken op het beeld van tetrachloorkoolstofvergiftiging. Deze gaan gepaard met kleine verschuivingen in biochemische indicatoren van de leverfunctie.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Hepatocytennecrose zone 1

Morfologische veranderingen lijken op de afbeelding met schade in zone 3, maar beperken zich voornamelijk tot zone 1 (periportaal).

IJzersulfaat

Het per ongeluk innemen van grote doses ijzersulfaat leidt tot coagulatieve necrose van zone 1-hepatocyten met nucleopycnose, karyorrhexis en afwezigheid of milde ontsteking.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Fosfor

Rode fosfor is relatief niet giftig, maar gele fosfor is extreem giftig - zelfs 60 mg kan dodelijk zijn. Geel fosforpoeder, gebruikt om ratten te doden of vuurwerk te maken, wordt per ongeluk of voor zelfmoord gebruikt.

De vergiftiging veroorzaakt acute maagirritatie. Fosfor is te vinden in het spoelwater. De lucht die de patiënt uitademt, heeft een karakteristieke knoflookgeur en de ontlasting is vaak fosforescerend. Geelzucht ontwikkelt zich op de derde of vierde dag. De vergiftiging kan fulminant verlopen en binnen 24 uur, of vaker binnen de eerste vier dagen, tot coma en overlijden leiden.

Leverbiopsie toont zone 1-necrose met grote en middelgrote vetinfiltratie. De ontsteking is minimaal.

Ongeveer de helft van de gevallen leidt tot herstel en volledige leverfunctie. Er is geen specifieke behandeling.

Mitochondriale cytopathieën

Het toxische effect van sommige geneesmiddelen tast voornamelijk de mitochondriën aan en bestaat met name uit de onderdrukking van de activiteit van de enzymen van de ademhalingsketen. Klinisch manifesteert dit zich door braken en lethargie bij de patiënt. Er ontwikkelen zich lactaatacidose, hypoglykemie en metabole acidose. De bèta-oxidatie van vetzuren in de mitochondriën gaat gepaard met de ontwikkeling van fijne vetdruppeltjes. Elektronenmicroscopie toont schade aan de mitochondriën aan. Toxische schade tast vele orgaansystemen aan.

Natriumvalproaat

Ongeveer 11% van de patiënten die natriumvalproaat krijgen, vertoont asymptomatische verhogingen van de transaminaseactiviteit, die afnemen wanneer de dosis wordt verlaagd of het geneesmiddel wordt stopgezet. Er kunnen echter ernstigere leverreacties optreden, waaronder overlijden. Meestal worden kinderen en jongeren getroffen - van 2,5 maanden tot 34 jaar oud; in 69% van de gevallen is de leeftijd van de patiënten niet ouder dan 10 jaar. Mannen worden vaker getroffen. De eerste symptomen verschijnen binnen 1-2 maanden na aanvang van het geneesmiddel en treden niet op na 6-12 maanden behandeling. De eerste verschijnselen zijn onder meer braken en verminderd bewustzijn, vergezeld van hypoglykemie en bloedstollingsstoornissen. Daarnaast kunnen andere tekenen worden vastgesteld die kenmerkend zijn voor het druppelobesitassyndroom.

Biopsie toont kleine druppelobesitas aan, voornamelijk in zone 1. In zone 3 wordt hepatocytennecrose van wisselende ernst waargenomen. Elektronenmicroscopie toont mitochondriale schade aan.

Mitochondriale disfunctie, met name de bèta-oxidatie van vetzuren, wordt veroorzaakt door natriumvalproaat zelf of zijn metabolieten, met name 2-propylpentaanzuur. Polyfarmacie, vermoedelijk door enzyminductie, verhoogt het risico op fatale toxische leverschade bij jonge kinderen. De waargenomen toename van ammoniak in het bloed wijst op onderdrukking van enzymen uit de ureumcyclus in de mitochondriën. Natriumvalproaat onderdrukt de ureumsynthese, zelfs bij gezonde personen, en veroorzaakt hyperammoniëmie. Ernstige reacties op het geneesmiddel kunnen te wijten zijn aan aangeboren deficiënties van enzymen uit de ureumcyclus, wat echter niet is bewezen. Er is echter een melding van een patiënt met aangeboren carbamoyltransferasedeficiëntie die overleed na inname van natriumvalproaat.

Tetracyclines

Tetracyclines onderdrukken de productie van transporteiwitten die zorgen voor de afvoer van fosfolipiden uit de hepatocyt, wat leidt tot het ontstaan van leververvetting.

Er zijn gevallen bekend van zwangere vrouwen die overleden aan hepatorenaal falen dat ontstond na intraveneuze toediening van hoge doses tetracycline ter behandeling van pyelonefritis. Daarnaast is acute leververvetting tijdens de zwangerschap in verband gebracht met het gebruik van tetracycline. Hoewel leverschade waarschijnlijk alleen optreedt bij intraveneuze toediening van hoge doses tetracyclines, dienen deze geneesmiddelen te worden vermeden bij zwangere vrouwen.

Nucleoside-analogen met antivirale activiteit

Klinische studies met FIAU (een gefluoreerd pyridinenucleosidederivaat dat oorspronkelijk was voorgesteld voor de behandeling van aids) bij patiënten met chronische hepatitis B leverden teleurstellende resultaten op. Na 8-12 weken ontwikkelden de vrijwilligers leverfalen, lactaatacidose, hypoglykemie, coagulopathie, neuropathie en nierfalen. Van hen overleden 3 patiënten aan multiorgaanfalen en 4 patiënten hadden een levertransplantatie nodig, van wie er 2 overleden. Leverbiopsie toonde microvasculaire obesitas en mitochondriale schade aan. Het mechanisme van de schade bestaat waarschijnlijk uit de incorporatie van FIAU in het mitochondriale genoom in plaats van thymidine.

Fulminante hepatitis met ernstige lactaatacidose is gemeld bij aidspatiënten die met didanosine werden behandeld. Sommige bijwerkingen van zidovudine en zalcitabine houden waarschijnlijk verband met de onderdrukking van de mitochondriale DNA-synthese. Lamivudine, een nucleoside-analoog die momenteel klinisch wordt onderzocht bij patiënten met hepatitis B, heeft geen significante toxische effecten en onderdrukt de mitochondriale DNA-replicatie in intacte cellen niet.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Steatohepatitis

De reactie, niet-alcoholische steatohepatitis genoemd, lijkt histologisch op acute alcoholische hepatitis; elektronenmicroscopie onthult soms kenmerken van lysosomale fosfolipidose. In tegenstelling tot echte alcoholische hepatitis worden hyaline Mallory-lichaampjes aangetroffen in zone 3.

Perhexyline maleaat

Perhexilinemaleaat, een pijnstiller die tegenwoordig niet meer wordt gebruikt, veroorzaakt histologische veranderingen in de lever die lijken op acute alcoholische hepatitis. De laesies worden veroorzaakt door de afwezigheid van een gen bij patiënten dat zorgt voor de oxidatie van debrisoquine. Dit defect resulteert in een deficiëntie van de monooxidasereactie in levermicrosomen.

Amiodaron

Het antiaritmicum amiodaron kan toxische schade veroorzaken aan de longen, het hoornvlies, de schildklier, de perifere zenuwen en de lever. Een verminderde biochemische leverfunctie wordt waargenomen bij 15-50% van de patiënten.

Toxische leverschade ontwikkelt zich meestal meer dan een jaar na aanvang van de behandeling, maar kan ook al in de eerste maand worden waargenomen. Het spectrum aan klinische manifestaties is breed: van een geïsoleerde asymptomatische toename van de transaminaseactiviteit tot fulminante hepatitis met een fatale afloop. Een hepatotoxisch effect manifesteert zich meestal als een toename van de transaminaseactiviteit en, zelden, als geelzucht. Bij een asymptomatisch beloop wordt leverschade alleen vastgesteld tijdens een routinematig biochemisch bloedonderzoek; de lever vergroot niet altijd. Het ontwikkelen van ernstige cholestase is mogelijk. Amiodaron kan leiden tot de ontwikkeling van levercirrose met een fatale afloop. Het toxische effect kan zich ook bij kinderen manifesteren.

Amiodaron heeft een groot distributievolume en een lange T1 _/2, waardoor de verhoogde bloedspiegel na stopzetting van de toediening nog vele maanden kan aanhouden. Amiodaron en zijn belangrijkste metaboliet N-desethylamiodaron kunnen nog enkele maanden na stopzetting van de toediening in leverweefsel worden gedetecteerd. De kans op het ontwikkelen en de ernst van bijwerkingen zijn afhankelijk van de serumconcentratie van het geneesmiddel. De dagelijkse dosis amiodaron dient binnen 200-600 mg te worden gehouden.

Amiodaron is gejodeerd, wat resulteert in een verhoogde weefseldichtheid op CT-scans. Dit komt echter niet overeen met de mate van leverschade.

Histologische veranderingen lijken op acute alcoholische hepatitis met fibrose en soms met een duidelijke proliferatie van kleine galwegen. Ernstige levercirrose kan zich ontwikkelen. Elektronenmicroscopie toont lamellaire lichamen van lysosomen, beladen met fosfolipiden en met myelinefiguren. Deze worden altijd gedetecteerd tijdens behandeling met amiodaron en wijzen alleen op contact met het geneesmiddel, niet op intoxicatie. Soortgelijke insluitsels verschenen in rattenhepatocytculturen die werden blootgesteld aan amiodaron en deethylamiodaron. Vergrote granulaire macrofagen in zone 3 met lysosomale lichamen, die blijkbaar jodium bevatten, kunnen dienen als een vroege marker voor het hepatotoxische effect van amiodaron. Het is mogelijk dat het geneesmiddel zelf of de belangrijkste metaboliet ervan lysosomale fosfolipasen onderdrukt, die zorgen voor de katabolisering van fosfolipiden.

Een vergelijkbare fosfolipidose kan ontstaan bij parenterale voeding en bij behandeling met trimethoprim/sulfamethoxazol (Septrin, Bactrim).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Synthetische oestrogenen

De behandeling van prostaatkanker met hoge doseringen synthetische oestrogenen kan een beeld veroorzaken dat lijkt op alcoholische hepatitis.

Calciumantagonisten

Behandeling met nifedipine en diltiazem kan leiden tot de ontwikkeling van steatohepatitis, maar er zijn onvoldoende gegevens over dit onderwerp.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Amodiaquine

Amodiaquine is een antimalariamiddel dat 4-15 weken na aanvang van de behandeling een leverreactie van wisselende ernst kan veroorzaken. De mate van leverschade hangt af van de dosis en de duur van de behandeling. Amodiaquine wordt momenteel niet gebruikt ter preventie van malaria. In zoogdiercelculturen remt het middel de eiwitsynthese.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Cyaanamide

Cyanamide is een aldehydedehydrogenaseremmer die wordt gebruikt om een afkeer van alcohol te creëren. Bij patiënten die dit medicijn kregen, werden bij afwezigheid van symptomen van leverschade, bij biopsie glasachtige hepatocyten in zone 3 gevonden, die leken op HBsAg-bevattende cellen. Deze hepatocyten kleurden echter niet met orceïne en waren PAS-positief. Ze werden niet gedetecteerd na stopzetting van het medicijn.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Fibrose

Fibrose treedt op bij de meeste door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadigingen, maar is slechts bij enkele het overheersende kenmerk. Vezelweefsel wordt afgezet in de ruimte van Disse en verstoort de sinusoïdale bloedstroom, wat leidt tot niet-cirrotische portale hypertensie en disfunctie van de hepatocyten. De beschadiging wordt veroorzaakt door toxische metabolieten van geneesmiddelen en is meestal gelokaliseerd in zone 3; methotrexaat vormt een uitzondering, aangezien dit zone 1 aantast.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Methotrexaat

Leverschade tijdens de behandeling met methotrexaat wordt veroorzaakt door de vorming van een toxische metaboliet in de microsomen, wat fibrose en uiteindelijk cirrose veroorzaakt. Primaire leverkanker kan zich ontwikkelen. Hepatotoxiciteit treedt meestal op bij langdurige behandeling, zoals bij psoriasis, reumatoïde artritis of leukemie. Bij reumatoïde artritis is het risico op toxische leverschade lager dan bij psoriasis. Leverschade is zelden klinisch evident. Een leverbiopsie laat doorgaans reversibele veranderingen in de loop van de tijd zien, hoewel ernstige leverschade werd vastgesteld bij 3 van de 45 patiënten met reumatoïde artritis. De mate van fibrose kan variëren van minimaal, zonder klinische betekenis, tot significant, inclusief cirrose, waarna de behandeling moet worden stopgezet.

De ernst van fibrose wordt bepaald door de dosis en de duur van de behandeling. Een dosering van 5 mg met tussenpozen van ten minste 12 uur, driemaal per week (d.w.z. 15 mg/week), wordt als veilig beschouwd. Een leverbiopsie vóór de behandeling mag alleen worden uitgevoerd bij patiënten met een hoog risico die aanzienlijke hoeveelheden alcohol consumeren of een voorgeschiedenis van leverziekte hebben. Transaminaseactiviteit is een slechte indicator voor leverziekte, maar dient maandelijks te worden gemeten; een verhoogde transaminaseactiviteit is een indicatie voor een leverbiopsie. Een leverbiopsie wordt ook uitgevoerd bij alle patiënten die al 2 jaar methotrexaat gebruiken of een cumulatieve dosis van het geneesmiddel van meer dan 1,5 g hebben gekregen.

Echografie (echografie) kan fibrose opsporen en de indicaties voor het stoppen met methotrexaat bepalen. Er zijn meldingen van levertransplantaties bij patiënten met ernstige leverschade door methotrexaat.

Andere cytostatische geneesmiddelen

De mate van hepatotoxiciteit van andere cytostatica varieert. De lever is verrassend resistent tegen beschadiging door deze geneesmiddelen, mogelijk vanwege de lage proliferatieve activiteit en het hoge ontgiftingsvermogen.

Cytostatica in hoge doseringen veroorzaken een verhoging van de transaminasenspiegel. Methotrexaat, azathioprine en cyclofosfamide veroorzaken necrose van hepatocyten van zone 3, fibrose en cirrose. Na behandeling van leukemie met cytostatica werd de ontwikkeling van matige sclerose van enkele portale zones waargenomen, wat leidde tot het ontstaan van een beeld van idiopathische portale hypertensie.

Veno-occlusieve ziekte kan gepaard gaan met behandeling met cyclofosfamide, busulfan of röntgenbestraling. Bij gebruik van cytarabine wordt het ontstaan van cholestase opgemerkt, waarvan de ernst afhankelijk is van de dosering. Behandeling met azathioprine kan gecompliceerd worden door het ontstaan van hepato-canaliculair cholestase. Bij behandeling met geslachtshormonen of anabole steroïden worden sinusoïdale dilatatie, peliose en de ontwikkeling van levertumoren waargenomen. Gecombineerde geneesmiddelen kunnen het toxische effect versterken; zo worden de effecten van 6-mercaptopurine versterkt door doxorubicine.

Langdurig gebruik van cytostatica (patiënten na niertransplantatie of kinderen met acute lymfatische leukemie) leidt tot chronische hepatitis, fibrose en portale hypertensie.

Arseen

Trivalente organische arseenverbindingen zijn bijzonder giftig. Portale hypertensie zonder cirrose is gemeld bij langdurige behandeling van psoriasis met 1% arseentrioxide (Fowler-oplossing). Acute arseenvergiftiging (waarschijnlijk dodelijk) veroorzaakt perisinusoïdale fibrose en veno-occlusieve ziekte.

In India kunnen arseen in drinkwater en volksremedies de oorzaak zijn van "idiopathische" portale hypertensie. Fibrose van de poortaders en sclerose van de vertakkingen van de poortader worden in de lever aangetroffen. De ontwikkeling van angiosarcoom is beschreven.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Vinylchloride

Langdurig industrieel contact met vinylchloride leidt tot de ontwikkeling van een hepatotoxische reactie. Aanvankelijk treedt sclerose van de portale venulen in zone 1 op, klinisch gemanifesteerd door splenomegalie en portale hypertensie. Vervolgens kunnen leverangiosarcoom en -peliose ontstaan. Vroege histologische tekenen van contact met vinylchloride omvatten focale hyperplasie van hepatocyten en focale gemengde hyperplasie van hepatocyten en sinusoïde cellen. Deze veranderingen worden gevolgd door de ontwikkeling van subcapsulaire portale en perisinusoïdale fibrose.

Vitamine A

Vitamine A wordt steeds vaker gebruikt in de dermatologie, voor kankerpreventie, hypogonadisme en bij mensen met eetstoornissen. Tekenen van intoxicatie treden op bij inname van een dosis van 25.000 IE/dag gedurende 6 jaar of 50.000 IE/dag gedurende 2 jaar. Alcoholmisbruik verhoogt de ernst van de intoxicatie.

Manifestaties van intoxicatie zijn onder andere misselijkheid, braken, hepatomegalie, veranderingen in biochemische tests en portale hypertensie. Ascites kan ontstaan door ophoping van exsudaat of transsudaat. Histologisch wordt hyperplasie van vetopslagcellen (Ito-cellen) met vacuolen die fluoresceren in UV-licht gedetecteerd. Fibrose en cirrose kunnen zich ontwikkelen.

Vitamine A wordt langzaam afgebroken, waardoor het nog maandenlang in de lever aanwezig kan zijn nadat de behandeling is gestopt.

Retinoïden

Retinoïden zijn derivaten van vitamine A en worden veel gebruikt in de dermatologie. Ernstige leverschade kan worden veroorzaakt door etretinaat, dat een structuur heeft die lijkt op retinol. De metabolieten acitretine en isotretinoïne hebben ook een hepatotoxisch effect.

Vasculaire schade

Het gebruik van anticonceptie of anabole steroïden kan gecompliceerd worden door focale dilatatie van sinusoïden in zone 1. Hepatomegalie en buikpijn treden op en de serumenzymactiviteit neemt toe. Leverarteriografie toont verwijde, verdunde takken van de leverarterie en een ongelijkmatig parenchymcontrast.

Door te stoppen met de hormoontherapie worden deze veranderingen teruggedraaid.

Een vergelijkbaar beeld wordt waargenomen bij gebruik van azathioprine na een niertransplantatie. Na 1-3 jaar kunnen patiënten leverfibrose en cirrose ontwikkelen.

Peliose

Deze complicatie resulteert in de vorming van grote, met bloed gevulde holtes, vaak bekleed met sinusoïdale cellen. Ze zijn ongelijkmatig verdeeld en hebben een diameter van 1 mm tot enkele centimeters. De vorming van holtes kan gebaseerd zijn op de passage van rode bloedcellen door de endotheelbarrière van de sinusoïden, zichtbaar gemaakt met elektronenmicroscopie, met de daaropvolgende ontwikkeling van perisinusoïdale fibrose.

Peliose wordt waargenomen bij orale anticonceptiva, bij de behandeling van borstkanker met tamoxifen en bij mannen met androgenen en anabole steroïden. Peliose is beschreven na een niertransplantatie. Het kan zich ook ontwikkelen bij behandeling met danazol.

Veno-occlusieve ziekte

De kleine leveraders van zone 3 zijn bijzonder gevoelig voor toxische schade, met als gevolg subendotheel oedeem en later collageenvorming. De ziekte werd voor het eerst beschreven in Jamaica als toxische schade aan de kleinste leveraders door pyrrolizidine-alkaloïden in kruiskruidbladeren, die deel uitmaakten van sommige medicinale theesoorten. De ziekte werd later geïdentificeerd in India, Israël, Egypte en zelfs Arizona. De ontwikkeling ervan wordt geassocieerd met de consumptie van met heliotroop verontreinigde tarwe.

In het acute stadium manifesteert de ziekte zich als een vergrote en pijnlijke lever, ascites en lichte geelzucht. Vervolgens is volledig herstel, overlijden of overgang naar een subacuut stadium met hepatomegalie en recidiverende ascites mogelijk. In het chronische stadium ontwikkelt zich cirrose, die geen kenmerkende kenmerken heeft. De diagnose wordt gesteld met behulp van een leverbiopsie.

Azathioprine veroorzaakt endotheliitis. Langdurig gebruik van azathioprine na een nier- of levertransplantatie wordt geassocieerd met sinusoïdale dilatatie, peliose, VOD en nodulaire regeneratieve hyperplasie van de lever.

Behandeling met cytostatica, met name cyclofosfamide, azathioprine, busulfan, etoposide, evenals totale bestraling met een dosis van meer dan 12 Gy, gaat gepaard met de ontwikkeling van VOD. VOD kan zich ook ontwikkelen bij hooggedoseerde cytostatica na een beenmergtransplantatie. Morfologisch gezien wordt het gekenmerkt door uitgebreide schade aan zone 3, waaronder hepatocyten, sinusoïden en vooral kleine levervenulen. Klinisch manifesteert VOD zich door geelzucht, vergroting en pijn van de lever, en een toename van het lichaamsgewicht (ascites). Bij 25% van de patiënten is de aandoening ernstig en leidt binnen 100 dagen tot overlijden.

Leverbestraling. De lever is vrij gevoelig voor röntgentherapie. Stralingshepatitis ontwikkelt zich wanneer de totale stralingsdosis in de lever 35 Gy (10 Gy per week) bereikt of overschrijdt. Tekenen van VOD verschijnen 1-3 maanden na afloop van de therapie. Deze kunnen van voorbijgaande aard zijn, maar leiden in ernstige gevallen tot overlijden door leverfalen. Histologisch onderzoek toont bloedingen in zone 3, fibrose en obliteratie van de levervenulen.

Afsluiting van de leverader (Budd-Chiari-syndroom) is beschreven na gebruik van orale anticonceptiva en tijdens behandeling met azathioprine na een niertransplantatie.