Chronische hepatitis - Classificatie

In 1968 publiceerden De Groot et al. een classificatie van chronische hepatitis in het tijdschrift The Lancet, die werd goedgekeurd door de European Association for the Study of the Liver. De classificatie is gebaseerd op de identificatie van morfologische varianten van chronische hepatitis. De auteurs stelden voor de volgende morfologische varianten van chronische hepatitis te identificeren.

1. Chronische persisterende hepatitis wordt gekenmerkt door sterke infiltratie van de portaalgebieden door lymfoïde cellen (portale hepatitis). Deze infiltraten dringen niet door tot de leverkwab en veroorzaken geen schade aan de integriteit van de border plate (de laag hepatocyten die het portaalgebied van de leverkwab scheidt). Dystrofische veranderingen kunnen worden waargenomen in hepatocyten. Proliferatie van Kupffer-cellen en de ontwikkeling van portale fibrose zijn mogelijk.
2. Chronische agressieve hepatitis (later werd de term agressief om deontologische redenen vervangen door actieve hepatitis).

Bij deze variant van chronische hepatitis grijpt het ontstekingsinfiltraat de poortaders in en dringt vervolgens, door de grensplaat te vernietigen, door tot de leverlob. Er wordt een matige tot ernstige ontstekingsreactie waargenomen. Afhankelijk hiervan werd vervolgens onderscheid gemaakt tussen chronische hepatitis met matige en ernstige activiteit.

Chronische hepatitis met matige activiteit wordt gekenmerkt door stapsgewijze, klein-focale necrose van hepatocyten in het parenchym grenzend aan de portaalgebieden. In de regel dringen ontstekingsinfiltraten en stapsgewijze necrose niet verder door dan het midden van de lobben.

Bij chronische hepatitis met uitgesproken activiteit ontwikkelen zich multilobulaire, overbruggende portocentrale (verbinding van de portaalvelden met de centrale zone van de hepatocyt) en portoportale (verbinding van aangrenzende portaalvelden) necrose. Alle voorwaarden zijn aanwezig voor verstoring van de architectuur van de leverlobuli en de daaropvolgende ontwikkeling van levercirrose.

Later identificeerden veel auteurs de zogenaamde necrotiserende vorm van chronische hepatitis.

In 1971 toonden Popper en Schaarner het bestaan aan van een lobulaire vorm van chronische hepatitis. Deze wordt gekenmerkt door kleine necroses in de tweede of derde zone van de acini en intralobulaire lymfocyteninfiltratie, die significant sterker tot uiting komt dan de infiltratie van de portale banen (een uitgesproken overwicht van intralobulaire laesies ten opzichte van portale en periportale laesies).

In 1974 werd in Acapulco (Mexico) een internationale classificatie van chronische leverziekten aangenomen. Deze classificatie behield hetzelfde morfologische principe, namelijk het onderscheid tussen aanhoudende en actieve hepatitis. Er werd echter beweerd dat de oorzaak van chronische hepatitis een voorgeschiedenis van acute virale hepatitis B of A is; andere etiologische factoren werden als onbewezen beschouwd.

In 1994 nam het Wereldcongres van Gastroenterologen in Los Angeles de aanbevelingen over van de Internationale Werkgroep voor Nieuwe Nomenclatuur en Terminologie van Chronische Hepatitis en Levercirrose. Het is aanbevolen om in alle mogelijke gevallen de etiologische component mee te nemen in de diagnose van chronische hepatitis en levercirrose.

Nomenclatuur en definitie van chronische hepatitis
(Wereldcongres voor gastroenterologie, Los Angeles, 1994)

1. Chronische hepatitis B is een ontstekingsziekte van de lever die wordt veroorzaakt door het hepatitis B-virus (HBV). De ziekte duurt minimaal 6 maanden en kan leiden tot cirrose of daarmee gepaard gaan.

De uitdrukking ‘in verband met cirrose’ betekent waarschijnlijk de volgende mogelijkheden:

• chronische hepatitis B voegt zich bij bestaande cirrose met een andere etiologie;
• Chronische hepatitis B treedt parallel op met cirrose van dezelfde aard en bepaalt de mate van activiteit van het proces.

2. Chronische hepatitis D is een ontstekingsziekte van de lever die wordt veroorzaakt door het hepatitis D-virus (HDV) in combinatie met een HBV-infectie. Deze ziekte duurt minimaal 6 maanden en kan leiden tot cirrose of daarmee gepaard gaan.
3. Chronische hepatitis C is een ontstekingsziekte van de lever die wordt veroorzaakt door het hepatitis C-virus. De ziekte duurt minimaal 6 maanden en kan leiden tot cirrose of daarmee gepaard gaan.
4. Chronische virale hepatitis, niet anders omschreven, is een ontstekingsziekte van de lever die 6 maanden of langer duurt en wordt veroorzaakt door een onbekend virus.
5. Auto-immuun hepatitis is een niet-genezende, voornamelijk periportale hepatitis (meestal met hypergammaglobulinemie en weefselauto-antilichamen) die in de meeste gevallen reageert op immunosuppressieve therapie.
6. Chronische hepatitis die niet als viraal of auto-immuun wordt geclassificeerd, is een ontstekingsziekte van de lever die 6 maanden of langer duurt en kenmerken vertoont van virale en/of auto-immuun hepatitis, maar de virale of auto-immuun etiologische factor kan niet duidelijk worden vastgesteld.
7. Chronische geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis is een ontstekingsziekte van de lever die 6 maanden of langer aanhoudt en wordt veroorzaakt door een bijwerking van een geneesmiddel. De bijwerking van een geneesmiddel kan het gevolg zijn van:

• direct toxisch effect van het geneesmiddel of zijn metabolieten;
• idiosyncratische reactie op een geneesmiddel of een metaboliet daarvan.

8. Leverziekte met alfa-2-antitrypsinedeficiëntie is een chronische leverziekte die gepaard gaat met of wordt veroorzaakt door een autosomaal recessieve stoornis van het eiwitmetabolisme, en die doorgaans wordt gekenmerkt door abnormaal lage serumspiegels van alfa-antitrypsine (serum-alfaproteaseremmer). De leverziekte kan leiden tot of gepaard gaan met chronische hepatitis of cirrose.
9. Primaire biliaire cirrose.
10. Primaire scleroserende cholangitis.
11. Wilson-Konovalov-leverziekte.

Termen die verouderd zijn en die u beter niet kunt gebruiken, zijn:

• chronische aanhoudende hepatitis;
• chronische actieve hepatitis;
• chronische niet-etterende destructieve cholangitis;
• pericholangitis;
• portale cirrose van de lever;
• postnecrotische levercirrose;
• posthepatitis cirrose van de lever;
• levercirrose van Laennec;
• nugritieve cirrose.

De aanbeveling om de termen chronische persisterende hepatitis, chronische actieve hepatitis en chronische lobulaire hepatitis niet te gebruiken, wordt verklaard door het feit dat deze categorieën in wezen een systeem vormen voor het beoordelen van de mate van activiteit van het ontstekingsproces in de lever. Morfologische varianten van chronische hepatitis correleren met de mate van activiteit.

Desmet, Gerber, Hoofiiagle, Manus en Schneuer stelden in 1995 een classificatie van chronische hepatitis voor, die volgens hen de implementatie van alle beschikbare klinische, etiologische en histologische informatie mogelijk maakt. De classificatie is onderverdeeld in drie hoofdcategorieën: etiologie, mate van activiteit en stadium van de ziekte.

De auteurs identificeren de volgende etiologische vormen van chronische hepatitis: chronische hepatitis B, chronische hepatitis C, chronische hepatitis D, auto-immuun hepatitis (types 1, 2, 3), door geneesmiddelen veroorzaakte chronische hepatitis, chronische hepatitis met onbekende etiologie (cryptogene hepatitis).

De mate van activiteit van chronische hepatitis wordt bepaald door de ernst, expressie en diepte van de necrotische en ontstekingsprocessen.

Om de mate van activiteit van chronische hepatitis te bepalen, stellen de auteurs voor om de histologische index van Knodell (HAI-index) te gebruiken.

Etiologie van chronische hepatitis

• Chronische hepatitis B
• Chronische hepatitis D
• Chronische hepatitis E
• Chronische hepatitis G
• Auto-immuun hepatitis
  • type 1
  • type 2
  • type Z
• Geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis
• Cryptogene hepatitis

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Componenten van de histologische activiteitsindex (Knodell, 1981)

Componenten	Digitaal beoordelingsbereik
1. Periportale necrose met of zonder overbruggingsnecrose	0-10
2. Intralobulaire degeneratie en focale necrose	0-4
3. Portaalnecrose	0-4
4. Fibrose	0-4

Opmerking:

1. De mate van activiteit wordt weerspiegeld door de eerste drie componenten, het vierde is de fase van het proces.
2. De histologische activiteitsindex wordt verkregen door de getallen van de eerste drie componenten op te tellen.

Afhankelijk van de histologische index worden 4 gradaties van activiteit onderscheiden: minimaal, mild, matig, ernstig. Daarnaast kan er een correlatie worden gelegd met vormen van chronische hepatitis volgens de oude terminologie.

Om de mate van activiteit van chronische hepatitis te beoordelen, worden ook de bloedspiegel van ALT en klinische gegevens gebruikt.

• Licht verloop van het proces - ALT-activiteit minder dan 3 normen.
• Matig verloop - ALT-activiteit van 3 tot 10 normen.
• Zwaar verloop - meer dan 10 normen.

Het klinische verloop wordt beoordeeld op basis van drie hoofdmethoden:

• met behulp van een vragenlijst met een lijst van symptomen (vermoeidheid, misselijkheid, buikpijn, slechte eetlust) geeft de patiënt aan in welke mate deze symptomen invloed op hem hebben: geen invloed (0) of invloed in geringe mate (1), matig (2), tamelijk sterk (3), extreem (4);
• gebruik van een analoge schaal van 10 cm lang, lopend van ‘afwezig’ tot ‘ik heb geen ernstigere aandoening ervaren’, waarbij de patiënt een markering aanbrengt op het punt dat overeenkomt met de ernst van elk symptoom;
• het gebruik van de Karnofsky-schaal, waarbij patiënten gevraagd worden hun symptomen te beoordelen op basis van de manier waarop zij omgaan met de uitdagingen van het dagelijks leven; dat wil zeggen, de impact van de ziektesymptomen op de kwaliteit van leven wordt beoordeeld.

Stadia van chronische hepatitis

Stadia van chronische hepatitis worden onderscheiden op basis van de mate van expressie en prevalentie van fibrose en de ontwikkeling van cirrose. Bij chronische hepatitis vormt zich bindweefsel in en rond de portale kanalen, gecombineerd met een periportaal necroseproces. Stapsgewijze necrose kan zich uitbreiden naar aangrenzende portale kanalen (porto-portale septa) of doordringen tot in de leverlobben en de centrale levervenen bereiken (porto-centrale septa).

Levercirrose wordt gekenmerkt door parenchymale regeneratieve knobbeltjes omgeven door fibreuze septa, wat leidt tot architectuurstoornissen, verminderde bloedstroom en portale hypertensie.

Rekening houdend met de bovenstaande aanbevelingen van het Wereldcongres van Gastroenterologen in Los Angeles (1994) en de voorstellen van Desmet et al. (1995), kan de moderne classificatie van chronische hepatitis als volgt worden gepresenteerd:

Serologische markers en varianten van chronische hepatitis

Chronische hepatitis B

• Replicatiefase (HBeAg-positieve chronische hepatitis) - serologische markers: HBeAg, HBcAbIgM, pre-S-antigenen, DNA-polymerase, DNA-HBV
• Integratiefase (HBeAg-negatieve chronische hepatitis) - serologische markers: HBsAg, HBcAblgG, HBeAb
• HBeAg-negatieve chronische hepatitis met behouden virale replicatie (mutante HBVe-variant) - serologische markers: DNA-
  polymerase, DNA-HBV, HBcAgM, pre-S-antigenen, HBeAb

Chronische hepatitis D

• Serologische markers van de replicatiefase. HDV-RNA, antilichamen tegen D-antigeen IgM en IgG.

Chronische hepatitis C

• Serologische markers van de replicatiefase: HCV-RNA, HCVcoreAblgM en IgG

Chronische hepatitis G

• HGV-PHK

Auto-immuun hepatitis (type 1)

• Antilichamen tegen nucleaire antigenen of glad spierweefsel

Auto-immuun hepatitis (type 2)

• Antilichamen tegen lever-niermicrosoom type I, gericht tegen cytochroom P-450 11 D6

Auto-immuun hepatitis (type 3)

• Antilichamen tegen opgelost leverantigeen

Geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis

• In sommige gevallen antinucleaire antilichamen en antilichamen tegen lever-niermicrosomen

Mate van activiteit van chronische hepatitis

• Chronische hepatitis met minimale activiteit
• Lichte chronische hepatitis
• Matige chronische hepatitis
• Ernstige chronische hepatitis

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Mate (stadium) van fibrose

• Geen fibrose
• Zwak uitgedrukt
• Matige fibrose
• Ernstige fibrose
• Cirrose

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]