Vroegtijdige puberteit

Precoce puberteit (PP) is een ontwikkelingsstoornis bij meisjes die zich manifesteert in één of alle tekenen van seksuele rijpheid op een leeftijd die 2,5 of meer standaarddeviaties (2,5 SD of σ) lager ligt dan de gemiddelde leeftijd waarop de puberteit begint bij gezonde kinderen. Momenteel wordt de puberteit in de meeste landen als prematuur beschouwd als één van de tekenen aanwezig is bij blanke meisjes jonger dan 7 jaar en bij zwarte meisjes jonger dan 6 jaar.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologie

Vroegtijdige puberteit komt voor bij 0,5% van de meisjes in de bevolking. Van alle gynaecologische pathologieën van de kindertijd is vroegtijdige puberteit verantwoordelijk voor 2,5-3,0%. Bij 90% van de meisjes wordt de volledige vorm van vroegtijdige puberteit veroorzaakt door pathologie van het centrale zenuwstelsel (CZS), inclusief tegen de achtergrond van ruimte-innemende laesies van de hersenen (45%). Het McCune-Albright-Braitsev-syndroom wordt gedetecteerd bij 5%, oestrogeenproducerende ovariumtumoren - bij 2,6% van de meisjes met vroegtijdige puberteit. Vroegtijdige thelarche komt voor bij 1% van de meisjes jonger dan 3 jaar en is 2-3 keer hoger dan de frequentie van echte vormen van vroegtijdige puberteit. De frequentie van congenitale bijnierschorshyperplasie met 21-hydroxylasedeficiëntie is 0,3% in de populatie van kinderen jonger dan 8 jaar.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Oorzaken vroegtijdige puberteit

GT-afhankelijke vroegtijdige puberteit kan worden veroorzaakt door een erfelijke aanleg (idiopathische variant), tumoren of andere pathologische processen in de hypothalamus-hypofyseregio (cerebrale variant). Een zeldzame oorzaak van GT-afhankelijke vroegtijdige puberteit is het erfelijke Russell-Silversyndroom, gepaard gaand met een matig overmatige productie van gonadotropinen vanaf de vroege kindertijd.

Premature pubarche kan worden veroorzaakt door overmatige secretie van bijnierandrogenen bij niet-klassieke congenitale disfunctie van de bijnierschors, androgeenproducerende tumoren van de eierstokken (arrenoblastoom, lipideceltumor, gonadoblastoom, dysgerminoom, teratoom, choriocarcinoom) of bijnieren (adenoom, androblastoom). Androgeenproducerende tumoren van de bijnieren en eierstokken komen zelden voor bij meisjes.

Premature thelarche en menarche (uiterst zeldzaam) kunnen optreden tegen de achtergrond van aanhoudende folliculaire cysten, granulosaceltumoren van de eierstokken, congenitale en/of onbehandelde hypothyreoïdie (syndroom van Van Wyck-Grombach), tumoren die oestrogenen, humaan choriongonadotrofine en gonadotropinen produceren, alsook bij exogene toediening van oestrogenen en oestrogeenachtige verbindingen in de vorm van geneesmiddelen of met voedingsmiddelen. GT-onafhankelijke isoseksuele vroegtijdige puberteit treedt op bij het syndroom van McCune-Albright-Braitzev, wanneer premature thelarche en menarche ontstaan als gevolg van een congenitale mutatie van het receptor-eiwitgen (GSα-eiwit), wat een ongecontroleerde activering van de oestrogeensynthese veroorzaakt.

Bij meisjes met een gedeeltelijke vroegtijdige puberteit is spontane regressie van secundaire geslachtskenmerken mogelijk en verloopt de verdere ontwikkeling van het kind conform de leeftijdsnormen. Aan de andere kant kan de achtergrondconditie die het optreden van een secundair geslachtskenmerk veroorzaakte, volgens het principe van feedback, hypothalamische structuren activeren en leiden tot volledige vroegtijdige puberteit.

Vormen

Er is geen officieel geaccepteerde classificatie van vroegtijdige puberteit. Momenteel wordt er onderscheid gemaakt tussen gonadotropineafhankelijke (centrale of echte) en gonadotropineonafhankelijke (perifere of valse) vroegtijdige puberteit. Volgens de ICD-10 wordt gonadotropineafhankelijke (GT-afhankelijke) vroegtijdige puberteit aangemerkt als een vroegtijdige puberteit van centrale oorsprong. GT-afhankelijke vroegtijdige puberteit is altijd volledig, aangezien deze zich manifesteert met alle tekenen van de puberteit en een versnelde sluiting van de groeizones bij meisjes jonger dan 8 jaar, terwijl de fysiologische rijpingssnelheid van andere organen en systemen behouden blijft.

Patiënten met GT-onafhankelijke vroegtijdige puberteit hebben isoseksuele of heteroseksuele manifestaties, afhankelijk van de oorzaak van de ziekte. Gedeeltelijke GT-onafhankelijke vroegtijdige puberteit wordt gekenmerkt door de voortijdige ontwikkeling van een van de tekenen van de puberteit: borstklieren (premature thelarche), schaamhaar (premature pubarche), menstruatie (premature menarche), en minder vaak twee tekenen (thelarche en menarche).

Premature thelarche is een unilaterale of bilaterale vergroting van de borstklieren tot Ma2 volgens Tanner, vaker de linker borstklier. In dit geval is er doorgaans geen pigmentatie van de tepelhof, geen genitale haargroei en geen tekenen van oestrogenisatie van de uitwendige en inwendige geslachtsorganen.

Voortijdige schaamhaargroei bij meisjes van 6-8 jaar, zonder dat dit gepaard gaat met de ontwikkeling van andere tekenen van de puberteit. Als voortijdige schaamhaargroei optreedt bij meisjes met virilisatie van de uitwendige genitaliën, wordt dit geclassificeerd als heteroseksuele gonadotropine-releasing hormone-onafhankelijke vroegtijdige puberteit (GnRH-onafhankelijk).

Vroegtijdige menarche is de aanwezigheid van cyclisch uterien bloedverlies bij meisjes jonger dan 10 jaar, zonder dat er andere secundaire geslachtskenmerken zijn.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnostics vroegtijdige puberteit

Het hoofddoel van het diagnosticeren van vroegtijdige puberteit is:

• bepaling van de vorm van de ziekte (volledig, gedeeltelijk);
• identificatie van de aard van de activering van vroegtijdige puberteit (GT-afhankelijk en GT-onafhankelijk);
• bepaling van de bron van overmatige secretie van gonadotrope en steroïde hormonen.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Anamnese en lichamelijk onderzoek

Verplichte methoden voor alle meisjes met tekenen van vroegtijdige puberteit:

• verzameling van anamnese;
• lichamelijk onderzoek en vergelijking van de mate van fysieke en seksuele rijping volgens Tanner met leeftijdsnormen;
• bloeddrukmeting bij meisjes met heteroseksuele vroegtijdige puberteit;
• verduidelijking van de psychologische kenmerken van de patiënt.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Laboratoriummethoden

Bepaling van de waarden van FSH, LH, prolactine, TSH, oestradiol, testosteron, 17-hydroxyprogesteron (17-OP), dehydroepiandrosteronsulfaat (DHEAS), cortisol, vrij T4 en vrij T3. Een eenmalige bepaling van de LH- en FSH-waarden biedt weinig informatie voor de diagnose van vroegtijdige puberteit.

Het uitvoeren van testen die de productie van steroïde hormonen stimuleren en onderdrukken

Een test met een synthetisch GnRH-analoog wordt 's ochtends uitgevoerd na een volledige nachtrust. Omdat de gonadotropine-secretie gepulst is, moeten de beginwaarden van LH en FSH tweemaal worden bepaald: 15 minuten vóór en direct vóór toediening van het gonadotropine-releasing hormoon. De basale concentratie wordt berekend als het rekenkundig gemiddelde van twee metingen. Een geneesmiddel dat een GnRH-analoog voor dagelijks gebruik bevat (triptoreline), wordt snel eenmaal intraveneus toegediend in een dosis van 25-50 mcg/m² ⁽ meestal 100 mcg), gevolgd door veneuze bloedafname bij aanvang, 15, 30, 45, 60 en 90 minuten. De beginwaarde wordt vergeleken met de 3 hoogste gestimuleerde waarden. De maximale stijging van de LH-spiegel wordt gewoonlijk 30 minuten na toediening bepaald, en die van FSH 60-90 minuten. Een stijging van de LH- en FSH-spiegels met meer dan een factor 10 ten opzichte van het beginniveau of tot waarden die kenmerkend zijn voor de puberteit, d.w.z. hoger dan 5–10 IE/l, wijst op de ontwikkeling van een volledige GT-afhankelijke vroegtijdige puberteit. Een stijging van de FSH-spiegels bij een minimale LH-concentratie als reactie op een test met triptoreline bij patiënten met premature thelarche wijst op een lage kans op het ontwikkelen van GT-afhankelijke vroegtijdige puberteit. Bij kinderen met andere partiële vormen van vroegtijdige puberteit is de LH- en FSH-spiegel na de test gelijk aan die bij kinderen jonger dan 8 jaar.

Een kleine glucocorticoïdtest dient te worden uitgevoerd bij meisjes met premature pubarche indien verhoogde waarden van 17-OP en/of DHEAS en testosteron in het veneuze bloed worden aangetroffen. Geneesmiddelen die glucocorticoïdhormonen bevatten (dexamethason, prednisolon) dienen gedurende 2 dagen oraal te worden ingenomen. De dagelijkse dosis dexamethason dient 40 mcg/kg te zijn, en prednisolon bij meisjes jonger dan 5 jaar - 10 mg/kg, en bij meisjes van 5-8 jaar - 15 mg/kg. Bij het uitvoeren van de test dient veneus bloed te worden afgenomen 's ochtends vóór inname van het geneesmiddel en in de ochtend van de 3e dag (na de 2e dag van inname). Normaal gesproken daalt de waarde van 17-OP, DHEAS en testosteron met 50% of meer als reactie op inname van het geneesmiddel. Het ontbreken van hormoonconcentratiedynamiek wijst op de aanwezigheid van een androgeenproducerende tumor.

Een test met kort- of langwerkend synthetisch ACTH (tetracosactide) wordt uitgevoerd wanneer verhoogde plasmaspiegels van 17-OP, DHEAS en lage of normale cortisolspiegels worden gedetecteerd om de niet-klassieke vorm van CAH uit te sluiten. De test moet worden uitgevoerd in een ziekenhuisomgeving, aangezien een sterke stijging van de bloeddruk en de ontwikkeling van allergische reacties mogelijk zijn na toediening van het geneesmiddel. Tetracosactide [α-(1-24)-corticotropine] wordt in een dosis van 0,25-1 mg subcutaan of intraveneus toegediend onmiddellijk na veneuze bloedafname om 8-9 uur 's ochtends. Bij toediening van een kortwerkend geneesmiddel wordt het monster na 30 en 60 minuten beoordeeld. Na toediening van langwerkend tetracosactide wordt de veneuze bloedafname ten minste 9 uur later herhaald. Bij het beoordelen van de testresultaten moeten de initiële en gestimuleerde niveaus van 17-OP en cortisol worden vergeleken. Bij patiënten met premature pubarche kan niet-klassieke CAH worden vermoed als de 17-OP-waarde bij aanvang met 20-30% of met meer dan 6 SD stijgt ten opzichte van de uitgangswaarde. Een gestimuleerde 17-OP-waarde hoger dan 51 nmol/l is de belangrijkste marker voor niet-klassieke CAH. Bij het uitvoeren van een test met tetracosactide met verlengde afgifte kan men zich richten op de discriminatie-index:

D = [0,052×(17-OP2)] + [0,005×(K1)/(17-OP1)] - [0,018×(K2)/(17-OP2),

Waarbij D de discriminatie-index is; K1 en 17-OP1 de initiële cortisol- en 17-OP-progesteronspiegels zijn; K2 en 17-OP2 de hormoonspiegels 9 uur na toediening van tetracosactide. De diagnose van niet-klassieke 21-hydroxylasedeficiëntie wordt als bevestigd beschouwd bij een discriminatie-index hoger dan 0,069.

Instrumentele methoden

• Een echoscopisch onderzoek van de inwendige geslachtsorganen met beoordeling van de rijpheid van de baarmoeder, de eierstokken, de borstklieren, de schildklier en de bijnieren.
• Röntgenfoto van de linkerhand en pols met bepaling van de mate van skeletdifferentiatie (biologische leeftijd) van het kind. Vergelijking van biologische en chronologische leeftijd.
• Elektro-encefalografisch en echo-encefalografisch onderzoek om niet-specifieke veranderingen (het optreden van een pathologisch ritme, irritatie van subcorticale structuren, verhoogde aanvalsbereidheid) te identificeren die meestal gepaard gaan met vroegtijdige puberteit tegen de achtergrond van organische en functionele stoornissen van het centrale zenuwstelsel.
• T2-gewogen MRI van de hersenen is geïndiceerd voor alle meisjes met borstontwikkeling vóór de leeftijd van 8 jaar, schaamhaargroei vóór de leeftijd van 6 jaar en serumestradiolspiegels boven 110 pmol/l om hamartoom en andere ruimte-innemende laesies van de derde ventrikel en hypofyse uit te sluiten. Retroperitoneale en bijnier-MRI is geïndiceerd voor meisjes met premature pubarche.
• Biochemisch onderzoek naar het gehalte aan natrium, kalium en chloor in veneus bloed bij patiënten met tekenen van heteroseksuele vroegtijdige puberteit.

Aanvullende methoden

• Cytogenetisch onderzoek (bepaling van het karyotype).
• Moleculair genetisch onderzoek om specifieke defecten in het activatorgen van het steroidogenese-enzym (21-hydroxylase), HLA-systeem, te identificeren bij meisjes met heteroseksuele vroegtijdige puberteit.
• Oftalmologisch onderzoek, met inbegrip van fundusonderzoek, bepaling van de gezichtsscherpte en gezichtsvelden bij aanwezigheid van tekenen die kenmerkend zijn voor het syndroom van McCune-Albright-Braitsev.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Differentiële diagnose

GT-afhankelijke vroegtijdige puberteit

• Idiopathische (sporadische of familiale) variant van de ziekte. De familiegeschiedenis van deze kinderen wijst op een vroege of premature seksuele ontwikkeling bij verwanten. De puberteit begint op een moment dat dicht bij de fysiologische waarden ligt, er is een vroege groeispurt en ontwikkeling van de melkklieren. Puberale waarden van LH, FSH, estradiol of puberale respons op stimulatie van gonadotropine-releasing hormone (GRH) bij afwezigheid van organische en functionele pathologie van het centrale zenuwstelsel.
• De niet-neoplastische variant van de ziekte wordt aangetroffen bij patiënten met een voorgeschiedenis van posttraumatische (inclusief geboortetrauma), postinflammatoire of aangeboren afwijkingen in het centrale zenuwstelsel; infecties die zijn opgelopen in de prenatale periode (cytomegalo- en herpesvirusinfectie, toxoplasmose, syfilis, tuberculose, sarcoïdose), in de zuigelingentijd en vroege kindertijd (meningitis, arachnoïditis, encefalitis, abcessen of granulomateuze postinflammatoire processen). De psychoneurologische status vertoont tekenen van een organisch psychosyndroom: verhoogde prikkelbaarheid, emotionele ontremming. Neurologisch onderzoek toont symptomen van niet-specifieke schade aan het centrale zenuwstelsel.
• De tumorvariant van de ziekte ontstaat als gevolg van de groei van een hypothalamisch hamartoom, glioom, ependymoom, arachnoïde of parasitaire cyste van de bodem van het derde ventrikel, adenoom en cyste van de hypofyse, pinealoom, en zeer zelden - tegen de achtergrond van de ontwikkeling van een craniofaryngioom. Een onderscheidend kenmerk van de meeste tumoren is goedaardige en langzame groei in de ventrikelholte met beperkt contact met de wand van het derde ventrikel in de vorm van een smalle steel. De symptomen die optreden tijdens de ontwikkeling van tumoren zijn uniform en worden veroorzaakt door de plaats van aanhechting, grootte en mate van stoornis in de uitstroom van cerebrospinale vloeistof. Kleine tumoren kunnen zich, naast vroegtijdige puberteit, klinisch alleen manifesteren in aanvallen van hoofdpijn met grote, heldere intervallen. Bij kinderen worden op het hoogtepunt van een hoofdpijnaanval soms algemene zwakte, een grillige houding als gevolg van decerebrate rigiditeit en geforceerd lachen (als de tumor zich dicht bij het gebied bevindt dat motorisch lachen reguleert) waargenomen. Nog zeldzamer worden epileptiforme aanvallen met vasomotorische stoornissen en sensorische irritatie (rillingenachtige tremoren in de vorm van kortdurende krampen, hevig zweten, een stijging van de lichaamstemperatuur van subfebriel tot 38-39 °C; minder vaak bewustzijnsverlies en tonische convulsies) waargenomen. Psychische stoornissen zijn stijfheid en apathie, maar er kunnen ook aanvallen van motorische rusteloosheid ontstaan.

Een direct gevolg van het hydrocefalisch-hypertensief syndroom zijn diverse symptomen van gezichtsverlies als gevolg van tepelzwelling, beschadiging van het chiasma opticum of pathologische irritatie van de hersenzenuwen, voornamelijk de oculomotorische zenuwen (anisocorie, parese van de opwaartse blik, enz.). Meerdere gliomen, waaronder die welke afkomstig zijn van de hypothalamuskernen, kunnen leiden tot vroegtijdige puberteit bij patiënten met neurofibromatose (ziekte van Recklinghausen). Deze ziekte, die autosomaal dominant overerft, wordt gekenmerkt door meerdere focale proliferaties van neurogliaclusters en fibreuze weefselelementen (die zich op de huid manifesteren als gladde koffiekleurige vlekken of subcutane plaques). Indien een van de talrijke neurogliomen zich in de clitoris bevindt, kan een valse indruk van masculinisatie van de uitwendige geslachtsorganen, oftewel heteroseksuele vroegtijdige puberteit, ontstaan. Karakteristieke kenmerken zijn onder meer vlekken onder de oksels en meerdere viscerale laesies. Botdefecten (cysten, krommingen) worden al in het eerste levensjaar ontdekt. Haltervormige verdikkingen van de spinale zenuwwortels kunnen hevige pijn veroorzaken die de bewegingen van het kind beperkt. Stuiptrekkingen, slechtziendheid en mentale retardatie zijn mogelijk. Vroegtijdige puberteit bij kinderen met neurofibromatose ontwikkelt zich in de eerste levensjaren als een echte volledige vroegtijdige puberteit.

Bij organische cerebrale pathologie verschijnen de symptomen van vroegtijdige puberteit meestal later of gelijktijdig met de ontwikkeling van neurologische symptomen. Vaak vallen het begin van de borstgroei en de menarche samen. GT-afhankelijke vroegtijdige puberteit gaat gepaard met het verschijnen van alle volledig gevormde secundaire geslachtskenmerken (Ma4-5/P4-5 volgens Tanner) en eindigt altijd met vroegtijdige menarche. De chronologische leeftijd waarop de ziekte zich klinisch manifesteert, varieert van 8 maanden tot 6,5 jaar. Van alle meisjes met GT-afhankelijke vroegtijdige puberteit behoudt slechts 1/3 de volgorde en snelheid van de puberteit. In de eerste jaren van de ziekte wordt het klinische beeld gedomineerd door oestrogeenafhankelijke symptomen van de puberteit bij afwezigheid van androgeenafhankelijke tekenen (isoseksuele vorm). Matig rijpe melkklieren (Ma2 volgens Tanner) verschijnen meestal bij meisjes van 1–3 jaar gelijktijdig aan beide kanten. Vroege aanvang en snelle progressie van secundaire geslachtskenmerken zijn kenmerkend voor een hypothalamisch hamartoom. Bij sommige meisjes begint de ziekte, die begint met het verschijnen van melkklieren (premature thelarche), maar manifesteert zich mogelijk pas na lange tijd met andere tekenen van de puberteit. De onvolledige vorm van GT-afhankelijke premature puberteit houdt vaak aan tot de adrenarche (6-8 jaar), waarna snel pubarche en menarche (in 1-2 jaar) optreden. Hormonaal onderzoek laat een stijging van de oestrogeenspiegels zien tegen de achtergrond van verhoogde initiële en door triptoreline gestimuleerde spiegels van gonadotrope hormonen (LH, FSH). Bij GT-afhankelijke premature puberteit komen de grootte van de baarmoeder en eierstokken (volume meer dan 3 mm, multifolliculaire veranderingen in structuur - het verschijnen van meer dan 6 follikels met een diameter van meer dan 4 mm) overeen met die bij meisjes in de puberteitsleeftijd. Bij menstruerende meisjes met premature puberteit komen het volume van beide eierstokken en de grootte van de baarmoeder overeen met indicatoren voor geslachtsrijpheid. Bij alle patiënten met GT-afhankelijke vroegtijdige puberteit leidt een versnelde ontwikkeling van het skelet tot een 2 jaar of meer voorlooptijd van de kalenderleeftijd ten opzichte van de botleeftijd, gevolgd door een snelle sluiting van de groeizones. Aan het begin van de puberteit hebben deze meisjes een aanzienlijke voorsprong op hun leeftijdsgenoten qua fysieke ontwikkeling, maar al in de adolescentie hebben ze een dysplastische lichaamsbouw als gevolg van korte ledematen en een breed benig bekken, een lange wervelkolom en een smalle schoudergordel. Een uitzondering vormen meisjes met GT-afhankelijke vroegtijdige puberteit bij het Russell-Silver-syndroom. Deze erfelijke ziekte wordt gekenmerkt door intra-uteriene groeivertraging, een verstoorde vorming van de botten van de schedel (driehoekig gezicht) en het skelet (uitgesproken asymmetrie van de romp en ledematen met een kleine gestalte) in de vroege kindertijd. De ziekte treedt op met een matig overmatige productie van gonadotropinen. Voldragen pasgeborenen met deze pathologie hebben een onvoldoende lengte en lichaamsgewicht (meestal minder dan 2000 g) en lopen in alle levensfasen achter op hun leeftijdsgenoten in groei. Echter,De bot- en kalenderleeftijd van deze kinderen vallen samen. De volledige vorm van premature puberteit ontwikkelt zich bij meisjes met het Russell-Silver-syndroom rond de leeftijd van 5-6 jaar.

Bij meisjes met de volledige vorm van GT-afhankelijke vroegtijdige puberteit verloopt de mentale, emotionele en intellectuele ontwikkeling, ondanks de externe volwassenheid, volgens de kalenderleeftijd.

Volledige vormen kunnen voorkomen bij meisjes met GT-onafhankelijke vroegtijdige puberteit, maar ook na bestraling en chemotherapie of na chirurgische behandeling van intracraniële hersentumoren.

[ 30 ], [ 31 ]

GT-onafhankelijke vroegtijdige puberteit (isoseksueel)

Premature thelarche. Selectieve vergroting van de borstklieren wordt het vaakst waargenomen bij meisjes jonger dan 3 en ouder dan 6 jaar. In de regel is er geen pigmentatie van de tepelhof, genitale haargroei en tekenen van oestrogenisatie van de uitwendige en inwendige genitaliën. In de anamnese van meisjes met premature thelarche zijn er in de regel geen gegevens over macroscopische pathologie in de prenatale en postnatale periode. De fysieke ontwikkeling komt overeen met de leeftijd. De rijping van het skeletstelsel duurt niet langer dan 1,5-2 jaar en verloopt niet verder. In sommige gevallen hebben meisjes met premature thelarche episodische uitbarstingen van FSH- en estradiolsecretie tegen de achtergrond van prepuberale LH-spiegels. Bij meisjes met geïsoleerde premature thelarche worden in 60-70% van de gevallen follikels in de eierstokken gevonden, soms met een diameter van 0,5-1,5 cm. In de hormonale status van kinderen zijn afwijkingen van de normatieve LH- en FSH-indicatoren voor hun leeftijd meestal afwezig. Bij de GnRH-test wordt een verhoogde FSH-respons vastgesteld bij meisjes met premature thelarche in vergelijking met gezonde leeftijdsgenoten. De LH-respons is prepuberaal van aard. Premature thelarche gaat niet gepaard met een versnelde fysieke ontwikkeling. Meestal nemen de borstklieren binnen een jaar zelfstandig af tot een normale grootte, maar in sommige gevallen blijven ze vergroot tot de puberteit. Instabiliteit van de gonadotrope regulatie kan bij 10% van de patiënten leiden tot progressie van de seksuele ontwikkeling.

Vroegtijdige menarche is het optreden van cyclische menstruatieachtige bloedingen bij meisjes jonger dan 10 jaar, zonder dat er andere secundaire geslachtskenmerken aanwezig zijn. De oorzaken van deze aandoening zijn niet gespecificeerd. Het bestuderen van de anamnese (gebruik van hormonale geneesmiddelen, inname van grote hoeveelheden fyto-oestrogenen met voedsel) helpt bij het stellen van de diagnose. De lengte en botleeftijd van meisjes komen overeen met de kalenderleeftijd. Tijdens onderzoek wordt vaak een tijdelijke verhoging van de oestrogeenspiegel vastgesteld tijdens perioden van acyclische bloederige afscheiding uit de geslachtsorganen.

Premature pubarche komt vaker voor bij meisjes van 6 tot 8 jaar. Premature geïsoleerde pubarche bij meisjes kan worden veroorzaakt door een overmatige omzetting van testosteron (zelfs bij normale waarden) in de actieve metaboliet dihydrotestosteron in het perifere bloed. Dihydrotestosteron verstoort het natuurlijke ritme van de ontwikkeling van de talgklierfollikel en houdt deze in de groeifase. De seksuele en fysieke ontwikkeling van meisjes met verhoogde 5α-reductaseactiviteit verschilt niet van de leeftijdsnormen. Matige vergroting van de clitoris is mogelijk, daarom werd deze vorm van premature pubarche lange tijd als idiopathisch of constitutioneel beschouwd. Premature schaamhaargroei kan worden veroorzaakt door een verhoogde perifere productie van testosteron tegen de achtergrond van een vroegtijdige toename van de secretie van bijnierandrogenen. Een kenmerk van premature pubarche is een verhoging van de DHEAS-spiegel tot het puberale niveau. Premature pubarche wordt geclassificeerd als een niet-progressieve aandoening die de normale puberteit niet beïnvloedt. Botleeftijd en -lengte komen vrijwel altijd overeen met de kalenderleeftijd, en als ze erboven liggen, dan niet meer dan 2 jaar. Meisjes vertonen geen tekenen van oestrogene invloed: het klierweefsel van de borstklieren en de grootte van de inwendige geslachtsorganen komen overeen met de leeftijd. Hormonale parameters (gonadotropinen, oestradiol) komen overeen met die van prepuberale kinderen; vaak is de DHEAS-spiegel in het bloedserum verhoogd tot puberale waarden. Bij onderzoek van kinderen met premature pubarche worden zogenaamde niet-klassieke (late, postnatale, gewiste of puberale) vormen van CAH vastgesteld. Premature pubarche dient vaak als eerste marker voor een aantal stofwisselingsstoornissen die leiden tot de ontwikkeling van het metabool syndroom bij seksueel volwassen vrouwen.

Het syndroom van Van Wyck-Grombach ontwikkelt zich bij kinderen met gedecompenseerde primaire hypothyreoïdie. Ernstig primair tekort aan beide schildklierhormonen (thyroxine en trijodothyronine) veroorzaakt groeiachterstand, een onevenredige lichaamsbouw en een vertraagde ontwikkeling van het gezichtsskelet (brede, ingevallen neusbrug, onderontwikkeling van de onderkaak, groot voorhoofd, vergrote achterste fontanel). De anamnese van de patiënt omvat een late verschijning en een vertraagde tandwisseling. Vroege symptomen van de ziekte zijn niet-specifiek: het kind eet slecht, huilt zelden, geelzucht houdt langer aan in de neonatale periode, spierhypotonie, macroglossie, navelbreuk, obstipatie en sufheid worden opgemerkt. Later in het klinische beloop van de ziekte ontwikkelen onbehandelde patiënten trage peesreflexen en verminderde spierkracht, een droge huid, bradycardie, hypotensie, een lage, schorre stem, een vertraagde psychomotorische ontwikkeling en uitgesproken verstandelijke beperkingen tot en met cretinisme, obesitas en myxoedeem. De botleeftijd loopt twee jaar of meer voor op de kalenderleeftijd en er worden premature secundaire geslachtskenmerken opgemerkt. Hormonaal onderzoek toont een verhoogde prolactinesecretie aan en vaak worden polycysteuze veranderingen of het verschijnen van individuele folliculaire cysten in de eierstokken gevonden. Seksuele haargroei komt veel minder vaak voor en de puberteit is voltooid.

Vroegtijdige puberteit bij het McCune-Albright-Brajtsev-syndroom begint meestal met uteriene bloedingen die vroeg optreden (gemiddeld na 3 jaar) en lang vóór de thelarche en pubarche. Patiënten worden gekenmerkt door de aanwezigheid van asymmetrische pigmentvlekken op de huid die lijken op een lichtkoffiekleurige geografische kaart, multipele fibrocystische dysplasie van de tubulaire botten en schedeldaken. De schildklierfunctie is vaak verminderd bij dit syndroom (nodulair struma), acromegalie en hypercorticisme komen veel minder vaak voor. Een karakteristiek kenmerk van PPS tegen de achtergrond van het McCune-Albright-Brajtsev-syndroom is het golfachtige beloop van de ziekte met een voorbijgaande stijging van de oestrogeenspiegels in het bloedserum tot puberale waarden met lage (prepuberale) indicatoren van gonadotrope hormonen (LH, FSH).

Oestrogeenproducerende tumoren (granulosaceltumor, luteoom), folliculaire cysten van de eierstokken en bijnieren. In de kindertijd komen folliculaire ovariumcysten het meest voor. De diameter van deze cysten varieert van 2,5 tot 7 cm, maar is meestal 3-4 cm. Tegen de achtergrond van een folliculaire cyste ontwikkelen zich snel klinische symptomen. Meisjes ontwikkelen pigmentatie van de tepelhof en tepels, versnelde groei van de borstklieren en baarmoeder, gevolgd door het verschijnen van bloederige afscheiding uit het genitale kanaal zonder de ontwikkeling van genitaal haar. Een merkbare versnelling van de fysieke ontwikkeling wordt vaak waargenomen. Folliculaire cysten kunnen binnen 1,5-2 maanden een onafhankelijke omgekeerde ontwikkeling ondergaan. Bij spontane regressie of na verwijdering van de cyste wordt een geleidelijke afname van de borstklieren en baarmoeder waargenomen. Echter, in geval van recidieven of grote cysten, kunnen fluctuaties in oestrogene invloeden activering van de hypothalamus-hypofyse regio veroorzaken met de ontwikkeling van een volledige vorm van premature puberteit. In tegenstelling tot premature puberteit, die optreedt tegen de achtergrond van autonome ontwikkeling van een folliculaire ovariumcyste, laat cysteverwijdering in geval van echte premature puberteit niet toe om de activiteit van het voortplantingssysteem terug te brengen naar het niveau dat overeenkomt met de kalenderleeftijd. Granulosa-stromaceltumoren, stromale hyperplasie en hyperthecose, teratoblastomen met elementen van hormonaal actief weefsel, chorionepitheliomen, lipideceltumoren van de eierstokken zijn zeldzaam bij meisjes, maar ze zijn de op één na meest voorkomende oorzaak van autonome secretie van oestrogenen geworden, die het verschijnen van tekenen van premature puberteit kunnen veroorzaken. In sommige gevallen kunnen oestrogenen worden afgescheiden door gonadoblastomen gelegen in de strengvormige gonaden, cystadenomen en cystadenocarcinomen van de eierstokken. Vaak is de volgorde van optreden van secundaire geslachtskenmerken vervormd (premature menarche gaat vooraf aan thelarche met tijdige pubarche). Uteriene bloedingen zijn overwegend acyclisch, seksuele haargroei is afwezig (in de beginfase) of zwak. Klinisch en laboratoriumonderzoek toont een toename van de omvang van de baarmoeder tot geslachtsrijp, een unilaterale toename van de omvang van de eierstok of bijnier met een hoge oestradiolspiegel in het serum van perifeer bloed tegen de achtergrond van prepuberale waarden van gonadotropinen. Een kenmerkend kenmerk van premature puberteit, die ontstond tegen de achtergrond van oestrogeenproducerende tumoren, is de afwezigheid of lichte toename van de biologische (bot)leeftijd ten opzichte van de kalenderleeftijd (niet meer dan 2 jaar).

GT-onafhankelijke vroegtijdige puberteit (heteroseksueel)

Vroegtijdige puberteit in de context van congenitale hyperplasie. Overmatige productie van androgenen, met name androstenedione, veroorzaakt virilisatie bij meisjes al in de prenatale periode - van clitorale hypertrofie (stadium I volgens Prader) tot de vorming van een micropenis (stadium V volgens Prader) met een urethra-opening op de clitoris/peniskop. Meisjes krijgen heteroseksuele kenmerken. De aanwezigheid van een urogenitale sinus die de verdiepte vestibule van de vagina bedekt, een hoog perineum, onderontwikkeling van de kleine en grote schaamlippen kan ertoe leiden dat het kind bij de geboorte soms ten onrechte als man wordt geregistreerd met hypospadie en cryptorchisme. Zelfs bij uitgesproken masculinisatie is de chromosomale set bij kinderen met congenitale hyperplasie chromosoom 46 XX en verloopt de ontwikkeling van de baarmoeder en eierstokken overeenkomstig het genetische geslacht. Op de leeftijd van 3-5 jaar gaan de tekenen van heteroseksuele vroegtijdige puberteit samen met de tekenen van aangeboren masculinisatie. Seksuele haargroei en acne verschijnen op de huid van het gezicht en de rug. Onder invloed van androgene steroïden, voornamelijk DHEAS, ervaren meisjes een groeispurt die overeenkomt met de omvang van de puberale groeispurt, maar rond de leeftijd van 10 jaar stopt de groei door de volledige vergroeiing van de epifysairschijven. Een disproportioneel gebrek aan fysieke ontwikkeling uit zich in een kleine gestalte als gevolg van korte, massieve ledematen. In tegenstelling tot meisjes met GT-afhankelijke PPS, die ook een kleine gestalte hebben, vertonen patiënten met vroegtijdige puberteit tegen de achtergrond van CAH mannelijke kenmerken van de lichaamsbouw (brede schoudergordel en smal, trechtervormig bekken). Het anabole effect van DHEAS en androstenedione leidt tot verdichting van het vetweefsel en spierhypertrofie. Meisjes zien eruit als "kleine Hercules". Progressieve virilisatie gaat gepaard met haargroei in het gezicht en de ledematen, langs de middellijn van de buik en de rug, de stem wordt ruw en het ringkraakbeen neemt in omvang toe. De melkklieren zijn niet ontwikkeld, de inwendige geslachtsorganen behouden een stabiele grootte van vóór de puberteit. Androgene puberteitsafhankelijke tekenen overheersen in het klinische beeld. De aanwezigheid van broers met vroegtijdige puberteit of zussen met klinische manifestaties van virilisatie in de familie, evenals indicaties van masculinisatie van de uitwendige geslachtsorganen vanaf de neonatale periode, laat toe om CAH aan te nemen. In gevallen waarin vroegtijdige genitale haargroei in combinatie met andere tekenen van virilisatie wordt vastgesteld bij meisjes met heteroseksuele vroegtijdige puberteit, is het noodzakelijk om het type enzymatisch defect te verduidelijken. Bij de klassieke vorm van CAH geassocieerd met 21-hydroxylasedeficiëntie zijn de basale niveaus van 17-OH en bijnierandrogenen, met name androstenedione, verhoogd, met normale of verhoogde niveaus van testosteron en DHEAS en lage cortisolniveaus. Ernstige 21-hydroxylasedeficiëntie leidt tot een significante beperking van de synthese van zowel deoxycortisol als deoxycorticosteron.wat op zijn beurt de ontwikkeling van klinische verschijnselen van aldosteron-deficiëntie veroorzaakt. Een tekort aan mineralocorticoïden leidt tot de vroege ontwikkeling van de zoutverslindende vorm van CAH, die het gevolg is van een significant tekort aan 21-hydroxylase (syndroom van Debré-Fiebiger).

Voor tijdige detectie van deze vorm van CAH bij meisjes met heteroseksuele GT-onafhankelijke vroegtijdige puberteit is het noodzakelijk om de bloeddruk te meten en, indien verhoogd, het gehalte aan kalium, natrium en chloor in het bloedplasma te onderzoeken. Een van de eerste klinische symptomen van niet-klassieke varianten van CAH is versnelde pubarche. Echografisch onderzoek maakt het mogelijk om bilaterale vergroting van de bijnieren op te sporen, onbeduidend bij de niet-klassieke vorm of significant bij de klassieke variant, die de leeftijdsnormen overschrijdt. Indien er problemen zijn met de interpretatie van de basale concentratie van steroïde hormonen (matige stijging van de concentratie 17-OP en DHEAS in het bloedserum) bij patiënten met een vermoedelijke niet-klassieke variant van CAH, wordt een test met synthetisch ACTH (tetracosactide) uitgevoerd. Met diepgaand genetisch onderzoek met HLA-typering kan het genetische geslacht van het kind worden vastgesteld, kan de diagnose CAH worden bevestigd, kan worden vastgesteld of het meisje tot hetero- of homozygote draagsters van de afwijking behoort en kan het risico op terugkeer van de ziekte bij het nageslacht worden voorspeld.

Vroegtijdige puberteit als gevolg van een androgeenproducerende tumor van de eierstokken (arrenoblastoom, teratoom) of de bijnier. Kenmerkend voor deze vorm van vroegtijdige puberteit is de gestage progressie van hyperandrogenemiesymptomen (vroegtijdige adrenarche, vettigheid van de huid en hoofdhuid, meerdere eenvoudige acne in het gezicht en op de rug; baryfonie, uitgesproken zweetgeur). Een androgeenproducerende tumor van de eierstokken of bijnieren moet primair worden uitgesloten bij patiënten met vroegtijdige puberteit die een snelle vergroting van de clitoris hebben zonder virilisatiesymptomen bij de geboorte. De volgorde van optreden van secundaire geslachtskenmerken is verstoord, de menarche is meestal afwezig. Echografie en MRI van de retroperitoneale ruimte en de bekkenorganen tonen een vergroting van een van de eierstokken of bijnieren. Het behouden dagelijkse ritme van de steroïdenafscheiding (cortisol, 17-OP, testosteron, DHEAS), bepaald in het bloedserum (om 8.00 en 23.00 uur), stelt ons in staat om autonome steroïdenproductie door de bijnieren uit te sluiten. Hormonale tests tonen aan dat de androgene steroïdenspiegel (testosteron, androsteendion, 17-hydroxyprogesteron, DHEAS) tientallen keren hoger is dan de leeftijdsnormen.

Behandeling vroegtijdige puberteit

Het doel van de behandeling van HT-afhankelijke vroegtijdige puberteit is:

• Teruggang van secundaire geslachtskenmerken, onderdrukking van de menstruatiefunctie bij meisjes.
• Onderdrukking van versnelde botrijping en verbetering van de groeiprognose.

Er is geen medicamenteuze behandeling ontwikkeld voor GT-onafhankelijke vormen van premature puberteit, veroorzaakt door folliculaire cysten of hormoonproducerende tumoren van de eierstokken of bijnieren die langer dan 3 maanden aanhouden, evenals voor intracraniële tumoren (met uitzondering van hypothalamisch hamartoom). De belangrijkste behandelmethode is chirurgische behandeling.

Indicaties voor ziekenhuisopname

• Voor chirurgische behandeling van ruimte-innemende hersenletsels in een gespecialiseerd neurochirurgisch ziekenhuis.
• Voor de chirurgische behandeling van ruimte-innemende letsels van de bijnieren, hormonaal actieve letsels van de eierstokken en de lever.
• Om een tetracosactide (ACTH)-test uit te voeren.

Niet-medicamenteuze behandeling

Er zijn geen gegevens die de wenselijkheid van niet-medicamenteuze therapie bevestigen bij het opsporen van ruimte-innemende laesies van het centrale zenuwstelsel (met uitzondering van hypothalamisch hamartoom), hormonaal actieve tumoren van de bijnieren, eierstokken en folliculaire ovariumcysten die langer dan 3 maanden aanhouden.

Medicamenteuze behandeling

Het belangrijkste pathogenetisch onderbouwde type medicamenteuze behandeling voor GT-afhankelijke vroegtijdige puberteit is het gebruik van langwerkende GnRH-analogen. Deze bevorderen een snelle desensibilisatie van hypofyse-gonadotrofen, een verlaging van de gonadotropinenspiegel en uiteindelijk een verlaging van de geslachtshormonenspiegel. Behandeling met GnRH-analogen wordt uitgevoerd bij kinderen met GT-afhankelijke vroegtijdige puberteit met een snelle progressie van de klinische manifestaties van de ziekte (versnelling van de botleeftijd met meer dan 2 jaar en versnelling van de groeisnelheid met meer dan 2 SD), met het optreden van andere tekenen van puberteit bij kinderen met gedeeltelijke vormen van GT-onafhankelijke vroegtijdige puberteit, in aanwezigheid van herhaalde menstruatie bij meisjes jonger dan 7 jaar.

Het gebruik van GnRH-agonisten ter verbetering van de uiteindelijke groeiprognose is aan te raden bij een botleeftijd van maximaal 11,5-12 jaar. Het effect van agonisttherapie na ossificatie van de groeizones (12-12,5 jaar) is niet alleen zwak, maar kan ook ongunstig zijn.

Voor kinderen die meer dan 30 kg wegen, wordt de volledige dosis van 3,75 mg gebruikt; voor kinderen die minder dan 30 kg wegen, wordt de halve dosis triptoreline of busereline gebruikt. Het geneesmiddel wordt eenmaal per 28 dagen intramusculair toegediend tot de leeftijd van 8-9 jaar. Transnasaal gebruik van de kortwerkende GnRH-analoog, busereline, is mogelijk. De dagelijkse dosis is 900 mcg voor kinderen die meer dan 30 kg wegen of 450 mcg voor kinderen die minder dan 30 kg wegen (1 injectie 3 keer per dag); als de symptomen van premature puberteit niet worden verlicht, kan de dagelijkse dosis worden verhoogd tot 1350 mcg of 900 mcg (2 injecties 3 keer per dag), afhankelijk van het lichaamsgewicht van het kind. Betrouwbare positieve dynamiek van klinische symptomen van de ziekte wordt opgemerkt gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling. De effectiviteit van de behandeling wordt 3-4 maanden na aanvang ervan gecontroleerd door de test met GnRH-agonisten te herhalen. De therapie is omkeerbaar. De spiegels van gonadotropinen en geslachtshormonen stijgen 3 tot 12 maanden na de laatste injectie naar de uitgangswaarden en de menstruatiefunctie bij meisjes herstelt zich 0,5 tot 2 jaar na het staken van de behandeling. Bij langdurig gebruik treedt zelden schade aan de femorale epifysen op.

Progestagenen (medroxyprogesteron, cyproteron) worden gebruikt om uteriene bloedingen te voorkomen in de context van progressieve GT-onafhankelijke premature puberteit. Het therapeutische effect is te danken aan het anti-oestrogene effect op het endometrium met een zwak effect op de symptomen van de puberteit. Bij de behandeling van echte puberteit is de effectiviteit laag. Medroxyprogesteron in een dagelijkse dosis van 100-200 mg/m2 ^wordt 2 keer per week intramusculair toegediend. Bij langdurig gebruik kunnen symptomen van hypercorticisme ontstaan, wat te wijten is aan enige glucocorticoïde activiteit van het progestageen. De dagelijkse dosis cyproteron is 70-150 mg/ ^m2. Langdurig gebruik van het geneesmiddel vertraagt alleen de botrijping zonder de uiteindelijke groeiprognose te beïnvloeden, maar kan leiden tot een verzwakking van de stressbestendigheid als gevolg van de remming van de glucocorticoïde secretie in de bijnierschors.

Voortijdige geïsoleerde thelarche

Er zijn geen gegevens die het gebruik van medicatie bij premature thelarche ondersteunen. Jaarlijkse controle en tijdelijke stopzetting van vaccinaties bij meisjes met premature thelarche worden aanbevolen, gezien de mogelijkheid van borstvergroting na vaccinatie.

Bij geïsoleerde thelarche tegen een achtergrond van een verminderde schildklierfunctie, bij het Van Wyck-Grombach-syndroom, is pathogenetische substitutietherapie met schildklierhormonen geïndiceerd. Volgens de internationale standaard wordt de dagelijkse dosis berekend op basis van het lichaamsoppervlak (BSA), dat wordt berekend met de formule: BSA = M ^0,425 × P ^0,725 × 71,84 × 10 ^-4.

Waarbij M het lichaamsgewicht in kg is; P de lengte in cm. Met deze berekening bedraagt de dagelijkse dosis natriumlevothyroxine bij kinderen jonger dan 1 jaar 15–20 μg/m2 ^, ouder dan 1 jaar - 10–15 μg/m2 ^. Natriumlevothyroxine wordt continu gebruikt - 's ochtends op een lege maag 30 minuten vóór de maaltijd onder controle van het TSH- en vrije thyroxine (T4)-gehalte in het bloedserum, ten minste eenmaal per 3–6 maanden. De criteria voor de adequaatheid van de behandeling zijn normale TSH- en T4-gehaltes, normale groeidynamiek en remming van de botleeftijd, verdwijning van bloederige afscheiding uit het genitale kanaal, omgekeerde ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken, afwezigheid van constipatie, herstel van de pols en normalisatie van de mentale ontwikkeling.

Voortijdige puberteit

Er zijn geen gegevens die de wenselijkheid van medicamenteuze behandeling van premature pubarche ondersteunen. Er worden preventieve maatregelen genomen om een stereotype van gezond eten te vormen en gewichtstoename te voorkomen:

• Verminder de hoeveelheid voedingsmiddelen met veel geraffineerde koolhydraten en verzadigde vetten in de voeding. De totale hoeveelheid vet in de dagelijkse voeding mag niet meer dan 30% bedragen;
• het bestrijden van fysieke inactiviteit en het behouden van een normale gewicht-lengteverhouding met behulp van regelmatige lichaamsbeweging;
• Vermijd mentale en fysieke stress in de avonduren en zorg ervoor dat de slaapduur 's nachts minimaal 8 uur bedraagt.

McCune-Albright-Braitsev-syndroom

Pathogenetische therapie is niet ontwikkeld. In geval van frequente en massale bloedingen kan cyproteron worden gebruikt. De dagelijkse dosis cyproteronacetaat is 70-150 mg/m2 ^. Cyproteronacetaat heeft een antiproliferatief effect op het endometrium, wat leidt tot het stoppen van de menstruatie, maar voorkomt de vorming van ovariumcysten niet. In geval van recidiverende folliculaire ovariumcysten wordt tamoxifen gebruikt in een dagelijkse dosis van 10-30 mg, die in staat is om nucleaire receptoren te binden en de oestrogeenspiegels te reguleren bij patiënten met het McCune-Albright-Braitsev-syndroom. Gebruik van het geneesmiddel gedurende meer dan 12 maanden draagt bij aan de ontwikkeling van leukopenie, trombocytopenie, hypercalciëmie, veranderingen in de tonus van kleine bloedvaten en, als gevolg daarvan, de ontwikkeling van retinopathie. Een alternatieve medicamenteuze behandeling is het gebruik van de eerstegeneratie aromataseremmer testolacton. Het werkingsmechanisme van het geneesmiddel bestaat uit de remming van aromatase en, als gevolg daarvan, een afname van de omzetting van androstenedione in oestron en testosteron in oestradiol. Het geneesmiddel is zeer toxisch, waardoor het gebruik bij kinderen beperkt is.

GT-onafhankelijke vroegtijdige puberteit (heteroseksueel)

Bij heteroseksuele vroegtijdige puberteit met CAH zonder tekenen van zoutverlies wordt de meest effectieve behandeling gestart vóór de leeftijd van 7 jaar. Bij de behandeling van kinderen met CAH is het noodzakelijk om het gebruik van langwerkende geneesmiddelen (dexamethason) te vermijden en de dosis van het gebruikte geneesmiddel te berekenen, equivalent aan hydrocortison. De initiële dagelijkse doses glucocorticoïden moeten 2 keer hoger zijn dan de dosis cortison, om volledige onderdrukking van de ACTH-productie te bieden. Voor meisjes jonger dan 2 jaar zijn de initiële dagelijkse doses prednisolon 7,5 mg/m2 ^, op de leeftijd van 2-6 jaar - 10-20 mg/ ^m2, ouder dan 6 jaar - 20 mg/m2 ^. De onderhoudsdosis prednisolon voor meisjes jonger dan 6 jaar is 5 mg/m2 ^, ouder dan 6 jaar - 5-7,5 mg/ ^m2. Momenteel is hydrocortison het geneesmiddel van eerste keuze voor de behandeling van de viriele vorm van CAH bij meisjes ouder dan 1 jaar. Het wordt voorgeschreven in een dagelijkse dosis van 15 mg/m2 ⁱⁿ 2 doses voor meisjes jonger dan 6 jaar en 10 mg/m2 ^voor meisjes ouder dan 6 jaar. Voor maximale onderdrukking van ACTH-secretie moeten glucocorticoïden na de maaltijd met veel vloeistof worden ingenomen, 2/3 van de dagelijkse dosis 's ochtends en 1/3 van de dosis voor het slapengaan, levenslang. De dosis glucocorticoïden wordt pas geleidelijk verlaagd na normalisatie van de laboratoriumparameters. De minimale effectieve onderhoudsdosis glucocorticoïden wordt gecontroleerd aan de hand van het 17-OP- en cortisolgehalte in het bloed, gemeten om 8 uur 's ochtends, en mineralocorticoïden - aan de hand van de activiteit van plasmarenine. In geval van gesloten groeizones moet hydrocortison worden vervangen door prednisolon (4 mg/m2 ⁾ of dexamethason (0,3 mg/m2 ⁾. Het is belangrijk om de familieleden van het meisje er speciaal op te wijzen dat in geval van stress, acute ziekte, operatie, klimaatverandering, overwerk, vergiftiging en andere situaties die het lichaam belasten, een dubbele dosis van het medicijn moet worden ingenomen. Het is noodzakelijk om familieleden een armband aan te bieden met de diagnose en de maximaal effectieve dosis hydrocortison die in levensbedreigende gevallen moet worden toegediend.

Bij heteroseksuele vroegtijdige puberteit tegen de achtergrond van congenitale bijnierhyperplasie met tekenen van zoutverlies in de zuigelingentijd en bij de zoutverkwistende vorm van congenitale hyperplasie van de bijnierschors, wordt het gebruik van fludrocortison aanbevolen, het enige synthetische glucocorticoïd dat een tekort aan mineralocorticoïden kan aanvullen. De therapie wordt uitgevoerd rekening houdend met de activiteit van plasmarenine. De initiële dagelijkse dosis van het geneesmiddel is 0,3 mg. De volledige dagelijkse dosis dient in de eerste helft van de dag te worden ingenomen. Vervolgens wordt de dagelijkse dosis in de loop van enkele maanden verlaagd tot 0,05-0,1 mg. De onderhoudsdosis voor kinderen jonger dan 1 jaar is 0,1-0,2 mg, ouder dan 1 jaar - 0,05-0,1 mg. Bij matige tot ernstige gevallen wordt aanbevolen om 's ochtends een gecombineerde dosis van 15-20 mg hydrocortisontabletten voor te schrijven, samen met 0,1 mg fludrocortison, en 's middags slechts 5-10 mg hydrocortison. De dagelijkse voeding van meisjes met de zoutverliezende vorm van CAH dient 2-4 gram keukenzout te bevatten.

Bij heteroseksuele vroegtijdige puberteit tegen de achtergrond van congenitale hyperplasie van de bijnierschors met secundaire activering van het hypothalamus-hypofyse-ovariumsysteem moeten glucocorticoïden worden gecombineerd met GnRH-analogen - triptoreline of busereline - in een dosis van 3,75 mg intramusculair eenmaal per 28 dagen tot de leeftijd van 8-9 jaar.

Chirurgische behandeling

Chirurgische behandelmethoden worden gebruikt bij kinderen met premature puberteit die zich ontwikkelen tegen de achtergrond van hormonaal actieve tumoren van de bijnieren, eierstokken en ruimte-innemende laesies van het centrale zenuwstelsel; verwijdering van het neoplasma leidt echter niet tot regressie van de premature puberteit. Een hypothalamisch hamartoom wordt alleen verwijderd onder strikte neurochirurgische indicaties. Oestrogeenproducerende folliculaire ovariumcysten die langer dan 3 maanden aanhouden, moeten verplicht chirurgisch verwijderd worden. Chirurgische behandeling wordt gebruikt wanneer het nodig is om de structuur van de uitwendige genitaliën te corrigeren bij meisjes met heteroseksuele premature puberteit tegen de achtergrond van CAH. Een penisvormige of gehypertrofieerde clitoris dient onmiddellijk na de diagnose te worden verwijderd, ongeacht de leeftijd van het kind. Het is raadzaam om de urogenitale sinus te disseceren na het optreden van tekenen van oestrogenisatie van de genitaliën - op 10-11 jaar. Langdurig gebruik van glucocorticoïden en natuurlijke oestrogene effecten dragen bij aan het losmaken van de perineale weefsels, wat het vormen van de ingang van de vagina aanzienlijk vergemakkelijkt.

Indicaties voor overleg met andere specialisten

• Bij detectie van ruimte-innemende letsels van het centrale zenuwstelsel dient overleg met een neurochirurg plaats te vinden om te bepalen of een chirurgische behandeling wenselijk is.
• Overleg met een endocrinoloog om de functionele toestand van de schildklier te verduidelijken bij patiënten met klinische symptomen van hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, diffuse vergroting van de schildklier; daarnaast bij alle patiënten met het syndroom van McCune-Albright-Braitsev om gelijktijdige pathologie van het endocriene systeem uit te sluiten.
• Consultatie bij een neuroloog om duidelijkheid te krijgen over de neurologische status van patiënten met centrale vormen van vroegtijdige puberteit bij afwezigheid van organische pathologie van het centrale zenuwstelsel.
• Bij vermoeden van maligniteit van een ruimte-innemende afwijking van de eierstokken of bijnieren dient men een oncoloog te raadplegen.

Verdere behandeling van de patiënt

Ongeacht het type geneesmiddel is de onmisbare voorwaarde voor een succesvol therapeutisch effect van echte of secundaire volledige GT-onafhankelijke premature puberteit de naleving van het principe van continuïteit en duur van de behandeling, aangezien het stoppen van de behandeling na 3-4 maanden leidt tot het verdwijnen van de gonadotrope suppressie en het hervatten van de puberteitsprocessen. De behandeling dient te worden voortgezet tot de leeftijd van ten minste 8-9 jaar. Na het stoppen van de behandeling dienen meisjes te worden geregistreerd bij een kindergynaecoloog tot het einde van de seksuele ontwikkeling. Alle kinderen bij wie premature puberteit is vastgesteld, vereisen dynamische observatie (minstens eenmaal per 3-6 maanden) vóór het begin en gedurende de gehele periode van de fysiologische puberteit. De botleeftijd wordt bij meisjes met welke vorm van premature puberteit dan ook eenmaal per jaar bepaald. Meisjes die GnRH krijgen, dienen eenmaal per 3-4 maanden te worden geobserveerd totdat de puberteit volledig is gestopt (normalisatie van de groeisnelheid, vermindering of stopzetting van de ontwikkeling van de melkklieren, onderdrukking van de LH- en FSH-synthese). De GnRH-test moet voor het eerst dynamisch worden uitgevoerd na 3-4 maanden therapie, en daarna eenmaal per jaar.

Het voorkomen

Er is geen bewijs voor het bestaan van ontwikkelde maatregelen om vroegtijdige puberteit bij meisjes te voorkomen.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Prognose

Bij vroegtijdige puberteit kunnen zich kwaadaardige tumoren in de hersenen, eierstokken en bijnieren vormen die tot de dood kunnen leiden.

Een significante verbetering van de groeiprognose bij patiënten met welke vorm van vroegtijdige puberteit dan ook is waargenomen bij een vroege start van de behandeling. Een late diagnose en een te late start van de behandeling verslechteren de groeiprognose aanzienlijk bij patiënten met GT-afhankelijke vroegtijdige puberteit en veroorzaken de transformatie van de ziekte naar een complete vorm bij een partiële GT-onafhankelijke vroegtijdige puberteit.

Patiënten met neoplasmata hebben een ongunstige prognose voor het leven, vanwege het hoge percentage maligniteiten van kiemceltumoren. Bestraling van intracraniële tumoren kan leiden tot de ontwikkeling van hypofyse-insufficiëntie met daaropvolgende endocriene aandoeningen, waarvoor passende methoden voor endocriene revalidatie nodig zijn.

Slechts bij 10% van de gevallen ontwikkelt een vroegtijdige thelarche zich tot een echte vroegtijdige puberteit.

Er zijn geen betrouwbare gegevens over vruchtbaarheid en reproductieve gezondheid bij vrouwen met een voorgeschiedenis van vroegtijdige puberteit.

[ 36 ], [ 37 ]