Hyper-IgM-syndroom geassocieerd met CD40-deficiëntie (HIGM3): symptomen, behandeling

Autosomaal recessieve variant geassocieerd met CD40-deficiëntie (HIGM3) is een zeldzame vorm van hyper-IgM-syndroom (HIGM3) met een autosomaal recessieve overerving, tot nu toe beschreven bij slechts 4 patiënten uit 3 onafhankelijke families. Het CD40-molecuul behoort tot de tumornecrosefactorreceptorsuperfamilie en wordt constitutief tot expressie gebracht op het oppervlak van B-lymfocyten, mononucleaire fagocyten, dendritische vezels en geactiveerde epitheelcellen.

Geactiveerde T-cellen brengen CD40L tot expressie, dat zich bindt aan CD40 op B-cellen en B-cellen signaleert om eiwitten/enzymen te synthetiseren die nodig zijn voor de omschakeling van immunoglobulineklassen en somatische hypermutatie. CD40-binding triggert een signaal dat de B7-expressie in B-cellen verhoogt. Interactie van B7 met de T-celoppervlakmoleculen CD28 en CTLA-4 resulteert in de toevoeging van een extra costimulerend signaal voor T-celactivering. Hoewel CD40-ligand-gemedieerde signaaltransductie in T-cellen controversieel blijft, is er experimenteel bewijs dat T-celcostimulatie na CD40-ligandinteractie vereist is voor directe T-celactivering via tyrosine-afhankelijke fosforylering van cellulaire eiwitten, waaronder PLC-γ.

Het intracellulaire receptorpaar voor de CD40-ligand in CD4+-lymfocyten is echter onbekend.

Symptomen

Net als patiënten met een CD40-liganddeficiëntie ontwikkelen patiënten met CD40-mutaties de ziekte in de vroege kindertijd, met ernstige klinische manifestaties, waaronder opportunistische infecties, groeiachterstand en fysieke ontwikkeling, die doen denken aan gecombineerde immunodeficiëntie. Onvoldoende activering van monocyten en dendritische cellen bij afwezigheid van CD40 kan de ontwikkeling van opportunistische infecties bij patiënten met zowel CD40- als CD40L-deficiëntie verklaren.

Bij tot nu toe geïdentificeerde patiënten met CD40-deficiëntie is er sprake van een volledige afwezigheid van CD40-expressie op het oppervlak van B-lymfocyten en monocyten. In- vitrostimulatie van B-lymfocyten met anti-CD40-antilichamen en IL-10 induceert geen IgA- en IgG-synthese, in tegenstelling tot de X-gebonden vorm van hyper-IgM-syndroom. Net als patiënten met XHIGM hebben patiënten met CD40-deficiëntie een verminderd aantal IgD CD27+ geheugen-B-lymfocyten.

Behandeling

De behandeling omvat substitutietherapie met intraveneus immunoglobuline om de 3-4 weken, profylaxe tegen Pneumocystis carinii-infectie en behoud van een normale voedingstoestand. Beenmergstamceltransplantatie is waarschijnlijk minder effectief omdat het de CD40-expressie alleen herstelt in hematopoëtische stamcelafgeleide cellijnen, wat niet zal gebeuren bij andere cellen waarvan de normale functie ook afhankelijk is van CD40-expressie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]