Hemofagocytisch syndroom bij kinderen: primair, secundair

Een zeldzame en moeilijk te definiëren ziekte is het hemofagocytair syndroom, ook wel bekend als hemofagocytaire lymfohistiocytose. Deze ernstige ziekte gaat gepaard met het optreden van orgaanfalen als gevolg van ongecontroleerde activering van de effectorcomponent van de cellulaire immuunafweer.

Bij het hemofagocytair syndroom is er een sterke toename in de functionaliteit van toxische T-lymfocyten en macrofagen, wat leidt tot de productie van talrijke ontstekingsremmende cytokinen. Dit proces leidt op zijn beurt tot een intense systemische ontstekingsreactie en grootschalige disfunctie van vele organen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Oorzaken hemofagocytair syndroom

Hemofagocytair syndroom is meestal primair, dat wil zeggen erfelijk van aard en het gevolg van een genetische stoornis in de werking van macrofagen.

Het secundair hemofagocytair syndroom wordt ook wel verworven genoemd en wordt in verband gebracht met verschillende infectieziekten, tumorprocessen, auto-immuunziekten en aangeboren stofwisselingsstoornissen.

Bij de klassieke variant van het erfelijke type hemofagocytair syndroom worden kinderen vaak opgenomen op de intensive care of intensive care van een ziekenhuis voor infectieziekten, waarbij septische complicaties of een intra-uteriene gegeneraliseerde infectie worden vastgesteld. De diagnose hemofagocytair syndroom wordt vaak gesteld na een fatale afloop.

Toch kunnen zelfs ogenschijnlijk gewone infectieziekten van virale of microbiële oorsprong een complicatie veroorzaken, zoals het levensbedreigende hemofagocytair syndroom.

Hemofagocytair syndroom is bij volwassenen vrijwel altijd secundair: meestal ontwikkelt de pathologie zich tegen de achtergrond van lymfoproliferatieve ziekten en chronische EBV-infecties.

Hemofagocytair syndroom bij kinderen kan primair of secundair zijn – als gevolg van eerdere infectieziekten (waterpokken, meningitis, encefalitis, enz.).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Symptomen hemofagocytair syndroom

De symptomen van het syndroom werden voor het eerst beschreven in het midden van de vorige eeuw. De volgende kenmerkende symptomen werden geïdentificeerd:

• stabiele, koortsige toestand;
• daling van het niveau van hematopoëtische stoffen;
• vergroting van de lever en de milt;
• expressief hemorragisch syndroom.

Patiënten kunnen leverfalen, hoge ferritine- en transaminasewaarden, duidelijke neurologische bevindingen met disfunctie van het centrale zenuwstelsel (CZS), hoge triglyceridewaarden in het serum, versnelde bloedstolling en coagulopathie vertonen.

Vaak hebben patiënten last van vergrote lymfeklieren, huiduitslag, vergeling van het harde oogwit, de huid en de slijmvliezen en zwellingen.

Het parenchym van de milt, sinusoïdale haarvaten in de lever, lymfekliersinussen, beenmerg en het centrale zenuwstelsel worden gekenmerkt door diffuse infiltratie door actieve macrofagen tegen de achtergrond van hemofagocytaire symptomen. Er treedt depletie van lymfeweefsel op. Leveronderzoek toont laesies aan die kenmerkend zijn voor de chronische vorm van aanhoudende ontsteking.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Vormen

Er zijn twee klinische vormen, die in eerste instantie moeilijk te onderscheiden zijn.

1. Primaire hemofagocytaire lymfohistiocytose is een autosomaal recessieve pathologie waarbij de mutatie van het perforinegen van primair belang is.
2. Een secundaire vorm van hemofagocytaire lymfohistiocytose die ontstaat als gevolg van overmatige immuunactiviteit van de mononucleaire fagocytenketen.

[ 12 ], [ 13 ]

Complicaties en gevolgen

• Toevoeging van infectie met daaropvolgende intoxicatie. Deze complicatie wordt gekenmerkt door geleidelijk functieverlies van de belangrijkste organen en systemen, koorts en uitputting van de patiënt.
• Kwaadaardige transformatie van cellen. Maligniteit is meestal het gevolg van de ontwikkeling van lymfoom, leukemie en andere kwaadaardige ziekten.
• Auto-immuunziekten zijn een agressieve reactie van het immuunsysteem van de patiënt zelf.
• Aanhoudende afname van de immuniteit met de ontwikkeling van een immuundeficiëntietoestand.
• Onvoldoende nier- en leverfunctie.
• Inwendige bloedingen, bloedingen.
• Overlijden van een patiënt als gevolg van totale orgaandisfunctie of septische complicaties.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Diagnostics hemofagocytair syndroom

Als de familieanamnese niet belastend is, is het zeer moeilijk om de primaire of secundaire aard van het hemofagocytair syndroom vast te stellen. Om een nauwkeurige diagnose te stellen, is histologische differentiatie van hemofagocytose noodzakelijk.

Veel ziekten zijn moeilijk te diagnosticeren met alleen informatie afkomstig van weefselbiopsieën: lymfeklieren, lever en beenmerg.

Het uitvoeren van immunologisch onderzoek waarmee we de onderdrukte functie van NK-celstructuren en een toename van de interleukine-2-receptor kunnen zien, kan niet dienen als basis voor het stellen van een diagnose. Daarnaast worden kenmerken van het klinische beeld, schade en disfunctie van het centrale zenuwstelsel en veranderingen in de bloedsamenstelling van de patiënt in aanmerking genomen.

Het laatste punt bij het stellen van de diagnose zijn de gegevens uit de moleculair genetische analyse.

[ 18 ], [ 19 ]

Differentiële diagnose

Het is uiterst moeilijk om de ziekte te differentiëren en de aanpak moet worden bepaald op basis van de leeftijd van de patiënt. In de kindergeneeskunde is het belangrijk om genetische vormen van hemofagocytair syndroom zo vroeg mogelijk op te sporen, waarbij alle mogelijke factoren die kunnen wijzen op een erfelijke pathologie worden geanalyseerd.

Een snelle ontwikkeling van het syndroom gedurende de eerste 12 levensmaanden met een ongecompliceerde familieanamnese is dus kenmerkend voor de primaire vorm van hemofagocytair syndroom. De expressie van perforine op NK-celstructuren, vastgesteld met behulp van flowcytofluorometrie en moleculair genetisch onderzoek van perforine, helpt bij het stellen van de juiste diagnose in ongeveer 30% van de gevallen van erfelijk hemofagocytair syndroom. Het gelijktijdig voorkomen van de ziekte tegen een achtergrond van albinisme wordt vastgesteld bij de volgende syndromen:

• Chediak-Higashi-syndroom;
• Syndroom van Grissel.

Als de overerving X-gebonden is, dat wil zeggen wanneer de ziekte zich ontwikkelt bij verwante mannen van moederskant, dan is de kans het grootst dat er sprake is van een auto-immuun lymfoproliferatief syndroom.

Bij het secundair hemofagocytair syndroom is het van belang om kwaadaardige tumoren zo snel mogelijk op te sporen. Deze zijn meestal de oorzaak van het syndroom op volwassen leeftijd.

Behandeling hemofagocytair syndroom

De behandeling van het hemofagocytair syndroom is tamelijk complex. Het succes van de behandeling hangt grotendeels af van de leeftijd van de patiënt en hoe vroeg de ziekte wordt ontdekt.

Therapeutische behandelingen voor het hemofagocytair syndroom omvatten het gebruik van glucocorticosteroïden (dexamethason) en cytostatica (etoposide, ciclosporine A). Cytostatica worden voorgeschreven om de pro-inflammatoire werking van fagocyten te onderdrukken, gevolgd door een allogene stamceltransplantatie.

Er is nog geen eenduidig behandelschema vastgesteld voor het hemofagocytair syndroom. Etiotropische behandeling wordt als onvoldoende beschouwd om het syndroom te bestrijden, en het gebruik van immunosuppressiva kan het verloop van het viraal-bacteriële proces negatief beïnvloeden.

Er worden injecties met hoge doses immunoglobuline aanbevolen, gebaseerd op de hoeveelheid van 1-2 mg per kilogram lichaamsgewicht van de patiënt per dag.

Plasmaferese kan worden voorgeschreven als onderdeel van een pathogenetische behandeling om hypercytokinemie te monitoren.

De belangrijkste behandeling is splenectomie en donorbeenmergtransplantatie.

Het voorkomen

Deskundigen beschikken momenteel niet over duidelijke informatie over methoden om primair hemofagocytair syndroom te voorkomen, aangezien de oorzaken van de ontwikkeling van deze pathologie nog niet volledig zijn onderzocht.

Wat betreft het secundaire hemofagocytair syndroom kunnen de volgende preventieve maatregelen worden genomen:

• competente en tijdige behandeling van virale en microbiële infecties;
• gekwalificeerde behandeling van auto-immuunziekten onder supervisie van een medisch specialist in de reumatologie.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Prognose

De prognose voor het hemofagocytair syndroom wordt als uiterst ongunstig beschouwd, zoals blijkt uit de statistische gegevens: zes sterfgevallen onder zeven patiënten. De maximale overlevingstijd is momenteel twee jaar.

Het hemofagocytair syndroom wordt beschouwd als een zeer complexe en sluipende ziekte, die tegenwoordig alleen nog maar 'concurreert' met een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus en die qua frequentie van de gevolgen zelfs die van HIV overtreft.

[ 27 ]