Fulminante (kwaadaardige) hepatitis

Fulminante hepatitis is een speciale klinische vorm van acute hepatitis die optreedt als gevolg van submassieve of massieve levernecrose veroorzaakt door een verwekker en wordt gekenmerkt door een complex van klinische en biochemische symptomen van progressief leverfalen.

Maligne hepatitis wordt onder verschillende namen beschreven: acute levernecrose, toxische leverdystrofie, massieve of submassieve levernecrose, hepatodystrofie, acute gele atrofie van de lever, enz. Niet alle bestaande namen kunnen als volledig betrouwbaar worden beschouwd, omdat ze ofwel morfologische veranderingen weerspiegelen (levernecrose), ofwel de pathogene essentie van veranderingen in de lever helemaal niet dekken (toxische leverdystrofie). In buitenlandse literatuur wordt de term "fulminante hepatitis" gebruikt om dergelijke vormen aan te duiden, dat wil zeggen hepatitis met een fulminant beloop. In principe roept deze terminologie geen bezwaren op, maar de term "fulminant" of "bliksem" klinkt te fataal, vooral gezien het feit dat de ziekte de laatste jaren vaak met herstel eindigt.

Ook clinici zijn niet tevreden met termen als ‘hepatodystrofie’, ‘leverfalen’, ‘portale encefalopathie’, ‘hepatische encefalopathie’, ‘hepatargie’, ‘hepatonecrose’, etc.

Volgens de meeste clinici wordt virale hepatitis, bijvoorbeeld gepaard gaande met massale of submassieve levernecrose en progressief leverfalen, correcter maligne genoemd, gezien de ernst van de klinische manifestaties en de hoge mortaliteit. De maligne vorm kan niet worden geïdentificeerd met de ernstige vorm van de ziekte. Dit zijn twee kwalitatief verschillende aandoeningen – zowel in klinische manifestaties (bij de maligne vorm worden symptomen waargenomen die bij andere vormen van hepatitis afwezig zijn) als morfologisch (massale, soms totale, levernecrose wordt alleen bij de maligne vorm vastgesteld). Aan de andere kant kan de maligne vorm niet worden geïdentificeerd met het concept "leverfalen" of "hepatisch coma". De term "maligne vorm" wordt gebruikt om een aparte klinische vorm van virale hepatitis aan te duiden, terwijl het concept "leverfalen" een verstoring van de leverfunctie weerspiegelt. Het is gebruikelijk om onderscheid te maken tussen leverfalen van graad I, II en III, evenals gecompenseerde, subgecompenseerde en gedecompenseerde vormen van maligne hepatitis. In gevallen waarin leverfalen gepaard gaat met schade aan het centrale zenuwstelsel, spreekt men doorgaans van een hepatisch coma. Een hepatisch coma is dan ook een zeer ernstige manifestatie van leverfalen, het laatste stadium.

De kwaadaardige vorm kan niet worden geïnterpreteerd als een complicatie van virale hepatitis. SP Botkin stelde dat acute gele atrofie goed past binnen het concept van "catarrale geelzucht" als de ernstigste vorm, net als deze qua etiologie en essentie. Volgens moderne inzichten sterven bij elk, zelfs het mildste, geval van virale hepatitis levercellen af, dat wil zeggen dat er sprake is van "miniatuurleveratrofie". Gezien dit alles moet de kwaadaardige vorm worden beschouwd als de ernstigste vorm van virale hepatitis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Oorzaken van kwaadaardige hepatitis

Onder de factoren die de ontwikkeling van een fulminant proces in de lever kunnen veroorzaken, worden hoofdzakelijk hepatotrope virussen onderscheiden - de verwekkers van hepatitis A, B, C, D en E, terwijl hun aandeel in het voorkomen van kwaadaardige hepatitis 60-70% bedraagt.

Herpesvirussen type 1, 2, 4, 5 en 6 kunnen worden aangemerkt als veroorzakers van fulminante hepatitis.

Fulminante hepatitis kan optreden bij toxische leverschade door vergiftiging met alcohol, paddenstoelen, industriële gifstoffen en medicijnen (antidepressiva, tuberculoseremmers, paracetamol, enz.). Sommige stofwisselingsziekten, zoals de ziekte van Wilson-Konovalov en steatohepatitis, veroorzaken in sommige gevallen fulminante hepatitis. Volgens diverse auteurs blijft de oorzaak van fulminante hepatitis in 20-40% van de gevallen onbekend.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Pathomorfologie

Afhankelijk van de mate van expressie en prevalentie kan levernecrose bij maligne hepatitis massaal of submassief zijn. Bij massieve necrose sterft bijna al het epitheel af of blijft een kleine celrand aan de periferie van de lobben behouden. Bij submassieve necrose worden de meeste hepatocyten vernietigd, voornamelijk in het centrum van de lobben.

Levernecrose kan acuut of subacuut optreden. Bij virale hepatitis wordt het meestal waargenomen op het hoogtepunt van de klinische manifestaties, van de 5e tot de 14e dag van de ziekte. Minder vaak ontwikkelt zich massale levernecrose aan het begin van de ziekte, zelfs vóór het optreden van geelzucht (fulminante vormen), of in de latere fase - in de 3e of 4e week na het begin van de ziekte (subacute vormen).

Pathologisch onderzoek toont acute necrose van de lever aan, een afname van bijna de helft in massa, een gerimpeld kapsel met een slappe consistentie; de lever lijkt zich over de tafel uit te spreiden, het weefsel scheurt gemakkelijk. De sectie toont uitgebreide gebieden met een okergele of donkerrode kleur als gevolg van weefselimpregnatie met gal en stoornissen in de bloedsomloop (met nadruk op nootmuskaat). Histologisch onderzoek toont uitgebreide velden van verwoest, ingestort stroma met slechts een kleine rand leverepitheel bewaard langs de periferie van de lobben; regeneratieve processen zijn afwezig of onbeduidend. Het stroma en het reticulo-endotheel zijn meestal niet onderhevig aan necrose. Necrotische veranderingen kunnen zo groot zijn dat het preparaat lijkt op een foto van volledige autolyse van de lever bij een lijk.

Dit beeld wordt meestal waargenomen bij overlijden op de 6e tot 8e dag van de ziekte. Bij latere overlijdens is de lever eveneens kleiner en slap, maar heeft een iets elastischere consistentie en lijkt een deel ervan gevlekt door de afwisseling van vele kleine, verzonken rode en licht uitpuilende gele plekken. Histologisch onderzoek toont uitgebreide gebieden met een wisselende prevalentie van dystrofische veranderingen in het leverparenchym, met geleidelijke verwijdering van cellulair detritus, tot aan volledige vernietiging van het parenchym.

Bij subacute necrose is de lever doorgaans compact, zonder een significante afname van de orgaanmassa. Microscopisch wordt heterogeniteit van morfologische veranderingen in de verschillende levergebieden waargenomen, veroorzaakt door de geleidelijke betrokkenheid van lobben bij het necrotische proces: naast massieve en submassieve necrose is in sommige lobben actieve regeneratie van de resterende hepatocyten zichtbaar, met lokalisatie van regenererende cellen, voornamelijk rond de portale traktaten, met proliferatie van bindweefsel en verstoring van de parenchymarchitectonics. In de zones van cellulaire regeneratie wordt een eigenaardige obesitas van fijne druppeltjes hepatocyten waargenomen, met een toename in hun grootte en behoud van de kern in het centrum. De processen in verschillende delen van de lever verlopen verschillend. In de centrale, met name perifere, gebieden in de buurt van grote bloedvaten, overtreft de ontwikkeling van het pathologische proces de veranderingen in de perifere delen van het orgaan. Bovendien is de linker leverkwab meestal meer aangetast dan de rechter. Indien acute levernecrose gedurende een langere periode (5-6 maanden of langer) aanhoudt, ontstaat er een beeld van postnecrotische levercirrose.

Bij maligne vormen van hepatitis worden dystrofische veranderingen niet alleen in de lever aangetroffen, maar ook in de nieren, milt, hersenen en andere organen. Bij patiënten die aan een levercoma zijn overleden, worden in wisselende mate vet- en eiwitdystrofie in de nieren aangetroffen, tot en met wijdverspreide necrose van het nierepitheel; in de milt - hyperemie, reticulaire hyperplasie en myelose van de pulpa; in de hersenen - ernstige dystrofische veranderingen in zenuwcellen en gliale vaatwanden met overwegend lokalisatie in de cortex, subcorticale-stamgebieden en het cerebellum. In sommige gevallen worden bij histologisch onderzoek van de hersenen van kinderen die aan een levercoma zijn overleden, cellulaire perivasculaire infiltraten rond de basale ganglia, in de pia mater en de witte subcorticale materie aangetroffen. Circulatiestoornissen, stase, perivasculair oedeem, ernstige dystrofische veranderingen in macroglia die tot hun dood leiden, evenals microglia, worden gewoonlijk waargenomen. In sommige gevallen van subacute dystrofie worden proliferatieve veranderingen in macroglia waargenomen. Morfologische veranderingen in de hersenen gaan meestal gepaard met toxische effecten die ontstaan door de snelle afbraak van leverweefsel.

Waarom verloopt hepatitis bij sommige patiënten kwaadaardig?

De vraag is zeer complex. Aangezien fulminante hepatitis zich vrijwel uitsluitend ontwikkelt bij jonge kinderen, en vooral vaak bij prematuren van 2-6 maanden, kan worden aangenomen dat de bepalende factoren de imperfectie van het immuuncompetente systeem en de bijzondere gevoeligheid van metabolische processen zijn die plaatsvinden in omstandigheden met onvoldoende gedifferentieerd leverparenchym.

Ook moet er rekening mee worden gehouden dat een kind tot de leeftijd van 1 jaar een bijzonder snelle groei doormaakt en dat de levermassa toeneemt. Dit bepaalt op zijn beurt de intensiteit van de stofwisselingsprocessen en dus ook de kwetsbaarheid ervan.

Een factor die het beloop van virale hepatitis negatief beïnvloedt, kan ook de hoge besmettelijkheid van de ziekteverwekker zijn. Het is belangrijk om te benadrukken dat alle kinderen die overleden aan massale levernecrose, de diagnose hepatitis B of hepatitis B en D kregen; ze waren besmet met intraveneus plasma of bloedtransfusies, soms meerdere, d.w.z. de infectie was massaal.

Op het eerste gezicht lijkt de afwezigheid van HBsAg in het bloedserum van kinderen met maligne hepatitis paradoxaal. Van de 36 door ons onderzochte patiënten met massale levernecrose werd bij 9 kinderen HBsAg aangetroffen. Bovendien werd het antigeen bij deze patiënten alleen in de eerste dagen van de ziekte bepaald; in vervolgonderzoek in de precomateuze en comateuze periode werd het niet meer bepaald. Deze gegevens kunnen worden verklaard door de volledige vernietiging van het leverparenchym, dat dient als morfologisch substraat voor virusreplicatie.

Blijkbaar is er bij fulminante hepatitis, als gevolg van de zwakke synthese van HBsAg in ernstig beschadigde hepatocyten en de onvoldoende aanvoer hiervan in het bloed, in plaats van een overmaat aan antigeen (zoals optreedt bij milde en matige vormen), sprake van een overmaat aan de overeenkomstige antilichamen (anti-HBe, anti-HBs en anti-HBV).

Onze studies hebben ons dus in staat gesteld onze kennis van de immunopathogenese van virale hepatitis te verdiepen. Tot op zekere hoogte hebben ze ons in staat gesteld te veronderstellen dat een hyperimmuunaanval op de geïnfecteerde lever een rol speelt bij de ontwikkeling van de kwaadaardige vorm van de ziekte. Er zijn ook redenen om de werking van het virus en zijn complexen met antilichamen te beschouwen als een bepalende factor bij de ontwikkeling van massale levernecrose. In het nauwe mechanisme van de interactie tussen het virus en hepatocyten spelen geactiveerde processen van lipideperoxidatie en de werking van lysosomale hydrolasen een hoofdrol.

De hypothese die wij voorstellen, kan dienen als basis voor het ontwikkelen van een pathogenetische therapie voor ernstige vormen van virale hepatitis. Ook kan het een startpunt vormen voor verder diepgaand onderzoek naar de pathogenese van de ziekte.

Hoe ontstaat kwaadaardige hepatitis?

De rol van hepatotrope virussen

De vraag naar de pathogenese van kwaadaardige vormen blijft moeilijk en wordt slecht begrepen. Ten eerste is het niet eenvoudig om de vraag te beantwoorden wat ten grondslag ligt aan de lawineachtige, ongecontroleerde desintegratie van het leverparenchym, wat de rol is van virussen en factoren die auto-immuunagressie veroorzaken, en wat de drijvende krachten achter cytolyse en autolyse zijn.

Wij hebben geprobeerd deze vragen te beantwoorden op basis van een uitgebreid onderzoek naar de persistentie van hepatotrope virussen, het onderzoek naar lipideperoxidatie, de activiteit van lysosomale hydrolasen en de fixatie van specifieke antilichamen en autoantilichamen op leverweefsel.

In HBV-isolaten afkomstig van patiënten met fulminante hepatitis B worden meerdere en unieke mutaties in de pre-core en core regio's van het C-gen, evenals in het polymerasegen, significant vaker gedetecteerd dan bij patiënten met de goedaardige variant van de ziekte. Bovendien wordt bij fulminante hepatitis B met hoge frequentie een verstoring van de synthese van de volwaardige pre-82 regio in het HBV-genoom waargenomen.

Er zijn aanwijzingen dat de gemuteerde HBVe-minus-stam het vaakst wordt aangetroffen bij patiënten met fulminante hepatitis B.

Bij het optreden van een maligne vorm bij acute virale hepatitis wordt, naast mutante stammen van pathogenen, grote waarde gehecht aan een menginfectie. Zo kan co-infectie met hepatitis B- en D-virussen, evenals superinfectie met het hepatitis D-virus bij chronisch dragerschap van HBV of chronische hepatitis B, in hoge frequentie leiden tot de vorming van fulminante vormen van hepatitis.

Uit onderzoek is gebleken dat bij een co-infectie met hepatitis B en D bij 14% van de patiënten een milde vorm van de ziekte werd vastgesteld, bij 18% een matige vorm, bij 30% een ernstige vorm en bij 52% een kwaadaardige vorm.

Bij chronische dragers van het HBV-virus in fulminante vorm werd bij 42% van de observaties een superinfectie van hepatitis D vastgesteld.

Volgens de algemene mening van hepatologen ontwikkelt fulminante hepatitis zich hoofdzakelijk bij hepatitis B en D, maar er zijn geïsoleerde meldingen van het voorkomen van een kwaadaardige vorm bij hepatitis C. Echter, vaker bij fulminante hepatitis wordt het HCV-genoom gelijktijdig met het hepatitis B-virus gedetecteerd.

Enterale hepatitis A en E kunnen zich betrekkelijk zelden in een fulminante vorm ontwikkelen.

Het hepatitis E-virus wordt in verband gebracht met een hoge incidentie van fulminante hepatitis bij zwangere vrouwen in gebieden waar hepatitis E endemisch is, namelijk 20-40%.

Hepatitis A is het gevaarlijkst voor oudere mensen vanwege de mogelijkheid dat er een kwaadaardige vorm ontstaat.

Het mechanisme achter de ontwikkeling van acute of subacute massale of submassieve levernecrose is een van de meest complexe en minst bestudeerde mechanismen in de hepatologie. De meeste moderne hepatologen associëren massale levernecrose met het cytolytisch syndroom, dat doorgaans wordt begrepen als een verzameling van alle veranderingen in hepatocyten, die histologische, biochemische en humorale stoornissen in de lever weerspiegelen, die ontstaan als reactie op beschadiging van levercellen door agressieve factoren (voornamelijk hepatotrope virussen).

In dit artikel wordt de pathogenese van levernecrose beschreven op basis van onderzoek naar lipideperoxidatie, de rol van lysosomale proteïnasen, de immunologische status en auto-immuunprocessen.

Lipideperoxidatie- en cytolysesyndroom

Het is bekend dat de primaire en vroegste tekenen van verschillende celbeschadigingen veranderingen in de celmembranen zijn. Lipideperoxidatie is een van de eerste oorzaken van deze aandoeningen.

Peroxidatie vindt plaats in elke cel en in verschillende membraanstructuren. Dit proces heeft een keten- en vrije-radicalenkarakter onder pathologische omstandigheden. Onder fysiologische omstandigheden vindt dit niet plaats, omdat er een heel systeem is dat peroxidatie reguleert. Het stationaire, lage niveau van het endogene proces wordt normaal gesproken voornamelijk gereguleerd door weefselantioxidanten (tocoferol, glucocorticoïden, enz.), de aanwezigheid van glutathionperoxidase, dat lipidehydroperoxiden afbreekt zonder de vorming van vrije radicalen, en een strikt geordende celstructuur. Onder verschillende pathologische omstandigheden kan peroxidatie echter sterk versnellen, wanneer de remmende werking van antioxidanten afneemt of de structurele organisatie van de cel verandert, en een "explosief", gevaarlijk karakter krijgen.

Om lipideperoxidatie te bestuderen, werd een kinetische methode gebruikt om de chemiluminescentie van bloedserum te meten, d.w.z. ultrazwakke luminescentie geïnitieerd door tweewaardige ijzerionen. Volgens Yu. A. Vladimirov et al. (1969) wordt deze luminescentie veroorzaakt door de recombinatie van peroxideradicalen, waardoor de intensiteit ervan de snelheid van lipideperoxidatie karakteriseert. De activiteit van laatstgenoemde werd ook geschat aan de hand van de hoeveelheid gevormd eindproduct - malondialdehyde (MDA). Het lipidenspectrum van bloedserum werd bestudeerd met behulp van dunnelaagchromatografie op een gefixeerde gel, gemodificeerd door Yu. A. Byryshkov et al. (1966); Yu. E. Veltishev et al. (1974). Deze techniek maakt het mogelijk om fosfolipiden, vrije cholesterol, mono-, di- en triglyceriden, cholesterolesters en NEFA te identificeren. Door eenvoudige optelling is het mogelijk om het gehalte aan totaal cholesterol en totale lipiden te berekenen en de cholesterolesterificatiecoëfficiënt af te leiden.

Het bleek dat in de acute fase van virale hepatitis het aantal significant verhoogde lipideperoxidatie-indices in het bloedserum sterk toeneemt en de zeer zwakke glans van het bloedserum toeneemt. De mate van expressie van de gedetecteerde aandoeningen hangt rechtstreeks af van de ernst van de ziekte.

Hoge lipideperoxidatiepercentages worden ook waargenomen tijdens de ontwikkeling van hepatodystrofie, in de periode van acute leververkleining. Tijdens de ontwikkeling van levercoma vertonen deze percentages bij sommige patiënten een neiging tot afname. Tegelijkertijd daalde de intensiteit van de chemiluminescentie tijdens een diep levercoma scherp (driemaal zo hoog als in precoma) en steeg het MDA-gehalte, na enige afname, weer, tot waarden die werden waargenomen bij ernstige vormen, aan het begin van de ontwikkeling van levernecrose. Deze verschuivingen in de terminale fase van levernecrose houden blijkbaar verband met de volledige desintegratie en verwoesting van het parenchym van dit orgaan. De lipideperoxidatieprocessen bij virale hepatitis worden versterkt tegen de achtergrond van significante veranderingen in het lipidenspectrum van het bloedserum. In de acute periode neemt bij alle vormen van de ziekte het gehalte aan triglyceriden, fosfolipiden, NEFA, bèta-lipoproteïnen en vrije cholesterol toe, terwijl de cholesterolveresteringscoëfficiënt gelijktijdig afneemt.

De ernst van deze aandoeningen, evenals de peroxidatie-indices, hangen rechtstreeks af van de ernst van de ziekte. Als in de milde vorm het gehalte aan triglyceriden, fosfolipiden, mono- en diglyceriden, vrije cholesterol en totale lipiden met 44-62% stijgt, dan stijgt dat in de matige en ernstige vorm met 70-135% ten opzichte van de norm. Het gehalte aan PEFA neemt zelfs nog significanter toe. In de milde vorm overschrijdt hun hoeveelheid de normaalwaarde met 2,8 keer en in de ernstige vorm met 4,3 keer. Een andere afhankelijkheid kenmerkt de dynamiek van cholesterolesters; in de milde vorm ligt hun gehalte binnen het normale bereik, in de ernstige vorm - onder de norm met 40,2%. Het niveau van totaal cholesterol correleert niet met de ernst van de ziekte. In alle vormen neemt het met 16-21% toe, voornamelijk door de toename van de vrije fractie, waarvan het gehalte in de milde vorm met 1,6 keer en in de ernstige vorm met 2,2 keer de norm stijgt. Hoe ernstiger de vorm van de ziekte, hoe meer de cholesterolveresteringscoëfficiënt afneemt.

Met de ontwikkeling van massale levernecrose neemt het gehalte aan bèta-lipoproteïnen, cholesterolesters en triglyceriden scherp af, met gelijktijdige matige afname van andere lipidefracties, met uitzondering van fosfolipiden en PEFA, waarvan het gehalte nog meer toeneemt met de ontwikkeling van levercoma.

Bij vergelijking van de indices van lipideperoxidatie met het lipidenspectrum van bloedserum in de dynamiek van de ziekte, wordt een directe correlatie opgemerkt tussen de intensiteit van lipideperoxidatie enerzijds en het gehalte aan NEFA, mono- en diglyceriden, fosfolipiden, triglyceriden anderzijds. De indices van deze lipidefracties zijn hoger naarmate de luminescentie van het bloedserum intenser is en het gehalte aan MDA hoger is.

Veel auteurs rekenen hypoxie ook tot de factoren die lipidperoxidatieprocessen versterken.

Bij hypoxie vindt er een gedeeltelijke verstoring van de membraanstructuur plaats, hoopt er zich minder ijzer op en ontstaan er omstandigheden voor verhoogde lipidperoxidatie.

Studies hebben de aanwezigheid van hypoxie aangetoond bij patiënten met virale hepatitis. De aard van de hypoxie is nog niet definitief vastgesteld. Aangenomen wordt dat er circulaire hypoxie ontstaat met lokale circulatiestoornissen in de lever en weefselhypoxie als gevolg van een afname van de activiteit van oxidatie-reductieprocessen. MV Melk stelde een direct verband vast tussen de mate van intoxicatie en de ernst van de hypoxie.

De verschijnselen van hypoxie, ophoping van ijzer, onverzadigde vetzuren en duidelijke veranderingen in het lipidenspectrum creëren de noodzakelijke omstandigheden voor verhoogde lipidenperoxidatie bij virale hepatitis.

Verstoringen van antioxidantensystemen – de procesremmers – kunnen eveneens een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van lipideperoxidatie. Onder fysiologische omstandigheden verminderen antioxidanten de intensiteit van lipideperoxidatie. Sommige onderzoekers associëren antioxiderende eigenschappen met bepaalde stoffen, zoals tocoferol en steroïde hormonen. Anderen geloven dat antioxiderende eigenschappen inherent zijn aan de som van lipidecomponenten, waarvan de wederzijdse beïnvloeding leidt tot een verandering in antioxiderende eigenschappen.

Het is aangetoond dat stoffen rijk aan sulfhydrylgroepen (SH) de schadelijke effecten van lipideperoxidatieproducten kunnen neutraliseren. Dit mechanisme van neutralisatie van toxische peroxiden kan echter niet optreden bij virale hepatitis, omdat het gehalte aan sulfhydrylgroepen bij deze ziekte sterk afneemt. Bijzonder lage SH-groepen in het bloedserum worden waargenomen bij massale levernecrose met een fatale afloop. Een verhoogde lipideperoxidatie en ophoping van toxische peroxiden, die schade aan de celmembranen veroorzaken bij virale hepatitis, gaan dan ook gepaard met een afname van de activiteit van antioxidantensystemen.

De uitgevoerde studies lieten dus significante verstoringen in het lipidenmetabolisme bij virale hepatitis zien, waarvan de essentie ligt in een toename van het gehalte aan NEFA, mono-, di- en triglyceriden en vrije cholesterol in het bloedserum, en in een toename van lipideperoxidatieprocessen. Deze verstoringen zijn evenredig met de ernst van het pathologische proces in de lever. Aangenomen kan worden dat als gevolg van de penetratie van het virus in de epitheelcellen van de lever en de daaropvolgende interactie met de substraten van de cel, kettingradicalenreacties optreden die fungeren als initiatoren van lipideperoxidatie - de belangrijkste componenten van celmembranen. De gevormde hydroxylgroepen veroorzaken in dit geval het ontstaan van "gaten" in de hydrofobe barrière van het biologische membraan. Ten eerste neemt de permeabiliteit van de membranen voor waterstof-, kalium-, natrium- en calciumionen toe. De cellen verliezen biologisch actieve stoffen, waaronder enzymen. Het biologische potentieel van de hepatocyt neemt af. Er worden lysosomale proteïnasen geactiveerd, wat kan leiden tot de uiteindelijke dood van het leverparenchym.

Lysosomale proteolytische enzymen en autolysesyndroom

Lysosomen bevatten meer dan 60 hydrolytische enzymen (waaronder cathepsines A, B, D en C) die biologisch actieve verbindingen van alle belangrijke klassen kunnen afbreken en zo celdood kunnen veroorzaken. Tegenwoordig is de dominante gedachte echter dat lysosomen een "zak" zijn met alles wat nodig is voor het leven van cellen.

Intracellulaire proteolyse speelt een belangrijke rol bij immuunreacties, de synthese en afbraak van fysiologisch actieve stoffen. Zo is aangetoond dat zure hydrolasen deelnemen aan de vorming van isovormen van sommige enzymen, evenals hormonale stoffen van eiwitachtige aard (thyroxine, insuline, enz.). Reacties die in lysosomen onder fysiologische omstandigheden plaatsvinden, kunnen worden gekarakteriseerd als beperkte autolyse, wat een integraal onderdeel is van het continue proces van celvernieuwing. Er zijn veel gegevens verzameld over de rol van lysosomen en lysosomale enzymen bij het versnellen van de exfoliatie- en lysisprocessen van functioneel ongeschikte cellen. De energie en het plastic materiaal dat bij dit proces vrijkomt, worden gebruikt voor de constructie van nieuwe celstructuren. Zo maken lysosomen de weg vrij voor intracellulaire regeneratie, waarbij de cel wordt bevrijd van afbraakproducten. De structurele isolatie van zure hydrolasen in lysosomen is van groot biologisch belang, omdat het zorgt voor de fysiologische bescherming van intracellulaire eiwitten tegen de destructieve werking van hun eigen enzymen. De aanwezigheid van proteolyse-remmers in de cel biedt extra bescherming. Momenteel zijn er remmers van cathepsinen B, C, D en andere proteolytische enzymen bekend.

De pH van de omgeving en de concentratie calcium- en natriumionen kunnen een belangrijke rol spelen. Lysosomale hydrolasen worden vooral gemakkelijk geactiveerd wanneer de pH naar de zure kant verschuift. In een zure omgeving worden hydrolasen namelijk niet alleen geactiveerd, maar bevordert dit ook de denaturatie van eiwitsubstraten, waardoor de afbraak ervan door lysosomale enzymen wordt vergemakkelijkt. De toestand van lysosomale membranen is vooral belangrijk voor de activering van lysosomale hydrolasen. Bij een verhoogde permeabiliteit van laatstgenoemde of bij breuk ervan kan het contact tussen enzymen en substraten bijzonder gemakkelijk zijn. In dit geval kunnen zure hydrolasen in het cytoplasma diffunderen en hydrolytische afbraak van cellen veroorzaken. Aangenomen kan worden dat vergelijkbare omstandigheden ontstaan bij virale hepatitis, vooral in gevallen die gepaard gaan met massale levernecrose.

De uitgevoerde studies hebben geleid tot zeer belangrijke verschuivingen in het systeem van proteolytische en antiproteolytische activiteit van bloedserum bij virale hepatitis bij kinderen. De essentie van deze verschuivingen is dat er in de acute fase van de ziekte een regelmatige toename is van de activiteit van zure RNase, leucine-aminopeptidase, cathepsinen D en C en, in mindere mate, cathepsine B. Tegelijkertijd vertoont de activiteit van hun remmer - a2-macroglobuline - een sterke neiging tot afname.

De waargenomen verschuivingen zijn meer uitgesproken bij ernstige vormen van de ziekte dan bij milde vormen. Naarmate de klinische manifestaties van de ziekte afnemen en de leverfunctie wordt hersteld, neemt de activiteit van lysosomale enzymen af, terwijl de activiteit van a2-macroglobuline toeneemt. Deze activiteit benadert normale waarden tijdens de herstelperiode, maar alleen bij milde vormen van de ziekte.

Een verhoogde activiteit van lysosomale enzymen duidt op een sterke toename van de permeabiliteit van lysosoommembranen – de "opslag" van proteolytische enzymen. Er worden omstandigheden gecreëerd voor de vernietigende werking van enzymen op het door het virus aangetaste leverparenchym. In gevallen zonder massale necrose wordt de vernietigende werking van lysosomale hydrolasen echter beperkt door de intacte structurele organisatie van de cel en, blijkbaar, door de afwezigheid van optimale omgevingsomstandigheden (pH, concentratie van K+, Ca2+, Na2+, enz.), evenals door de remmende werking van remmende systemen.

Bij massieve en submassieve necrose als gevolg van diepe dystrofische processen in het leverparenchym, wordt de synthese van de lysosomale proteaseremmer a2-macroglobuline bijzonder sterk verminderd en wordt een pH-verschuiving naar de zure kant waargenomen. Hierdoor ontstaan optimale omstandigheden voor de activering en afgifte van zure hydrolasen uit lysosomale vacuolen. De laatste fase van hun werking kan autolyse van het leverparenchym zijn.

In de vroege stadia van necrobiose, in de periode van "levende cel" tot "dode cel", treedt de intensivering van autolytische processen op, zowel door een toename van de "aantastbaarheid" van eiwitten door enzymen als door een toename van de activiteit van proteolytische enzymen. Bij diepere necrobiose (voornamelijk in de periode van "dode cel" tot "necrotische cel") neemt de activiteit van proteolytische enzymen af door hun eigen desintegratie. Bovendien neemt het vermogen van proteïnasen om eiwitten te beïnvloeden sterk af, aangezien eiwitcoagulatie optreedt en stabiele, slecht oplosbare verbindingen kunnen worden gevormd. Uiteraard zijn er bij virale hepatitis complexe interacties tussen de processen van necrobiose, coagulatie en proteolyse. Necrobiose en proteolyse in cellen ontwikkelen zich blijkbaar gelijktijdig en versterken elkaar. In dit geval kunnen proteolytische enzymen waarschijnlijk de fysicochemische toestand van celstructuren veranderen, wat leidt tot hun degeneratie, wat op zijn beurt bijdraagt aan een verhoogde proteolyse. Er ontstaat een vicieuze cirkel: de hepatocyt wordt een ‘slachtoffer’ van zijn eigen proteolytische systemen.

Uit de analyse van de resultaten van de bepaling van de activiteit van trypsine-achtige proteïnasen in het bloed volgen belangrijke conclusies,

Bij virale hepatitis is de activiteit van trypsineachtige proteïnasen in de acute fase van de ziekte lager dan normaal, en bij ernstige vormen van de ziekte is deze helemaal niet vastgesteld. De afname van de activiteit van trypsineachtige proteïnasen kan worden verklaard door een bijzonder sterke toename van het gehalte van hun remmer in het bloedserum - een 1-antitrypsine, waarvan de activiteit bij milde vormen de norm met 0,5-2 keer overschrijdt en bij ernstige vormen met 2-3 keer.

Naarmate de klinische verschijnselen van virale hepatitis afnemen en de leverfunctietesten normaliseren, neemt de activiteit van de remmer van trypsineachtige proteïnasen af, terwijl de activiteit van serumproteolytische enzymen toeneemt en de norm benadert. Volledige normalisatie van trypsineachtige proteïnasen vindt plaats tussen de 15e en 20e dag van de ziekte, ongeacht de ernst, en van hun remmer tussen de 25e en 30e dag van de ziekte en alleen bij milde vormen.

Bij patiënten met fulminante hepatitis in de precomateuze en vooral comateuze periode begint de activiteit van trypsine-achtige proteïnasen sterk toe te nemen, terwijl de activiteit van de remmer snel afneemt.

Wij zijn geneigd de toename van de activiteit van a1-antitrypsine bij een gunstig verloop van virale hepatitis te beschouwen als een beschermende reactie gericht op het onderdrukken van de activiteit van trypsine-achtige proteïnasen - trypsine, kallikreïne, plasmine, enz. Deze stelling wordt bevestigd door de lage activiteitsniveaus van serumproteïnasen bij milde, matige en ernstige vormen die niet gepaard gaan met levernecrose.

Een ander beeld wordt waargenomen bij patiënten met massale levernecrose, ontwikkeling van een hepatisch coma en daaropvolgende dood. In deze gevallen gaat een scherpe daling van de remmende activiteit gepaard met een even scherpe toename van de activiteit van trypsineachtige proteïnasen in het bloed, waardoor optimale omstandigheden worden gecreëerd voor hun pathologische werking. Het is bekend dat een toename van de activiteit van trypsineachtige proteïnasen leidt tot een verhoogde vorming van hun voorlopers - biologisch actieve stoffen kininen (bradykinine, calidine), die de permeabiliteit van de vaatwand sterk verhogen, de bloeddruk en diurese verlagen, en pijn, astma en hartkloppingen veroorzaken. Er is alle reden om aan te nemen dat door proteolytische enzymen in het bloed geactiveerde kininen een belangrijke rol spelen in de pathogenese van een hepatisch coma en met name in het ontstaan van het hemorragisch syndroom bij virale hepatitis. Als gevolg van de verhoogde permeabiliteit van lysosoommembranen in de acute periode van virale hepatitis neemt de activiteit van weefselzure proteïnasen - RNase - sterk toe in het bloedserum. leucine-aminopeptidase (LAP), cathepsinen B en C. Bij een gunstig verloop van virale hepatitis wordt de destructieve werking van proteïnasen beperkt door de behouden structurele organisatie van hepatocyten, voldoende productie van een 1-antitrypsine en a2-macroglobuline en mogelijk de afwezigheid van optimale omgevingsomstandigheden (pH, ionenconcentratie, enz.).

In de maligne vorm worden, als gevolg van diepgaande destructieve processen in het leverparenchym, verstoring van de organisatie van subcellulaire structuren en een sterke afname van het gehalte aan proteolyse-remmers, optimale omstandigheden gecreëerd voor de afgifte van zure hydrolasen uit lysosomale vacuolen en hun destructieve effect op eiwitsubstraten in hepatocyten. Dit wordt tot op zekere hoogte mogelijk gemaakt door een verschuiving van de pH naar de zure kant en de accumulatie van natrium- en calciumionen in hepatocyten. De laatste fase van de werking van lysosomale hydrolasen bij patiënten met fulminante hepatitis is autolyse van het leverparenchym met de afbraak van de eigen eiwitten tot eenvoudigere stoffen - aminozuren en peptiden. Klinisch manifesteert dit zich door een afname van de leveromvang en de massa van het leverparenchym, een snelle toename van intoxicatiesymptomen en de ontwikkeling van een hepatisch coma. Een afname van de activiteit van lysosomale enzymen tot nul na een acute afname van de levergrootte tijdens een periode van diep levercoma wijst op de volledige vernietiging van het lysosomale apparaat van de hepatocyt, met als gevolg het stoppen van zijn functionele activiteit.

Dit lijkt de belangrijkste pathogenetische betekenis van lysosomale hydrolasen bij virale hepatitis te zijn, vergezeld van massale of submassieve levernecrose.

De rol van cellulaire immuniteit in de pathogenese van massale levernecrose

Het is bekend dat cellulaire immuunreacties van groot belang zijn bij het bepalen van het beloop van virale hepatitis. Er is gesuggereerd dat als gevolg van beschadiging van levercellen door het virus en hun reorganisatie om virale eiwitten te synthetiseren, auto-immuunreacties tegen levercellen optreden, waarbij het pathologische proces zich ontwikkelt als vertraagde overgevoeligheid met een overwicht van cellulaire auto-immuunreacties. De essentie van laatstgenoemde is dat als gevolg van de interactie tussen het virus en hepatocyten, virusgeïnduceerde antigenen op het oppervlak van laatstgenoemde verschijnen; T-cellen die deze nieuwe determinanten herkennen, vernietigen de geïnfecteerde hepatocyten. Het virus komt vrij uit de cellen en infecteert op zijn beurt andere hepatocyten. Als gevolg hiervan worden levercellen bevrijd van het virus, ten koste van hun eigen dood. Bovendien treedt, als gevolg van stimulatie van T-cellen door beschadigde hepatocyten, activering van B-cellen op, die reageren op de oppervlakte-antigenen van hepatocyten, waaronder het leverspecifieke lipoproteïne. Er vindt synthese plaats van antilichamen tegen dit macrolipoproteïne, dat als een normaal onderdeel van intacte hepatocytmembranen wordt beschouwd. Deze antilichamen bereiken de lever en binden zich aan het oppervlak van hepatocyten. Aangezien complementbinding het meest waarschijnlijke mechanisme is dat tot necrose leidt, wordt ook activatie van K-cellen verondersteld. Volgens deze concepten wordt het pathologische proces bij ernstige vormen van virale hepatitis niet zozeer veroorzaakt door de replicatie en het cytotoxische effect van het virus, maar door de reactie van immunocompetente cellen op antigene determinanten.

HM Veksler et al. bestudeerden de cytotoxische functie van lymfocyten in een model van regenererende hepatocyten van een gekweekt explantaat van gebiopteerd leverweefsel van patiënten met hepatitis B (1973). De studies toonden een duidelijk cytotoxisch effect van lymfocyten op levercellen aan bij 55% van de patiënten met acute virale hepatitis en bij 67% van de patiënten met levercirrose. Bovendien stimuleerden bloedserum rijk aan HBsAg en een gezuiverd HBsAg-preparaat de celproliferatie in kweken van gebiopteerd leverweefsel en galwegen.

Op basis van de resultaten van deze studies begonnen hepatologen te geloven dat de belangrijkste, zo niet doorslaggevende, factor in de ontwikkeling van massale levernecrose de activiteit is van immunocompetente cellen in relatie tot immunogene antigene determinanten van het virus. Bijgevolg kan virale hepatitis, inclusief de ernstige vormen ervan, worden beschouwd als een immunologische ziekte die wordt veroorzaakt door de reactie van immunocompetente cellen. Aangenomen moet worden dat bij patiënten met massale levernecrose met name actieve, volwaardige virusdeeltjes de overhand hebben in hepatocyten. Volgens deze visie is het belangrijkste mechanisme voor de ontwikkeling van levernecrose immuuncytolyse, wat leidt tot de dood van de leverparenchymmassa. Omdat bij de meeste patiënten met hepatitis tekenen van sensibilisatie voor een leverspecifiek lipoproteïne worden aangetroffen, begon men het mechanisme van sensibilisatie voor het levercelmembraanantigeen te beschouwen als het belangrijkste auto-immuunproces dat bij alle typen van de ziekte voorkomt, en dat het hoogstwaarschijnlijk de oorzaak wordt van langdurige leverschade.

Ondanks deze gegevens zijn veel hepatologen echter voorzichtig met de interpretatie van de verkregen resultaten met betrekking tot cytotoxiciteit. Het fenomeen van lymfocytaire cytotoxiciteit is immers een universeel wijdverbreid proces en moet niet noodzakelijkerwijs worden beschouwd als de belangrijkste schakel in de pathogenese van de ziekte. Er moet ook rekening mee worden gehouden dat bij overleden patiënten met fulminante massale levernecrose, massieve lymfocytaire infiltratie niet kan worden vastgesteld bij autopsie en morfologisch onderzoek; tegelijkertijd worden continue velden van necrotisch leverepitheel aangetoond zonder resorptie en lymfomenocytaire agressie.

De resultaten van het onderzoek toonden aan dat in de acute fase van hepatitis B zowel het oppervlakte-HBs-antigeen als het E-antigeen, gerelateerd aan het binnenmembraan van het virus, in het bloed worden gedetecteerd. De circulatie van het E-antigeen is kort (gedurende de eerste twee weken van de ziekte) en later verschijnen antilichamen - anti-HBE. Over het algemeen werden de componenten van het E-systeem, namelijk HBeAg en anti-HBe, gedetecteerd in 33,3% van de onderzochte personen. De circulatie van HBsAg in het bloed bleek langer te zijn (gemiddeld 31 dagen); tegelijkertijd waren de HBsAg-titers bij patiënten met een matige vorm hoger dan bij patiënten met een milde vorm. Antilichamen tegen HBsAg werden niet gedetecteerd. Nederlands Bij de kwaadaardige variant van hepatitis vertoonde de meerderheid van degenen die aan het begin van de ziekte op het e-systeem werden onderzocht, de aanwezigheid in het bloed van HBeAg en HBsAg, maar naarmate precoma en coma zich ontwikkelen, worden virusantigenen niet langer in het bloed gedetecteerd. Tegen de achtergrond van de circulatie van virale componenten worden veranderingen in de kwantitatieve verhoudingen van lymfocytensubpopulaties waargenomen in de dynamiek van hepatitis B. Zo neemt in de eerste en tweede decennia van de ziekte, dat wil zeggen op het hoogtepunt van de ziekte, het niveau van E-POC in alle vormen van de ziekte aanzienlijk af, zowel in percentage als in absolute waarde. In het vierde decennium neemt de hoeveelheid E-POC bij milde en matige vormen toe tot een normale waarde, bij een ernstige vorm van de ziekte is het gehalte aan E-POC in deze periode nog niet genormaliseerd en bedraagt het 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 cellen / mm ³ ). Het gehalte aan B-cellen neemt betrouwbaar toe op het hoogtepunt van hepatitis alleen bij een milde vorm en fluctueert binnen het normale bereik bij matige en ernstige vormen. Tegen de periode van vroeg herstel bij patiënten met een ernstige vorm neemt het gehalte aan B-cellen toe tot 525,4 ± 98,9 cellen/mm3 ^tegenover 383,9 + 33,2 cellen/mm3 ^op het hoogtepunt van de ziekte (p < 0,05 g). Over het algemeen werd de dynamiek van het B-celgehalte gekenmerkt door kleine fluctuaties tijdens het cyclische beloop van de ziekte, vergeleken met de dynamiek bij gezonde kinderen. Het gehalte aan lymfocyten die geen receptoren hebben voor T- en B-cellen (nulcellen) op het hoogtepunt van hepatitis overschrijdt de norm met meer dan 2 keer bij alle vormen van de ziekte. In de periode van vroeg herstel blijft het niveau van nulcellen significant verhoogd bij milde en ernstige vormen van de ziekte.

Het gehalte aan T-lymfocyten, die een regulerende rol spelen in de relatie tussen TT-cellen, T-cellen en B-cellen (TM- en TG-cellen), is nauwelijks afhankelijk van de ernst van de ziekte. Kenmerkend was een afname van het aantal TM-cellen in milde en matige vormen met gemiddeld 1,5 keer de norm, namelijk 22,7 ± 3,1% (norm 36,8 ± 1,2%). De fracties TG-cellen blijven onveranderd tijdens de ziekte: het niveau op het hoogtepunt van de ziekte is 10,8 ± 1,8% (norm 10,7 ± 0,8%).

De respons van lymfocyten op de universele mitogene stimulator PHA bij patiënten met een acuut cyclisch beloop van hepatitis B blijft nagenoeg normaal; het aantal rijpe T-lymfocyten op het hoogtepunt van de ziekte bedraagt 57,2±3,6% met een norm van 62,0±2%.

De specifieke T-celreactiviteit op stimulatie met HBsAg neemt toe met het herstel: de frequentie van positieve RTML-resultaten neemt toe van 42% in de eerste twee weken van de ziekte tot 60% in de vierde week. De gemiddelde migratie-index is 0,75±0,05 (normaal 0,99+0,03). Hierdoor wordt bij 86% van de patiënten specifieke sensibilisatie voor het hepatitis B-oppervlakteantigeen vastgesteld. Tijdens follow-uponderzoek in de derde tot negende maand na acute hepatitis B blijft de remming van leukocytenmigratie tijdens in-vitrostimulatie met HBsAg bij de helft van de herstellenden bestaan.

Vergeleken met goedaardige vormen van de ziekte vertonen de reacties van de cellulaire en humorale immuniteit bij patiënten bij kwaadaardige vormen een aantal onderscheidende kenmerken. Zo wordt het gehalte aan E-POC, dat vrij laag is in precoma, gekenmerkt door een gestage afname en is het tijdens de comaperiode bijna 2 keer lager dan normaal, terwijl het aantal B-cellen 2 keer hoger is dan normaal. Het kwantitatieve gehalte van subpopulaties van actieve en stabiele E-POC verandert weinig, zowel in de dynamiek van de ziekte als in vergelijking met het aantal bij gezonde patiënten. Parallel aan de afname van het aantal T-cellen neemt het aantal nulcellen 3 keer toe ten opzichte van de norm. Bij maligne hepatitis is er, tijdens de periode van ontwikkeling van massieve levernecrose en vooral hepatisch coma, sprake van een totaal onvermogen van lymfocyten om blasttransformatie te ondergaan onder invloed van fytohemagglutinine, stafylokokkenendotoxine en HBsAg. Vanwege hun functionele inferioriteit kan worden geconcludeerd dat er bij virale hepatitis, vooral in de maligne vorm, sprake is van ernstige schade aan lymfocyten.

De gepresenteerde gegevens duiden op significante verstoringen in de cellulaire immuniteitsverbinding bij patiënten met virale hepatitis, gepaard gaande met massale levernecrose. De aard van de gedetecteerde verstoringen blijft onduidelijk. Ze kunnen wijzen op een defect in de cellulaire immuniteitsverbinding bij patiënten met maligne vormen van virale hepatitis, maar het is waarschijnlijker dat deze veranderingen optreden als gevolg van beschadiging van immunocompetente cellen in het perifere bloed door toxische metabolieten. In dit verband rijst de vraag: hoe hebben degeneratief veranderde lymfocyten met pathologisch veranderde membranen, die niet in staat zijn tot blasttransformatie en -migratie, met zo'n scherpe kwantitatieve afname ervan, een destructief effect op het leverparenchym, tot aan volledige necrose en lysis ervan? Daarom vereist de hypothese van auto-immuunagressie met deelname van immunocompetente cellen nader diepgaand onderzoek.

De rol van auto-antilichamen in de pathogenese van levernecrose bij virale hepatitis

Moderne ideeën over de auto-immuun aard van leverschade zijn gebaseerd op de zeer frequente detectie van anti-orgaanantilichamen bij virale hepatitis. Veel auteurs zijn van mening dat auto-antilichamen vaker worden gedetecteerd bij ernstige vormen van de ziekte.

De simpele detectie van anti-orgaanantilichamen die in het bloed circuleren, bepaalt echter nog niet hun werkelijke rol in de pathogenese van de ziekte. Veelbelovender in dit opzicht zijn de methoden om immunomorfologische veranderingen rechtstreeks in het leverweefsel te bestuderen. In een van de eerste werken over de immunopathochemische studie van leverweefsel bij hepatitis werden antilichamen gebruikt die gelabeld waren met fluorescerende kleurstoffen tegen humaan y-globuline. Er werd aangetoond dat bij acute virale hepatitis constant cellen met y-globuline in het leverweefsel worden aangetroffen, voornamelijk in de portale banen en sinusoïden in de lobben. Volgens F. Paronetto (1970) zijn cellen die y-globulinen synthetiseren niet gerelateerd aan het virus; hun aantal hangt samen met de mate van vernietiging van het leverweefsel. De resultaten van deze studies zijn voornamelijk bevestigd door werken van recente jaren, waarbij gelabelde monovalente sera met antilichamen tegen IgA, IgG en IgM werden gebruikt.

Om de rol van autoagressie bij de ontwikkeling van massale levernecrose bij kinderen vast te stellen, werden histochemische en immunofluorescentiestudies uitgevoerd van leverweefsel van 12 kinderen die overleden aan een levercoma (8 van hen hadden massale levernecrose, 2 hadden submassieve necrose en 2 hadden subacute actieve reuscelcholestatische hepatitis). Naast de algemeen aanvaarde methoden van morfologisch en histochemisch onderzoek werd een directe versie van de Coons-methode gebruikt.

Humorale immuniteitsfactoren (immunoglobulinen en auto-antilichamen) werden onderzocht bij 153 patiënten met virale hepatitis. Een ernstige vorm van de ziekte werd vastgesteld bij 12, een matige vorm bij 48 en een milde vorm bij 80; 13 kinderen leden aan virale hepatitis in een latente of anicterische vorm.

De bepaling van circulerende anti-orgaanantilichamen werd herhaaldelijk uitgevoerd in het kader van de ziektedynamiek. In dezelfde sera werd de concentratie IgA en IgM bestudeerd.

Orgaanantistoffen tegen de lever en de gladde darmspieren werden bepaald in de PGA-reactie, volgens Boyden, het gehalte aan immunoglobulinen - door middel van eenvoudige radiale diffusie in agar. De resultaten werden statistisch verwerkt met behulp van een multikanaalsysteem voor enkelvoudige en meervoudige serologische reacties, waarbij rekening werd gehouden met negatieve resultaten.

De statistische verwerkingsmethode die we gebruikten, is gebaseerd op de logaritmisch normale verdeling van antilichaamtiters; de ordinale aantallen verdunningen in een reeks reageerbuisjes zijn verdeeld volgens de normaalwet. De middeling over de reeks werd uitgevoerd na het bepalen van de positie van het reageerbuisje met de 2+ reactiebeoordeling in elke rij en rekening houdend met de negatieve resultaten, waardoor het volledige materiaal betrokken was bij de verwerking.

De betrouwbaarheid van het verschil in de hoogte van antilichaamtiters in verschillende patiëntengroepen werd berekend met behulp van het Student-criterium. De correlatie tussen de titers van anti-weefselantilichamen en het gehalte aan immunoglobulinen in de sera werd bepaald op een computer met behulp van een standaardprogramma.

De resultaten van de studies toonden aan dat bij gezonde individuen anti-orgaanantilichamen in een titer van 1:16 en hoger zelden worden gedetecteerd; antilichamen tegen leverweefsel werden gedetecteerd bij 2 van de 20 proefpersonen, antilichamen tegen nierweefsel bij 2 proefpersonen en antilichamen tegen gladde darmspieren bij 1 proefpersoon. Van de patiënten met virale hepatitis werden antilichamen tegen leverweefsel in een diagnostische titer (1:16) en hoger gedetecteerd bij 101 (66%) van de 153 proefpersonen, antilichamen tegen nierweefsel bij 13 (21,7%) van de 60 proefpersonen en antilichamen tegen gladde darmspieren bij 39 (26,4%) van de 144 proefpersonen. Antilichamen tegen leverweefsel kwamen bij patiënten met matige en milde vormen van de ziekte ongeveer even vaak voor (respectievelijk bij 36 van de 48 en 52 van de 80) en significant minder vaak bij patiënten met ernstige vormen (bij 4 van de 12).

Tijdens het cyclische beloop van virale hepatitis vertoonde de curve van antihepatische antilichaamtiters bij milde en matige vormen van de ziekte een duidelijke stijging in de periode van afname van de klinische en biochemische manifestaties van de ziekte. De curve van antilichaamtiters in glad spierweefsel herhaalde de vorige curve, maar op een lager niveau. De figuur laat zien dat met toenemende ernst van de ziekte de titers van orgaanantilichamen significant afnemen, en dat de laagste titers van antilichamen zich voordeden bij de ernstige vorm van virale hepatitis. Bij patiënten met een maligne vorm waren de titers van antilichamen tegen leverweefsel bijzonder laag, en in de periode van diep levercoma werden geen auto-antilichamen gedetecteerd.

De volgende resultaten werden verkregen tijdens een gelijktijdig onderzoek naar het niveau van immunoglobulinen in het bloedserum.

Bij ernstige vormen van de ziekte werd op het hoogtepunt van de klinische manifestaties een matige stijging (1,5-1,8 keer hoger dan normaal) van de concentratie immunoglobulinen van alle klassen waargenomen, met een IgM-gehalte van 1,72 ± 0,15 g/l - 13,87 ± 0,77 g/l en een IgA-gehalte van 1,35 ± 0,12 g/l. In de periode van vroeg herstel was een daling van de IgM-spiegel statistisch significant. De verhoogde concentraties van IgA en IgG bleven bestaan.

Bij patiënten met de maligne vorm vertoonde het immunoglobulinegehalte tijdens de periode van diep levercoma een neiging tot afname en bedroeg gemiddeld 1,58 versus 2,25 g/l in de precomateuze periode.

De resultaten van de correlatieanalyse van de titers van anti-leverantilichamen en immunoglobulinen lieten zien dat er een hoge correlatie is tussen leverantilichamen en IgM (correlatiecoëfficiënten van 0,9 en 0,8).

Omdat auto-antilichamen (antistoffen tegen weefsel, antistoffen tegen celcomponenten, reumafactor, enz.) worden gedetecteerd bij virale hepatitis, kan de totale pool van immunoglobulinen ook antistoffen tegen de weefsels en cellen van de gastheer omvatten. Het is ook bekend dat bij acute virale hepatitis de antistoffen tegen glad spierweefsel die worden gevormd IgM-antistoffen zijn. Het is dus mogelijk dat de lagere IgM-spiegel bij patiënten met hepatitis B wordt verklaard door het lage gehalte aan anti-orgaanantistoffen in het bloedserum. Bij patiënten met de maligne vorm, bij wie geen auto-antistoffen werden gedetecteerd of die in lage titers werden bepaald, nam de concentratie af met de ontwikkeling van een diep levercoma.

De onderzoeksgegevens bevestigen dus de mogelijkheid van auto-immuunreacties bij virale hepatitis bij kinderen. De rol van auto-antilichamen in de pathogenese van levernecrose wordt indirect bevestigd door een afname van de titer van circulerende auto-antilichamen bij ernstigere vormen van de ziekte, met name bij patiënten met een maligne vorm. Blijkbaar correleert de diepte van de leverschade bij virale hepatitis met de mate van antilichaamfixatie op het orgaan. Hogere titers van antilichamen in de lever en gladde spieren bij milde vormen van virale hepatitis kunnen wijzen op een lage mate van fixatie.

Studies uitgevoerd met de fluorescerende antilichaammethode wijzen ook op de betrokkenheid van de lever bij het immunopathologische proces bij virale hepatitis. Bij alle patiënten die overleden aan massale en submassieve levernecrose werd immunoglobuline - celinhoud - aangetroffen in het leverweefsel, de milt en de lymfeklieren. Deze cellen bevonden zich zowel individueel als in groepen rond de resterende hepatocyten, evenals in de centrale en intermediaire zones waar geen levercellen aanwezig waren. Kenmerkend is dat de cellen die IgA, IgG en IgM bevatten ongeveer gelijk in aantal waren. Er werden ook groepen lichtgevende hepatocyten met immunoglobulinen aan hun oppervlak gedetecteerd.

Op basis van literatuurgegevens die erop wijzen dat de lever in de postnatale periode onder normale omstandigheden niet deelneemt aan immunogenese, geen plasmacellen bevat en geen immunoglobulinen produceert, kan worden aangenomen dat de lever in de maligne vorm wel degelijk betrokken is bij het immunopathologische proces en dat de specifieke luminescentie van hepatocytengroepen blijkbaar te wijten is aan de vorming van antigeen-antilichaamcomplexen. Het is bekend dat complement of sommige componenten ervan, wanneer ze gefixeerd zijn op het antigeen-antilichaamcomplex, een aantal pathologische processen veroorzaken die bijdragen aan necrose (intravasculaire bloedstolling, aggregatie van leukocyten met verstoring van de integriteit van hun membranen en daaropvolgende afgifte van hydrolytische enzymen van lysosomen, histamine-afgifte, enz.). Een direct schadelijk effect van gefixeerde antilichamen op hepatocyten is eveneens mogelijk.

Een uitgebreide studie van immunologische processen bij patiënten met virale hepatitis suggereert dus dat anti-orgaanantistoffen, hoogstwaarschijnlijk IgM, zich ophopen in het bloedserum van patiënten als reactie op talrijke antigenen die ontstaan tijdens autolytisch verval. Aangezien de titer van anti-orgaanantistoffen afneemt naarmate de ernst van de ziekte toeneemt, en antigeen-antilichaamcomplexen worden aangetroffen in levercoupes die behandeld zijn met monovalente anti-IgM-, IgA- en Ig-fluorescerende serums, kan worden aangenomen dat auto-antistoffen zich hechten aan leverweefsel bij virale hepatitis. Dit proces is vooral intens bij ernstige vormen van de ziekte. Vaste auto-antistoffen kunnen het pathologische proces in de lever verdiepen. Dit is waarschijnlijk waar de rol van orgaanantistoffen in de pathogenese van levernecrose bij virale hepatitis zich manifesteert.

Hypothese van de pathogenese van massale levernecrose bij virale hepatitis

De resultaten van een uitgebreid onderzoek naar de processen van lipideperoxidatie, markers, lysosomale hydrolasen in combinatie met hun remmers, immuunstatus en auto-immuun verschuivingen stellen ons in staat om de pathogenese van levernecrose als volgt te presenteren.

Hepatitisvirussen dringen, vanwege hun tropisme voor lever-epitheelcellen, de hepatocyt binnen, waar, als gevolg van interactie met biologische macromoleculen (mogelijk met componenten van het endoplasmatisch reticulum die kunnen deelnemen aan ontgiftingsprocessen, naar analogie met andere schadelijke stoffen, zoals werd aangetoond met betrekking tot tetrachloorkoolstof), vrije radicalen worden gevormd, die fungeren als initiatoren van lipideperoxidatie van celmembranen. Een sterke toename van lipideperoxidatie leidt tot een verandering in de structurele organisatie van de lipidecomponenten van de membranen door de vorming van hydroperoxidegroepen, wat leidt tot het ontstaan van "gaten" in de hydrofobe barrière van biologische membranen en bijgevolg tot een toename van hun permeabiliteit. Biologisch actieve stoffen kunnen zich langs een concentratiegradiënt verplaatsen. Omdat de concentratie van enzymen in cellen tientallen en zelfs duizenden keren hoger is dan die in de extracellulaire ruimte, neemt de activiteit van enzymen met cytoplasmatische, mitochondriale, lysosomale en andere functies in het bloedserum toe. Lokalisatie, wat indirect duidt op een afname van hun concentratie in intracellulaire structuren en bijgevolg op een verminderd bio-energetisch regime van chemische transformaties. De vervanging van intracellulair kalium door natrium- en calciumionen verhoogt de afbraak van oxidatieve fosforylering en bevordert de ontwikkeling van intracellulaire acidose (accumulatie van H-ionen).

De veranderde reactie van de omgeving in hepatocyten en de verstoring van de structurele organisatie van subcellulaire membranen leiden tot de activering en afgifte van zure hydrolasen (RNAse, DNAse, cathepsinen, enz.) vanuit lysosomale vacuolen. Dit wordt tot op zekere hoogte mogelijk gemaakt door een afname van de activiteit van proteaseremmers - a2-macroglobuline en a1-antitrypsine. De werking van proteolytische enzymen leidt uiteindelijk tot de desintegratie van levercellen met de afgifte van eiwitcomponenten. Ze kunnen fungeren als autoantigenen en, samen met het hepatotrope virus, de vorming van specifieke antihepatische antilichamen stimuleren die het leverparenchym kunnen aanvallen. Dit kan het laatste stadium zijn in het optreden van onomkeerbare veranderingen in het leverparenchym. De kwestie van sensibilisatie van T- en B-lymfocyten en hun deelname aan de pathogenese van massale levernecrose vereist aanvullend onderzoek.

Lipideperoxidatieproducten, waarvan inmiddels is bewezen dat ze de permeabiliteit van celmembranen reguleren, veroorzaken het pathologische proces. Onderzoeksresultaten tonen een sterke toename van peroxidatieprocessen aan vanaf de eerste dagen van virale hepatitis.

De hypothese over de rol van lipideperoxidatie en celdood in het algemeen werd naar voren gebracht en onderbouwd door Yu. A. Vladimirov en AI Archakov (1972). Volgens deze hypothese omvat elke vorm van weefselschade, onder omstandigheden van voldoende zuurstoftoegang, op enig moment de oxidatie van lipiden door middel van radicalen, en dit leidt tot celschade door een scherpe schending van de permeabiliteit van celmembranen en de inactivering van vitale enzymen en processen. Tot de gevolgen van overmatige vorming van lipideperoxiden behoren volgens de auteurs de accumulatie van Ca2+ in cellen, vroegtijdige ontkoppeling van oxidatieve fosforylering en activering van lysosomale hydrolasen.

Uit onderzoek is gebleken dat bij virale hepatitis de activiteit van zuurhydrolasen sterk toeneemt en dat er een natuurlijke beweging van elektrolyten langs de concentratiegradiënt wordt waargenomen.

In de voorgestelde hypothese over de pathogenese van levernecrose is de directe oorzaak van hepatocytendood in de vroege stadia van de ziekte de gedissocieerde reactie van oxidatieve fosforylering. Dit proces vindt plaats met deelname van lysosomale hydrolasen en is hoogstwaarschijnlijk in het beginstadium beperkt tot autolytische desintegratie van individuele hepatocyten en de afgifte van antigeencomplexen. Later krijgt het proces echter een lawinekarakter. Er zijn verschillende redenen voor een dergelijk ontwikkelingsmechanisme van het proces.

Ten eerste heeft lipideperoxidatie van nature een kettinglawinekarakter, waardoor zich op het hoogtepunt van de ziekte voldoende toxische peroxideproducten ophopen. Deze veroorzaken polymerisatie van eiwitten, vernietigen sulfhydrylgroepen van enzymen en verstoren de structurele organisatie van celmembranen, wat uiteindelijk leidt tot een volledige ontkoppeling van de oxidatieve fosforylering. Ten tweede wordt op het hoogtepunt van de ziekte een bijzonder hoge activiteit van lysosomale hydrolasen waargenomen: hun pathologische werking wordt bevorderd door een volledige structurele desorganisatie van de cel en een sterke daling van de activiteit van proteolyse-remmers. En ten slotte hopen zich in deze periode voldoende hoge titers antihepatische antilichamen op in het bloed, die het leverparenchym aantasten.

De ontwikkeling van massale levernecrose wordt voorafgegaan door intensieve virusproductie, zoals blijkt uit de aanwezigheid van HBsAg en HBeAg in het bloed in de vroegste stadia van de ontwikkeling van de maligne vorm van hepatitis. Tegelijkertijd neemt het aantal T-lymfocyten gestaag af, met een duidelijke toename van het aantal B-cellen en wordt een afgifte van hoge concentraties immunoglobulinen, voornamelijk IgM, in de bloedbaan waargenomen. Deze gegevens correleren goed met de gegevens dat veel patiënten met maligne hepatitis B een overmaat aan anti-HBg-IgM hebben, terwijl anti-HBe in het gunstige beloop van de ziekte in de acute fase uiterst zelden wordt gedetecteerd.

Onvoldoende en kortdurende detectie van HBV-antigenen in het bloed bij fulminante hepatitis is moeilijk te verklaren door een plotselinge stopzetting van hun productie; hoogstwaarschijnlijk worden ze in voldoende hoeveelheden geproduceerd, maar worden ze in het bloed en de lever geblokkeerd door een teveel aan antilichamen, zoals blijkt uit de detectie van HBsAg-anti-HBs-complexen in het bloed, een daling van de humorale auto-antilichaamtiters en fixatie van immunoglobulinen op hepatocyten bij patiënten die zijn overleden aan massale levernecrose. Men kan denken dat als gevolg van massale invasie van het infectieuze agens (meestal bij patiënten die bloedtransfusies met bloed en bloedcomponenten hebben ontvangen) een sterke immuunreactie van het IgM-type in het lichaam optreedt, die weinig afhankelijk is van de invloed van T-cellen en leidt tot blokkering van het virus in situ en bijgevolg tot de dood van de geïnfecteerde cel. Aangezien er een massale invasie van het virus plaatsvindt, treedt ook massale vernietiging van het epitheelweefsel op als gevolg van de mechanismen die in het diagram worden weergegeven.

Een afname van het aantal T-cellen, vooral bij patiënten in coma, evenals parese van het functionele vermogen van lymfocyten (rozetvorming in de RBTL- en RTML-toasts, gebrek aan herverdeling in de subpotulaties van T-lymfocyten; en een toename van de permeabiliteit van lymfocytmembranen worden secundaire verschijnselen als gevolg van het toxische effect van metabolieten en radicalen van onvolledig intermediair metabolisme op immuuncompetente cellen.

Concluderend moet worden benadrukt dat de bovenstaande hypothese over de pathogenese van ernstige vormen van de ziekte kan worden uitgebreid naar gevallen van virale hepatitis met een gunstig beloop, met als enige bijzonderheid dat alle schakels van pathogenese zich op een kwalitatief ander niveau voordoen. In tegenstelling tot de maligne vorm, met een gunstig beloop van virale hepatitis, worden de processen van lipideperoxidatie niet zo significant versterkt: de activering van zure hydrolasen leidt slechts tot beperkte autolyse met een onbeduidende afgifte van het antigeencomplex, dus zonder massale autoagressie. Dat wil zeggen, alle schakels van pathogenese met een gunstig beloop worden gerealiseerd binnen het kader van de behouden structurele organisatie van het leverparenchym en de adequaatheid van de afweersystemen, en daarom heeft het proces niet zo'n destructieve kracht als bij fulminante hepatitis.

Symptomen van kwaadaardige hepatitis

De klinische symptomen van maligne hepatitis zijn afhankelijk van de prevalentie van massale levernecrose, de snelheid waarmee deze zich ontwikkelt en het stadium van het pathologische proces. Het is gebruikelijk om onderscheid te maken tussen de beginfase van de ziekte, of de periode van voorlopers, het moment waarop massale levernecrose ontstaat (wat meestal overeenkomt met de toestand van precoma) en de periode van snel voortschrijdende decompensatie van de leverfunctie, klinisch gemanifesteerd door coma I en coma II.

De ziekte begint vaak acuut - de lichaamstemperatuur stijgt tot 38-39 °C, lethargie, adynamie, soms slaperigheid verschijnen, gevolgd door aanvallen van angst of motorische agitatie. Dyspeptische stoornissen komen tot uiting: misselijkheid, braken (vaak herhaald), soms diarree. Niet al deze symptomen verschijnen echter op de eerste dag van de ziekte. Onder de patiënten die we observeerden, werd een acuut begin waargenomen bij bijna 70%, herhaald braken werd opgemerkt bij de helft, angst met aanvallen van slaperigheid - bij 40%, diarree - bij 15% van de patiënten. In sommige gevallen waren aan het begin van de ziekte de symptomen van intoxicatie volledig afwezig en werd het begin van de ziekte beschouwd als het verschijnen van geelzucht. De duur van de pre-icterische periode in de maligne vorm is kort: tot 3 dagen - bij 50%, tot 5 dagen - bij 75% van de patiënten.

Met het optreden van geelzucht verslechtert de toestand van de patiënt snel: de symptomen van intoxicatie nemen toe, braken wordt frequenter en er is sprake van bloedvergiftiging. Geelzucht gaat gepaard met een snel progressief hemorragisch syndroom, de lever neemt af en er verschijnen symptomen van cardiovasculair falen.

Neuropsychiatrische stoornissen. Het belangrijkste en vroegste klinische teken van de zich ontwikkelende maligne vorm bij jonge kinderen is psychomotorische agitatie, die wordt gekenmerkt door ernstige angst, ongegrond huilen en schreeuwen. De aanvallen duren uren en komen meestal 's nachts voor. Het kind rent rond, vraagt om opgepakt te worden, zoekt de borst van de moeder, probeert gulzig te zuigen, maar weigert de borst onmiddellijk met een kreet, schopt met zijn benen en draait zijn hoofd. De oorzaak van deze agitatie is hoogstwaarschijnlijk een laesie van de subcorticale centra, die zich in de vroege stadia van de ziekte manifesteert door ontremming van de subcorticale en basale ganglia. Naarmate leverfalen zich ontwikkelt en verdiept en er een levercoma ontstaat, treedt er een remmend proces op dat zich verspreidt naar de subcorticale knooppunten, de hersenstam en de hersenschors.

Frequentie van klinische symptomen in verschillende perioden van maligne virale hepatitis (%)

Klinisch symptoom	Periode
	Begin van de ziekte	Precoma	Coma
Lethargie	100	100	100
Verminderde eetlust, anssheksia	42.2	100	100
Herhaaldelijk of meervoudig braken	44.4	66.6	97,7
Braken met bloed	17.7	66.6	86.6
Spanning	64,4	86.6	95,5
Slaapinversie	26.6	42.2	64,4
Schreeuwen	26.6	44.4	66.6
Convulsiesyndroom	22,22	53.3	84,6
Verhoogde lichaamstemperatuur	48,8	31.3	46.6
Tachycardie	45.4	81,5	85.2
Giftige adem	13 3	55,5	86.6
Bloederige huiduitslag	40	62.2	66.6
Pasteus weefsel	17.7	33.3	41,5
Opgeblazen gevoel	26.6	64,4	91,5
Ascites	-	4.4	8.8
Levergeur	-	28.8	40.0
Symptoom van leeg hypochondrium	-	6.8	60.4
Anurie	-	_	31.1
Melena	-	-	15.5
Longoedeem	-	-	13.5

Bij oudere kinderen en volwassenen zijn symptomen die wijzen op schade aan het centrale zenuwstelsel onder andere mentale instabiliteit, prikkelbaarheid en desoriëntatie in tijd en ruimte. Oudere kinderen kunnen klagen over aanvallen van melancholie, geheugenverlies en schrijfstoornissen. Verdere progressie van de genoemde symptomen kan gepaard gaan met acute psychose en een delirium met motorische agitatie, delirium en hallucinaties. In het laatste stadium van de ziekte worden agitatie en convulsies waargenomen.

Uit onderzoeksgegevens blijkt dat bij kinderen in de eerste levensmaanden veranderingen in het centrale zenuwstelsel optreden, die worden gekenmerkt door het optreden van symptomen als angst, schreeuwen, slaperigheid, trillen van de kin, tonisch-clonische aanvallen en in vergevorderde gevallen door een afname van peesreflexen, een verminderd bewustzijn en vaak door het optreden van verschillende pathologische reflexen (proboscis, symptoom van Babinski, clonus van de voeten).

De "flapperende" tremor die kenmerkend is voor de maligne vorm bij volwassenen, en die volgens veel auteurs cruciaal is voor de diagnose van een dreigend levercoma, wordt niet waargenomen bij jonge kinderen. Zij vertonen meestal onwillekeurige, chaotische trillingen van de vingers, minder vaak van de handen. Veel van de genoemde symptomen die wijzen op schade aan het centrale zenuwstelsel treden al op vóór het begin van een precomateuze toestand, maar komen het vaakst en het meest volledig tot uiting in de comateuze periode.

Braken is een kenmerkend symptoom van maligne hepatitis. Als braken optreedt in de pre-icterische periode bij milde vormen van virale hepatitis, dan herhaalt het zich bij patiënten met de maligne vorm gedurende de gehele ziekte. Bovendien wordt bij jonge kinderen voortdurend frequente regurgitatie waargenomen. Aan het begin van de ziekte treedt braken meestal op na eten, drinken of inname van medicijnen, verschijnt daarna spontaan en neemt vaak de kleur aan van koffiedik. Bloed in het braaksel wordt alleen waargenomen bij patiënten met de maligne vorm. Dit symptoom wijst op het optreden van ernstige aandoeningen in het bloedstollingssysteem. De bijmenging van bloed kan in eerste instantie onbeduidend zijn; donkerbruine verkleuring wordt alleen waargenomen in individuele porties braaksel, waardoor dit belangrijke symptoom soms niet wordt opgemerkt. Bij hevige maag- en darmbloedingen, die meestal optreden op het hoogtepunt van de klinische manifestaties van de maligne vorm, wordt het braaksel intenser gekleurd en krijgt het een donkerbruine kleur. Donkere, teerachtige ontlasting verschijnt ook. Bij alle kinderen die wij observeerden, werd herhaaldelijk braken waargenomen. Bij 77% braken ze met bloed, en bij 15% hadden ze teerachtige ontlasting (melena).

Daarnaast werden neusbloedingen, kleine bloedingen en zelfs bloeduitstortingen op de huid van de nek, de romp en, minder vaak, op de ledematen opgemerkt.

Er kunnen bloedingen in het slijmvlies van de orofarynx en baarmoederbloedingen optreden. Het hemorragisch syndroom is gebaseerd op een plotselinge verstoring van de synthese van bloedstollingsfactoren in de lever en toxische schade aan de bloedvaten. Veel aandacht wordt besteed aan consumptiecoagulopathie (intravasculaire bloedstolling), die optreedt tegen de achtergrond van een verhoogde activiteit van procoagulatiefactoren. Aangenomen wordt dat het coagulopathieproces voornamelijk wordt uitgevoerd door tromboplastine dat vrijkomt uit necrotische hepatocyten en mogelijk door de werking van het virus op endotheelcellen en bloedplaatjes.

Het hemorragisch syndroom kan worden beschouwd als een typisch symptoom van de kwaadaardige vorm van hepatitis B. Volgens onderzoeksgegevens waren er bij 66,6% van de patiënten hemorragische uitslag op de huid en zichtbare slijmvliezen aanwezig en bij morfologisch onderzoek werden in alle gevallen bloedingen in de inwendige organen vastgesteld met een legale afloop: vaker - onder het borstvlies, in het epicard, hersenweefsel, longen, lever, maag en darmen, minder vaak - in de nieren, milt, thymus, soms in de bijnieren, pancreas, hartspier en mesenterium.

Levergeur (Peach's foetor) kan ook worden beschouwd als een pathognomonisch teken van de maligne vorm van de ziekte. Het lijkt meestal op de geur van verse, rauwe lever. Het is het best te ruiken aan de adem van de patiënt, maar urine, braaksel en vuile was ruiken ongeveer hetzelfde. Aangenomen wordt dat dit teken wordt veroorzaakt door een stoornis in de methioninestofwisseling, waardoor methylmercaptaan zich in het bloed ophoopt en een karakteristieke geur produceert. Het verschijnen van de geur wijst bijna altijd op ernstige leverschade, maar treedt niet in alle gevallen van maligne vormen van hepatitis op. Dit symptoom wordt slechts bij een derde van de patiënten waargenomen.

Koorts treedt meestal op in de terminale fase van maligne vormen, maar verschijnt soms ook op het moment van acute leververkleining, wat ons doet denken aan het verband tussen de stijging van de lichaamstemperatuur en de afbraak van het leverparenchym. Bij de patiënten met de maligne vorm van de ziekte die we observeerden, werd in 46,6% van de gevallen koorts vastgesteld. De lichaamstemperatuur bereikte 40 °C en hoger. In de terminale fase was de koorts aanhoudend en reageerde deze niet op koortsverlagende medicijnen. Hyperthermie bij deze patiënten kan worden beschouwd als een gevolg van ernstige schade aan de diencephalische regio met een verstoring van de functie van het thermoregulatiecentrum.

Bij sommige patiënten kan de ziekte optreden bij een normale lichaamstemperatuur. Soms gaat het optreden van koorts gepaard met een bijkomende ziekte - acute luchtwegaandoening, longontsteking, enz.

Koorts in de kwaadaardige vorm heeft van nature geen specifieke kenmerken. Meestal stijgt de lichaamstemperatuur geleidelijk of stapsgewijs. Er zijn gevallen waarin de temperatuur snel tot hoge waarden stijgt.

Het pijnsyndroom kan worden toegeschreven aan vroege tekenen van een zich ontwikkelende kwaadaardige vorm van de ziekte. Volwassenen klagen meestal over doffe, zeurende pijn in het rechter hypochondrium. Soms treden er scherpe pijnen op, die in sommige gevallen kunnen lijken op een aanval van galstenen of acute appendicitis. De pijn bij jonge kinderen wordt voornamelijk gekenmerkt door scherpe angst en periodieke kreten. Bij palpatie van de lever treedt motorische onrust op en wordt het krijsen heviger.

De oorzaken van de pijn zijn hoogstwaarschijnlijk necrose en autolytische afbraak van het leverparenchym. Minder ernstig lijkt de schade aan de galwegen, de galblaas en de pancreas.

Acute afname van de levergrootte is een van de meest karakteristieke tekenen van de zich ontwikkelende maligne vorm. Bij overleden patiënten wordt een afname van de orgaanmassa met een factor 1,5-2 of zelfs 3 waargenomen. Het is belangrijk om aandacht te besteden aan de snelheid waarmee de levergrootte afneemt en de consistentie ervan. In de vroegste stadia van de ziekte is de lever meestal nog steeds vergroot, maar de consistentie wordt minder dicht, zelfs deegachtig. Vervolgens begint een snelle afname van de lever, en de snelheid ervan weerspiegelt de dynamiek van de ontwikkeling van massale necrose van het leverparenchym, de afbraak ervan en autolyse. Bij de acute maligne vorm neemt de levergrootte meestal vrij snel af, letterlijk binnen 12-24 uur, met een hol verloop van de ziekte - geleidelijk, met sprongen, waarbij elke volgende afname van het orgaan gepaard gaat met een toename van intoxicatiesymptomen. Soms, bij een acuut verloop van de ziekte, is de afname van de levergrootte niet zo snel - binnen 2-3 dagen; In sommige gevallen, met een razendsnel beloop, is het niet mogelijk om dit proces te detecteren, omdat de lever al bij opname klein is (de rand wordt gepalpeerd ter hoogte van de ribbenboog en heeft een deegachtige consistentie). Een afname van de levergrootte wordt meestal ook opgemerkt bij levercoma bij chronische hepatitis. Hiermee moet rekening worden gehouden bij de diagnose van maligne vormen.

Geelzucht, wanneer de maligne vorm van de ziekte zich voordoet, neemt snel toe en bereikt zijn maximum in de comateuze periode. Maligne vormen komen echter ook voor met relatief zwakke geelzucht. Dit gebeurt meestal bij een fulminant beloop van de ziekte, wanneer massale necrose optreedt in de allereerste, pre-icterische periode van de ziekte, maar soms treedt zwakke geelzucht op in het subacute beloop van maligne vormen. Bij dergelijke patiënten is de geelzucht weliswaar uitgesproken aan het begin van de ziekte, maar vóór het begin van de coma begint deze af te nemen en kan deze al zwak zijn in de comateuze periode. In zeldzame gevallen kan bij maligne vormen ook een recidiverende geelzucht worden opgemerkt.

Bij het beoordelen van geelzucht als indicator voor de ernst ervan, is het belangrijk te benadrukken dat bij kinderen in het eerste levensjaar het gemiddelde bilirubinegehalte in het bloed met maligne vormen betrouwbaar lager is dan bij oudere kinderen met vergelijkbare vormen van de ziekte. Volgens onze gegevens lag deze indicator bij jonge kinderen op het hoogtepunt van de maligne vorm tussen 137 en 222 μmol/l, terwijl deze bij oudere kinderen met dezelfde vormen hoger was dan 250 μmol/l.

Veranderingen in het cardiovasculaire systeem worden waargenomen bij alle patiënten met de maligne vorm van de ziekte. Deze worden meestal gekenmerkt door het optreden van tachycardie en een daling van de bloeddruk – minder vaak systolisch, vaker diastolisch. In de comateuze periode kan er een daling van de cardiovasculaire activiteit optreden, afhankelijk van het type collaps. Op het hoogtepunt van de klinische manifestaties wordt soms een verstoring van het polsritme in de vorm van extrasystole in combinatie met tachycardie waargenomen. Aangenomen wordt dat het voortijdig optreden van de tweede toon als gevolg van een versnelde lediging van het hart ("spechtklop") kenmerkend is voor maligne vormen. Dit fenomeen treedt op als gevolg van ernstige verstoringen van het contractieproces in de hartspier.

Naarmate de kwaadaardige vorm zich in het terminale stadium bevindt, treden er veranderingen op in het cardiovasculaire systeem. Dit gaat vaak gepaard met symptomen van cardiopulmonale insufficiëntie, wat blijkt uit toenemende bleekheid, cyanose en longoedeem.

Veranderingen in het cardiovasculaire systeem bij patiënten met maligne vormen kunnen enerzijds verklaard worden door extracardiale invloeden door beschadigingen van het centrale zenuwstelsel (middenhersenen en verlengde merg) en het autonome zenuwstelsel; anderzijds door de ontwikkeling van het zogenaamde hepatocardiale syndroom bij leverfalen door stofwisselingsstoornissen in de hartspier (energiedynamisch hartfalen veroorzaakt door stoornissen in de ATP-stofwisseling).

Ongeacht het mechanisme van de beschadiging van het cardiovasculaire systeem, is het in de praktijk belangrijk om te weten dat het optreden van tachycardie bij virale hepatitis een prognostisch ongunstig teken is.

Veranderingen in het elektrocardiogram bij de kwaadaardige vorm uiten zich in een afvlakking en vermindering van de T-golf, verlenging van het QT-interval en vaak in een afname van het ST-interval.

Pathologische veranderingen in het hart worden gekenmerkt door verwijding van de hartholtes en ernstige dystrofische processen in de hartspier.

Veranderingen in de luchtwegen bij patiënten met de maligne vorm zijn onder meer dyspneu (toxische, luidruchtige ademhaling); naarmate de comateuze toestand verdiept, wordt de ademhaling intermitterend, zoals bij Kussmaul of Cheyne-Stokes. In het terminale stadium kan de ademhaling aanzienlijk trager worden. Er ontstaat longoedeem dat zich snel ontwikkelt. Bij deze patiënten worden een groot aantal vochtige reutels van verschillende grootte gehoord, waarbij schuimend vocht uit mond en neus vrijkomt, soms met een mengsel van bloed (hemorragisch longoedeem).

Voor de diagnostiek is het vooral van belang dat bij patiënten met een kwaadaardige vorm in de vorm van toxische dyspneu vaak al in de vroegste stadia van levernecrose veranderingen in het ademhalingsstelsel optreden.

Veranderingen in de nieren worden waargenomen bij alle patiënten met de maligne vorm. De dagelijkse hoeveelheid urine die wordt uitgescheiden, is al in de vroege stadia van de ziekte aanzienlijk verminderd, wat diagnostisch van belang is. Soms kan anurie optreden naarmate het proces vordert. In deze gevallen heeft de ziekte meestal een slechte prognose. Omgekeerd kan een toename van diurese, met name polyurie, worden beschouwd als een gunstig prognostisch teken, een soort crisis, waarna een geleidelijk herstel begint.

Naast een afname van de diurese kan bij de maligne vorm een matige toename van het reststikstofgehalte worden waargenomen, met een gelijktijdige afname van het inuline- en creatininegehalte, progressie van hyponatriëmie en hypokaliëmie, een afname van de renale plasmastroom en met name de glomerulaire filtratie. Deze veranderingen kunnen worden geïnterpreteerd als een hepatorenaal syndroom. De hormonale regulatie, met name het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, speelt een grote rol bij de verstoring van de nierfunctie. Volgens onderzoeksgegevens zijn bij patiënten met een maligne vorm de synthese, afbraak en inactivering van sommige hormonen sterk verstoord.

Aan de kant van de bijnierschors wordt een uitgesproken promineralocorticoïde oriëntatie met tekenen van hyperaldosteronisme opgemerkt. De accumulatie van aldosteron in het bloed leidt tot retentie van natrium en kalium, wat resulteert in een verhoogde reabsorptie van water in de nieren, wat leidt tot retentie van water in het lichaam. Klinisch manifesteert dit zich door weefselpastose en zelfs ascites. We observeerden echter uitsluitend in het subacute beloop van de maligne vorm een oedemateus-ascitisch syndroom. Bij een acuut beloop van de ziekte was er ook sprake van een uitgesproken nierfunctiestoornis, maar trad er geen oedemateus-ascitisch syndroom op.

Er moet van worden uitgegaan dat nierfunctiestoornissen bij patiënten met maligne vormen door vele factoren worden veroorzaakt. Een belangrijke factor hierbij zijn morfologische veranderingen in het nierparenchym, die blijkbaar worden veroorzaakt door zowel immunopathologische reacties die door het virus zelf worden geïnitieerd als door de toxische werking van vele producten van een verstoorde stofwisseling. Functionele (voornamelijk extrarenale) stoornissen die samenhangen met de ophoping van aldosteron en hypofyse-antidiuretisch hormoon in het bloed, spelen ook een belangrijke rol. Metabole acidose en verstoringen van de water-elektrolytenbalans, evenals een snel progressieve hypoproteïnemie, spelen een belangrijke rol.

Bij patiënten met een maligne vorm zijn de meest constante klinische symptomen psychomotorische agitatie, herhaaldelijk braken met bloed, tachycardie, toxische adem, een opgeblazen gevoel, een ernstig hemorragisch syndroom, een verhoogde lichaamstemperatuur en verminderde diurese. Het is belangrijk om te benadrukken dat symptomen zoals koffiedikbraken, slaapinversie, convulsiesyndroom, hyperthermie, tachycardie, toxische adem, levergeur en een verkleinde lever alleen voorkomen bij maligne vormen van de ziekte. Na of gelijktijdig met deze symptomen treedt er een vertroebeling van het bewustzijn op met een kenmerkend klinisch beeld van hepatisch coma.

Diagnose van kwaadaardige hepatitis

Voor de vroege diagnose van de maligne vorm zijn de snelheid waarmee geelzucht zich ontwikkelt en het bilirubinegehalte in het bloedserum van belang. Bij de maligne vorm stijgt het bilirubinegehalte in het bloed zeer snel en bereikt het zijn maximumwaarden al op de 3e tot 5e dag na het begin van de geelzucht. Van bijzonder belang is de snelle stijging van het gehalte ongeconjugeerd bilirubine in het bloedserum. Hierdoor nadert de verhouding tussen de hoeveelheid vrij bilirubine en het gehalte aan geconjugeerde fractie één, soms zelfs meer dan één, terwijl deze indicator bij patiënten met een ernstige vorm zonder ontwikkeling van massale levernecrose altijd lager is dan één. De waarde ervan heeft echter alleen prognostische betekenis in gevallen van een hoog totaal bilirubinegehalte in het bloedserum; in dat geval moet rekening worden gehouden met de ernst van het klinische beeld.

De maligne vorm wordt ook gekenmerkt door dissociatie van bilirubine en enzym - bij een hoog bilirubinegehalte in het bloedserum wordt een afname van de activiteit van cytoplasmatische, mitochondriale, lysosomale en andere enzymen waargenomen. Dit proces gaat gepaard met de desintegratie van het leverparenchym. Door de activiteit van enzymen met verschillende subcellulaire lokalisaties te bepalen, is het daarom mogelijk om niet alleen de locatie van de primaire schade aan de hepatocytstructuur vast te stellen, maar ook het stadium waarin celfunctiestoornissen onomkeerbaar worden.

Volgens onderzoeksgegevens is de activiteit van alle cytoplasmatische, mitochondriale en lysosomale enzymen het hoogst bij het begin van de kwaadaardige vorm van de ziekte. Later, naarmate de symptomen van intoxicatie toenemen en de lever krimpt, neemt hun activiteit snel af. Tegelijkertijd varieert de dynamiek van de activiteitsafname aanzienlijk tussen de enzymgroepen, wat de toestand van verschillende subcellulaire structuren weerspiegelt. De essentie van dit verschil is dat de activiteit van lysosomale enzymen bijzonder snel afneemt wanneer de lever krimpt en helemaal niet wordt bepaald tijdens een diep levercoma, terwijl de activiteit van mitochondriale en cytoplasmatische enzymen langzamer afneemt, en zelfs vlak voor de dood wordt een verhoogde activiteit van deze enzymen in het bloedserum vastgesteld. Onze gegevens laten ons geloven dat de dood van hepatocyten in kwaadaardige vormen optreedt als gevolg van de uitputting van de lysosoom-enzymsystemen. Later raken de mitochondriale enzymsystemen volledig gedesorganiseerd en blijft de functionele capaciteit van de cytoplasmatische matrix het langst behouden.

Lipidogramindicatoren zijn ook zeer informatief. Bij patiënten met de maligne vorm is het gehalte aan bètalipoproteïnen, triglyceriden, vrije en ethergebonden cholesterol sterk verlaagd. De cholesterolveresteringscoëfficiënt neemt af. Bètalipoproteïnen zijn vooral indicatief; het gehalte hiervan begint al in de vroegste stadia van massale levernecrose af te nemen, wanneer klinische verschijnselen en normale biochemische indicatoren nog geen indicatie geven voor de specifieke ernst van de leverschade.

Veranderingen in het perifere bloed kunnen van bijkomend belang zijn voor de diagnose van maligne hepatitis. Bij maligne vormen wordt vaak al in een vroeg stadium matige microcytaire anemie waargenomen, met een duidelijke tendens tot afname van de hoeveelheid hemoglobine en bloedplaatjes. Leukocytose wordt vaker waargenomen in de witte bloedcellen, meer uitgesproken in de precomateuze periode; neutrofilie met een verschuiving naar bandcellen (soms naar jonge vormen en myelocyten), lymfopenie en eosinopenie zijn kenmerkend; de bezinkingssnelheid is meestal verlaagd.

Voor vroege diagnostiek van kwaadaardige vormen is ook de detectie van antistoffen tegen het oppervlakteantigeen – anti-HBs – in de vrije bloedsomloop belangrijk. Volgens onderzoeksgegevens werden anti-HBs vaak al in de vroege stadia van kwaadaardige vormen gedetecteerd, terwijl ze in het goedaardige beloop van de ziekte pas 2-3 maanden na het begin van hepatitis werden gedetecteerd.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Behandeling van kwaadaardige vormen van virale hepatitis en levercoma

Patiënten met fulminante hepatitis en levercoma dienen behandeld te worden op de intensive care van een kliniek voor infectieziekten of in een gespecialiseerd hepatologisch centrum.

Het eiwitgehalte in de voeding van de patiënt is aanzienlijk beperkt tot 0,5 g/kg per dag, met een daaropvolgende verhoging tot 1,5 g/kg naarmate de toestand verbetert. Met het ontstaan van een levercoma worden eiwitten en vetten volledig uit de voeding geschrapt. Nadat de patiënt uit de comateuze toestand is gekomen, wordt het eiwitgehalte in de dagelijkse voeding geleidelijk verhoogd tot 20 g en vervolgens tot 40-50 g, voornamelijk door zuivelproducten. De energiewaarde van de dagelijkse voeding is 900-1200 kcal. Fruit- en groentesappen, rozenbottelafkooksel, gelei, honing, slijmerige soepen, uitgelekte kwark en ongezouten boter worden aanbevolen. De patiënt moet om de 2 uur eten; het voedsel wordt in uitgelekte vorm gegeven.

Om de energiebehoefte van het lichaam tijdens coma te waarborgen, wordt parenteraal een 10% glucose-oplossing toegediend. Als de patiënt blijft slikken, krijgt hij een 20-40% glucose-oplossing en vruchten- en groentesappen voorgeschreven.

Voor enterale voeding worden preparaten gebruikt die arginine, purinenucleotiden en omega-3-vetzuren bevatten. Enterale voeding helpt de beschermende barrière van het darmslijmvlies te behouden, waardoor translocatie van pathogene microben naar het vaatbed wordt voorkomen.

Decontaminatie van de darmen vindt plaats. Hiervoor krijgen patiënten hoge reinigingsklysma's, herhaalde maagspoelingen en worden enterale antibacteriële middelen voorgeschreven: semi-synthetische penicillines, aminoglycosiden, metronidazol, enz. Decontaminatie van de darmen bij patiënten met fulminante hepatitis vermindert de frequentie van infectieuze complicaties tot 20%.

Er is geen etiotrope therapie voor fulminante virale hepatitis. Het gebruik van recombinante interferon-alfapreparaten bij de immunopathogenese van acute submassieve en massieve levernecrose is niet effectief.

Detoxificatie staat voorop bij de behandeling van patiënten met hepatische encefalopathie en coma. In dit geval wordt parenterale toediening van laaggeconcentreerde glucoseoplossingen en polyionische kristalloïde oplossingen gecombineerd. Combinaties van hemodese, glucoseoplossing en polyionische kristalloïde oplossingen zijn effectief. Rekening houdend met de microcirculatiestoornissen die zich ontwikkelen tijdens acute massale levernecrose, die de voorwaarden scheppen voor de ontwikkeling van erytrocytenslib, daaropvolgende gedissemineerde trombose en verhoogde autolyse, wordt de toediening van een oplossing van laagmoleculair dxstran-rheopodiglucine toegevoegd aan de behandeling van patiënten met hepatisch coma. Volgens AA Mikhailenko en VI Pokrovsky (1997) droeg de opname van rheopodiglucine in het behandelprogramma voor patiënten met hepatisch coma bij aan het herstel uit coma bij 4 van de 5 behandelde patiënten, vergeleken met 3 van de 14 die dit geneesmiddel niet kregen.

De strijd tegen hersenoedeem wordt gevoerd met behulp van intraveneuze toediening van een 20%-oplossing van mannitol. De toediening hiervan aan patiënten met levercoma verhoogde het percentage overlevende patiënten van 5,9 naar 47,1%.

Gezien de verstoringen in de water-elektrolytenbalans bij een acuut tekort, is het noodzakelijk om de kaliumspiegel te controleren en hypokaliëmie te corrigeren.

Het is belangrijk om te onthouden dat infuustherapie bij patiënten met maligne hepatitis moet worden uitgevoerd met strikte controle van de diurese, omdat overmatige toediening van vocht een van de oorzaken is van hersenoedeem dat optreedt bij comatogene leverinsufficiëntie.

Door de afname van de ontgiftende functie van de lever moet dit worden gecompenseerd met medicijnen. Een daarvan is het huismiddel Reamberin. Dit is een infuusmedicijn van de vierde generatie – een gebalanceerde isotone ontgiftende infuusoplossing op basis van barnsteenzuur. Het heeft een antihypoxische en antioxiderende werking. Reamberin activeert het antioxiderende enzymsysteem en remt lipideperoxidatieprocessen in ischemische organen, wat een membraanstabiliserend effect heeft op de cellen van de hersenen, lever en nieren; bovendien heeft het een matig diuretisch effect.

Een van de controversiële aspecten van intensive care bij comateuze patiënten is het gebruik van glucocorticoïden. Sinds de publicatie van het werk van H. Ducci en K. Catz in 1952 is het voorschrijven van glucocorticoïden bij comatogene leverinsufficiëntie verplicht geworden. Veel onderzoekers wijzen op het hoge risico op bijwerkingen van glucocorticoïden: stimulatie van eiwitkatabolisme met toenemende azotemie, het ontstaan van septische complicaties en gastro-intestinale ulcera.

K. Mayer (2000) is van mening dat glucocorticoïden gecontra-indiceerd zijn bij fulminante hepatitis.

Volgens klinische observaties geeft toediening van glucocorticoïden in de pediatrische praktijk aan patiënten met maligne virale hepatitis, vooral vóór het ontstaan van een coma, een positief resultaat en bevordert het de overleving van de patiënten. Het is raadzaam om een korte (7-10 dagen) hormonale therapie te volgen, waarbij de maximale dosis glucocorticoïden op de eerste of tweede dag wordt voorgeschreven, gevolgd door een significante dosisverlaging gedurende 4-7 dagen.

Gezien de pathogenetische rol van proteolytische enzymen bij de ontwikkeling van autolyse bij fulminante hepatitis, zijn proteolyse-remmers opgenomen in de behandeling van kwaadaardige vormen van virale hepatitis: aprotinine (trasylol, gordox, contrikal) in een doseringsschema dat is aangepast aan de leeftijd.

Een van de methoden voor de behandeling van levercoma is anesthesie ter bescherming van het centrale zenuwstelsel, gebaseerd op het gebruik van natriumoxybutyraat. Dit medicijn verlicht niet alleen psychomotorische agitatie, maar vertraagt ook de progressie van de comateuze toestand. De basis van anesthesie ter bescherming van het centrale zenuwstelsel is waarschijnlijk het doorbreken van de vicieuze cirkel van pathologische impulsen van het centrum naar de periferie, die zich ontwikkelt bij comatogene leverinsufficiëntie.

In comateuze toestand wordt de hemostase gecorrigeerd met behulp van heparine, fibrinogeen, aminocapronzuur en transfusie met vers ingevroren plasma. Het therapeutische werkingsmechanisme van plasma is gekoppeld aan de ontgiftende werking, correctie van plasma-eiwitdeficiëntie, wat bijdraagt aan het transport, de oncotische functie van het bloed en de normalisatie van metabolische processen. Geconcentreerde oplossingen van albumine en eiwit (een complex van alle eiwitfracties van plasma) kunnen ook worden gebruikt. Deze zijn superieur aan natuurlijk plasma in hun hemodynamische werking, waardoor ze de voorkeur verdienen bij de correctie van hemodynamische stoornissen en hersen- en longoedeem.

Extracorporale detoxificatiemethoden zoals dialyse en hemoperfusie met sorbenten (hemosorptie) zijn gebruikt om patiënten met fulminant leverfalen te behandelen. Deze methoden verminderen de manifestaties van encefalopathie bij chronische leverziekten aanzienlijk, maar zijn niet effectief bij patiënten met fulminant hepatitis.

Het gebruik van plasmaferese met een hoog volume en vervanging van 1 l/u plasma gedurende 3 dagen verbetert de hemodynamische parameters en de cerebrale bloedstroom, vermindert de manifestaties van encefalopathie, de serumbilirubinespiegels en normaliseert de protrombinetijd bij patiënten met fulminant leverfalen. Er wordt echter geen verlaging van de mortaliteit waargenomen.

Kunstmatige lever voor kwaadaardige hepatitis

Menselijke hepatoblastoomcellen en varkenshepatocyten worden gebruikt als kunstmatige levers. Plasma of bloed van een patiënt met fulminant leverfalen wordt door een netwerk van dunne, permeabele capillaire buisjes geleid, die in een kamer met een hepatocytenkweek worden geplaatst. Het doel van het gebruik van een kunstmatige lever is om de omstandigheden te creëren voor het herstellen van de leverfunctie van de patiënt of het vervangen ervan ter voorbereiding op een donororgaantransplantatie.

Het gebruik van kunstmatige levers is pas recent begonnen en veel technische aspecten en parameters moeten nog worden uitgewerkt. Er wordt gemeld dat bij gebruik van een systeem met varkenshepatocyten bij patiënten met fulminant leverfalen een daling van de intracraniale druk en het stadium van encefalopathie wordt waargenomen.

Het is nog maar de vraag of het mogelijk is om met behulp van een kunstmatige lever de leverfunctie van de patiënt te herstellen of dat het slechts een palliatieve methode is om tijd te winnen voor de voorbereiding en uitvoering van een levertransplantatie.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Levertransplantatie bij fulminante hepatitis

Levertransplantatie wordt uitgevoerd bij patiënten met fulminante hepatitis en een ontwikkelend coma die niet reageren op therapeutische behandeling. Het doel van de transplantatie is tijdelijke vervanging van de leverfunctie van de patiënt tijdens de periode van herstel en regeneratie van het orgaan.

De eerste levertransplantatie werd in 1963 uitgevoerd door T. Starzl. Tegenwoordig worden levertransplantaties regelmatig uitgevoerd in vele gespecialiseerde medische centra in het buitenland en in ons land.

In vrijwel alle gevallen gaat het om orthotope transplantatie, dat wil zeggen dat een donorlever wordt getransplanteerd op de plaats van de verwijderde lever van de ontvanger.

Heterotope levertransplantatie, waarbij de donorlever als extra orgaan in de linker fossa iliaca wordt geplaatst, wordt momenteel alleen in enkele centra toegepast voor de behandeling van fulminant leverfalen.

Er zijn indicaties voor levertransplantatie, contra-indicaties, criteria voor de urgentie van de operatie en criteria voor de selectie van donoren voor leverdonatie ontwikkeld. Na voltooiing van de levertransplantatie wordt de patiënt opgenomen op de afdeling chirurgische transplantatie, waar de gemiddelde opnameduur in de ongecompliceerde postoperatieve periode 3 weken bedraagt. Na ontslag uit de chirurgische afdeling wordt de patiënt overgeplaatst naar de poliklinische observatie van een therapeut-hepatoloog.

De basis van de therapie in de posttransplantatieperiode is adequate immunosuppressie, waarmee afstoting van de getransplanteerde lever wordt voorkomen.

Volgens S.V. Gauthier et al. (2007) zijn er sinds de eerste levertransplantatie in Rusland (14 februari 1990) meer dan 200 van dergelijke operaties uitgevoerd, waaronder bij 123 kinderen van 6 maanden tot 17 jaar. Verschillende levertransplantaties werden op spoedbasis uitgevoerd bij patiënten met fulminante virale hepatitis. De auteurs constateren een hoge overlevingskans van patiënten na een levertransplantatie, namelijk 96,8%.

Er moet worden benadrukt dat een levertransplantatie een technisch complexe, uitgebreide chirurgische ingreep is. Het is de enige reële mogelijkheid om het leven van een patiënt met fulminant leverfalen te redden, tenzij het lichaam van de patiënt op therapeutische maatregelen reageert.

Het gebruik van hepatoprotectieve geneesmiddelen die fosfolipiden bevatten bij de complexe behandeling van patiënten met maligne virale hepatitis lijkt veelbelovend. Het is noodzakelijk dat deze geneesmiddelen een hoge biologische beschikbaarheid hebben, d.w.z. bereid worden met behulp van nanotechnologie. Een voorbeeld van een dergelijk geneesmiddel is nanofosfolip, ontwikkeld in het nanomedicijnenlaboratorium van het VN Orekhovich Research Institute of Biomedical Chemistry. In nanofosfolip bevinden de fosfolipidemoleculen zich in de kleinste korrels van 20 nm, terwijl alle bestaande analogen van het geneesmiddel (bijvoorbeeld Essentiale) bestaan uit macroscopische deeltjes die enkele ordes van grootte groter zijn. Het gebruik van nanofosfolip als "membraanlijm" kan worden beschouwd om celmembranen te versterken en endotoxemie op cellulair niveau te voorkomen bij fulminante hepatitis, wat pathogenetisch verantwoord is.