Antibioticaresistentie van micro-organismen: methoden om te bepalen

Antibiotica - een van de grootste successen van de medische wetenschap, die jaarlijks levens van tientallen en honderdduizenden mensen redt. Echter, zoals wijsheid zegt, een oude vrouw heeft ook een eruditie. Wat voorheen pathogene micro-organismen doodde, werkt vandaag niet zoals het vroeger was. Dus wat is de reden: zijn antimicrobiële stoffen erger geworden of zijn ze resistent tegen antibiotica?

Bepaling van antibioticaresistentie

Antimicrobiële middelen (APM's), die antibiotica worden genoemd, zijn oorspronkelijk gemaakt om bacteriële infecties te bestrijden. En vanwege het feit dat verschillende ziekten niet één maar verschillende soorten bacteriën bij elkaar kunnen groeperen, werd de ontwikkeling van geneesmiddelen die effectief zijn tegen een bepaalde groep infectieuze agentia aanvankelijk uitgevoerd.

Maar bacteriën, hoewel de eenvoudigste, maar actief ontwikkelende organismen, verwerven uiteindelijk steeds meer nieuwe eigenschappen. Het instinct van zelfbehoud en het vermogen zich aan te passen aan verschillende levensomstandigheden maken pathogene micro-organismen sterker. Als reactie op de bedreiging van het leven, beginnen ze in zichzelf het vermogen om zich te verzetten, te ontwikkelen, met het accent op een geheim dat het effect van de werkzame stof van antimicrobiële middelen verzwakt of volledig neutraliseert.

Het blijkt dat zodra effectieve antibiotica simpelweg niet langer hun functie vervullen. In dit geval praten ze over de ontwikkeling van antibioticaresistentie tegen het medicijn. En het punt is hier helemaal niet de effectiviteit van de actieve stof van AMP, maar in de mechanismen voor de verbetering van pathogene micro-organismen, waardoor bacteriën niet gevoelig worden voor antibiotica die zijn ontworpen om ze te bestrijden.

Dus antibioticaresistentie is niets meer dan een afname van de gevoeligheid van bacteriën voor antimicrobiële geneesmiddelen die zijn gemaakt om ze te vernietigen. Het is om deze reden dat de behandeling, zo lijkt het, correct gekozen preparaten niet de verwachte resultaten geeft.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],

Het probleem van antibioticaresistentie

Het gebrek aan antibiotische therapie, geassocieerd met antibioticaresistentie, leidt tot het feit dat de ziekte voortgaat en verandert in een zwaardere vorm, waarvan de behandeling nog moeilijker wordt. Bijzonder gevaarlijk zijn gevallen waarbij een bacteriële infectie vitale organen aantast: het hart, de longen, hersenen, nieren, enz., Omdat in dit geval de vertraging in de dood vergelijkbaar is.

Het tweede gevaar is dat sommige ziekten met chronische antibioticatherapie chronisch kunnen worden. Een persoon wordt drager van verbeterde micro-organismen die resistent zijn tegen antibiotica van een bepaalde groep. Hij is nu de bron van infectie, om te bestrijden, waardoor de oude methoden zinloos worden.

Dit alles duwt de farmaceutische wetenschap tot de uitvinding van nieuwe, effectievere middelen met andere actieve stoffen. Maar het proces gaat opnieuw gepaard met de ontwikkeling van antibioticaresistentie tegen nieuwe geneesmiddelen uit de categorie antimicrobiële middelen.

Als iemand lijkt te denken dat het probleem van antibioticaresistentie vrij recent is ontstaan, vergist hij zich helemaal. Dit probleem is oud als de wereld. Nou ja, misschien niet zo veel, en toch is ze al 70-75 jaar oud. Volgens de algemeen aanvaarde theorie verscheen het samen met de introductie van de eerste antibiotica in de medische praktijk ergens in de jaren 40 van de 20e eeuw.

Hoewel er een concept is van een eerdere verschijning van het probleem van resistentie van micro-organismen. Vóór de komst van antibiotica werd dit probleem niet specifiek behandeld. Het is zo natuurlijk dat bacteriën, net als andere levende wezens, probeerden zich aan te passen aan ongunstige omgevingsomstandigheden, deden het op hun eigen manier.

Het probleem van resistentie van pathogene bacteriën herinnerde zich zelf toen de eerste antibiotica verschenen. Maar toen was de vraag niet zo belangrijk. Op het moment, actief leidde de ontwikkeling van de verschillende groepen van antibiotica, die in sommige opzichten was te wijten aan ongunstige politieke situatie in de wereld, oorlog, toen soldaten overleden aan wonden en sepsis alleen maar omdat ze effectieve hulp niet zou kunnen bieden door gebrek aan drugs. Alleen deze medicijnen waren er nog niet.

Het grootste aantal ontwikkelingen werd uitgevoerd in de 50-60 jaar van de twintigste eeuw, en gedurende de volgende twee decennia werd hun verbetering uitgevoerd. Vooruitgang is nog niet voorbij, maar sinds de jaren 80 zijn de ontwikkelingen met betrekking tot antibacteriële middelen merkbaar minder geworden. Blame of tot grote kosten voor de onderneming (ontwikkeling en productie van een nieuw product in onze tijd komt al aan de grens in de US $ 800 miljoen), of eenvoudige gebrek aan nieuwe ideeën voor "militant" werkzame stoffen voor innovatieve geneesmiddelen, maar in verband met het probleem van de antibioticaresistentie voorbij naar een nieuw beangstigend niveau.

Bij het ontwikkelen van veelbelovende AMP's en het creëren van nieuwe groepen van dergelijke geneesmiddelen hoopten wetenschappers meerdere soorten bacteriële infecties te verslaan. Maar alles bleek niet zo eenvoudig 'te danken' aan antibioticaresistentie, die zich vrij snel ontwikkelt in individuele stammen van bacteriën. Enthousiasme droogt geleidelijk op, maar het probleem blijft lange tijd onopgelost.

Het blijft onduidelijk hoe micro-organismen resistentie tegen geneesmiddelen kunnen ontwikkelen, die in theorie geacht werden hen te doden? Hier is het noodzakelijk om te begrijpen dat het "doden" van bacteriën alleen plaatsvindt wanneer het medicijn wordt gebruikt voor het beoogde doel. En wat hebben we echt?

Oorzaken van antibioticaresistentie

Hier komen we bij de hoofdvraag, die de schuld heeft voor het feit dat bacteriën niet sterven wanneer antibacteriële middelen eraan worden blootgesteld, maar ze worden direct gedegenereerd, en nieuwe eigenschappen verwerven die de mensheid verre van kunnen zijn? Wat veroorzaakt dergelijke veranderingen die optreden bij micro-organismen die de oorzaak zijn van vele ziekten waarmee de mensheid al meer dan een decennium worstelt?

Het is duidelijk dat de werkelijke oorzaak van de ontwikkeling van antibioticaresistentie het vermogen is van levende organismen om in verschillende omstandigheden te overleven en zich op verschillende manieren aan te passen. Maar de mogelijkheid om een dodelijk projectiel te ontwijken in aanwezigheid van een antibioticum, dat in theorie de dood aan hen zou moeten brengen, doen de bacteriën niet. Dus hoe komt het dat ze niet alleen overleven, maar ook verbeteren samen met de verbetering van farmaceutische technologieën?

Het moet duidelijk zijn dat als er een probleem is (in ons geval de ontwikkeling van antibioticaresistentie in pathogene micro-organismen), er dan factoren zijn die er voorwaarden aan verbinden. Alleen in deze kwestie proberen we het nu te begrijpen.

[7], [8], [9], [10], [11],

Factoren van ontwikkeling van antibioticaresistentie

Wanneer een persoon naar een dokter komt met klachten over zijn gezondheid, verwacht hij gekwalificeerde hulp van een specialist. Als het gaat om een infectie van de luchtwegen of andere bacteriële infecties, is het de taak van de arts om een effectief antibioticum voor te schrijven dat de ziekte niet verder laat gaan en de voor dit doel noodzakelijke dosering te bepalen.

De keuze van de medicijnen bij de dokter is groot genoeg, maar hoe kan precies bepaald worden welk medicijn echt helpt om met de infectie om te gaan? Enerzijds, om de aanwijzing van een antimicrobieel geneesmiddel te rechtvaardigen, is het noodzakelijk eerst het type ziekteverwekker te bepalen, volgens het etiotropische concept van geneesmiddelselectie, dat als het meest correcte wordt beschouwd. Maar aan de andere kant kan dit tot 3 of meer dagen duren, terwijl de belangrijkste voorwaarde voor succesvolle genezing tijdig wordt behandeld in de vroege stadia van de ziekte.

De arts heeft niets meer te doen, nadat de diagnose is gesteld, om in de eerste dagen willekeurig te handelen, om op de een of andere manier de ziekte te vertragen en te voorkomen dat deze zich naar andere organen verspreidt (een empirische benadering). Bij het benoemen van een poliklinische behandeling gaat de arts ervan uit dat bepaalde bacteriën de veroorzaker kunnen zijn van een bepaalde ziekte. Dit is de reden voor de eerste keuze van het medicijn. Het doel kan variëren afhankelijk van de resultaten van de assay voor het pathogeen.

En het is goed als de benoeming van de arts wordt bevestigd door de resultaten van de tests. Anders gaat niet alleen de tijd verloren. Het feit is dat voor een succesvolle behandeling er nog een noodzakelijke voorwaarde is - volledige deactivering (in medische terminologie is er het concept van "bestraling") van pathogene micro-organismen. Als dit niet gebeurt, worden de overlevende microben eenvoudig "ziek" en zullen ze een soort immuniteit ontwikkelen voor de werkzame stof van het antimicrobiële geneesmiddel dat hun "ziekte" veroorzaakt. Dit is net zo natuurlijk als de productie van antilichamen in het menselijk lichaam.

Het blijkt dat als het antibioticum verkeerd of ondoeltreffend wordt opgepikt het doserings- en ontvangstregime zal blijken, pathogene micro-organismen niet kunnen vergaan, maar eerder ongebruikelijke mogelijkheden veranderen of verwerven. Fokken, dergelijke bacteriën vormen hele populaties van stammen die resistent zijn tegen antibiotica van een bepaalde groep, d.w.z. Antibioticaresistente bacteriën.

Een andere factor die de gevoeligheid van pathogene micro-organismen voor antibacteriële geneesmiddelen nadelig beïnvloedt, is het gebruik van AMP in de veehouderij en diergeneeskunde. Het gebruik van antibiotica in deze gebieden is niet altijd gerechtvaardigd. Bovendien wordt de definitie van de veroorzaker van de ziekte in de meeste gevallen niet of met vertraging uitgevoerd, omdat antibiotica overwegend dieren behandelen die zich in een vrij ernstige toestand bevinden, wanneer alles door de tijd wordt bepaald en wachten op de resultaten van de analyse niet mogelijk is. En in een dorp heeft een dierenarts niet altijd deze mogelijkheid, dus hij handelt "blindelings".

Maar het zou niets zijn, alleen is er nog een ander groot probleem - de menselijke mentaliteit, wanneer iedereen een dokter voor zichzelf is. Bovendien verergeren de ontwikkeling van informatietechnologie en de mogelijkheid om de meeste antibiotica zonder recept van een arts te kopen dit probleem alleen maar. En als we er rekening mee houden dat we meer dan onbevoegde autodidactische artsen hebben dan diegenen die strikt de voorschriften en aanbevelingen van de arts volgen, krijgt het probleem een mondiale dimensie.

In ons land wordt de situatie nog verergerd door het feit dat de meeste mensen financieel bankroet blijven. Ze hebben niet de mogelijkheid om effectieve, maar dure medicijnen van een nieuwe generatie te kopen. In dit geval vervangen ze de benoeming van een arts met goedkopere oude analogen of medicijnen, die de beste vriend of alwetende vriend heeft geadviseerd.

"Het heeft me geholpen, en zal je helpen!" - kun je hiermee argumenteren als de woorden klinken van de lippen van een buurman die de rijke levenservaring beheerst, die de oorlog heeft gepasseerd? En er zijn maar weinig mensen die denken dat dankzij dergelijke goedbedoelde en betrouwbare, pathogene micro-organismen al lang zijn aangepast om te overleven onder de werking van medicijnen die in eerdere tijden zijn aanbevolen. En wat de grootvader 50 jaar geleden heeft geholpen, kan in onze tijd ineffectief blijken te zijn.

En wat kunnen we zeggen over reclame en de onverklaarbare wens van sommige mensen om innovaties zelf uit te proberen zodra de symptoom-geschikte ziekte blijkt. En waarom al deze artsen, als er zulke prachtige medicijnen zijn, waarover we meer te weten komen in kranten, tv-schermen en internetpagina's. Alleen de tekst over zelfmedicatie is al zo saai geworden dat maar weinig mensen er nu aandacht aan besteden. En heel ijdel!

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20],

Mechanismen van antibioticaresistentie

Onlangs is antibioticaresistentie het grootste probleem geworden in de farmacologische industrie die antimicrobiële stoffen ontwikkelt. Het ding is dat het inherent is aan bijna alle bekende variëteiten van bacteriën, dus antibioticatherapie wordt minder effectief. Dergelijke veel voorkomende ziekteverwekkers zoals stafylokokken, Escherichia coli en Pseudomonas aeruginosa, de eiwitten hebben resistente stammen die vaker voorkomen dan hun voorouders blootgesteld aan antibiotica.

Resistentie tegen verschillende groepen van antibiotica, en zelfs tegen individuele medicijnen, ontwikkelt zich op verschillende manieren. Good old penicilline en tetracyclines, evenals een nieuwe ontwikkeling in de vorm van cefalosporinen en aminoglycosiden worden gekenmerkt door een langzame ontwikkeling van resistentie tegen antibiotica, parallel aan deze dalingen en hun therapeutische effect. Wat kan worden gezegd over dergelijke preparaten het actieve bestanddeel waarvan streptomycine, erythromycine, lincomycine en rimfampitsin. Resistentie tegen deze geneesmiddelen groeit snel, als gevolg waarvan de aanstelling is nodig om zelfs veranderen in de loop van de behandeling, zonder te wachten op de voltooiing ervan. Hetzelfde geldt voor de bereidingen van oleandomycine en fusidine.

Dit alles geeft aanleiding om aan te nemen dat de mechanismen van ontwikkeling van antibioticumresistentie tegen verschillende geneesmiddelen aanzienlijk verschillen. Laten we proberen te begrijpen welke eigenschappen van bacteriën (natuurlijk of verworven) antibiotica niet in staat stellen om hun bestraling te produceren, zoals oorspronkelijk bedacht.

Om te beginnen met het feit dat de weerstand in bacteriën natuurlijk kunnen definiëren (beschermfunctie, toegegeven het oorspronkelijk) en verworven, die we hierboven besproken. Tot nu toe zijn we vooral praten over de ware antibioticaresistentie, in verband met de kenmerken van het micro-organisme, in plaats van de onjuiste selectie of benoeming van de drug (in dit geval hebben we het over valse resistentie tegen antibiotica).

Elk levend wezen, inclusief de eenvoudigste, heeft zijn eigen unieke structuur en een aantal eigenschappen waardoor het kan overleven. Dit alles wordt genetisch vastgelegd en van generatie op generatie overgedragen. De natuurlijke weerstand tegen specifieke werkzame stoffen van antibiotica wordt ook genetisch bepaald. En in verschillende soorten bacteriën, is resistentie gericht tegen een bepaald type medicijnen, en daarom is de ontwikkeling van verschillende groepen antibiotica die een bepaald type bacteriën beïnvloeden geassocieerd.

Factoren die natuurlijke weerstand veroorzaken, kunnen verschillen. De structuur van het eiwitmembraan van een micro-organisme kan bijvoorbeeld zodanig zijn dat een antibioticum het niet aankan. Maar antibiotica kunnen alleen worden beïnvloed door een eiwitmolecuul, het vernietigen en de dood van een micro-organisme veroorzaken. De ontwikkeling van effectieve antibiotica houdt in dat rekening wordt gehouden met de structuur van de eiwitten van bacteriën waartegen de werking van het geneesmiddel is gericht.

De antibioticumresistentie van stafylokokken tegen aminoglycosiden is bijvoorbeeld het gevolg van het feit dat deze laatste het microbiële membraan niet kan binnendringen.

Het hele oppervlak van de microbe is bedekt met receptoren, waarvan bepaalde soorten geassocieerd zijn met AMP. Een klein aantal geschikte receptoren of hun volledige afwezigheid leiden tot het feit dat er geen binding is en derhalve is het antibacteriële effect afwezig.

Onder andere receptoren zijn er ook die voor het antibioticum dienen als een soort baken dat de locatie van de bacteriën aangeeft. Door de afwezigheid van dergelijke receptoren kan het micro-organisme zich verbergen voor gevaar in de vorm van AMP, wat een soort vermomming is.

Sommige micro-organismen hebben een natuurlijk vermogen om AMP actief uit de cel te verwijderen. Dit vermogen wordt effluksom genoemd en het karakteriseert de weerstand van Pseudomonas aeruginosa tegen carbapenems.

Biochemisch mechanisme van antibioticaresistentie

Naast de natuurlijke mechanismen van ontwikkeling van antibioticaresistentie die hierboven zijn opgesomd, is er nog een die niet gerelateerd is aan de structuur van de bacteriële cel, maar aan zijn functionele.

Het feit dat in het lichaam van bacteriën enzymen kunnen worden geproduceerd die een negatief effect kunnen hebben op de moleculen van de actieve stof AMP en de effectiviteit ervan kunnen verminderen. Bacteriën die een wisselwerking hebben met een dergelijk antibioticum lijden ook, hun effect is duidelijk verzwakt, waardoor het lijkt alsof de infectie genezen is. Desondanks blijft de patiënt enige tijd drager van bacteriële infecties na het zogenaamde "herstel".

In dit geval hebben we te maken met een wijziging van het antibioticum, waardoor het inactief wordt ten aanzien van dit type bacteriën. Enzymen geproduceerd door verschillende soorten bacteriën kunnen verschillen. Stafylococcus wordt gekenmerkt door de synthese van bèta-lactamase, die de breuk van de lactem-ring van antibiotica uit de penicilline-reeks provoceert. De ontwikkeling van acetyltransferase kan de resistentie tegen chlooramfenicol gram-negatieve bacteriën, enz. Verklaren.

[21], [22], [23]

Verworven antibioticumresistentie

Bacteriën zijn, net als andere organismen, niet vreemd aan de evolutie. Als reactie op 'militaire' acties tegen hen, kunnen micro-organismen hun structuur veranderen of beginnen met het synthetiseren van zo veel van een enzymsubstantie die niet alleen de effectiviteit van het medicijn kan verminderen, maar het ook volledig kan vernietigen. De actieve productie van alanine transferase maakt bijvoorbeeld "Cycloserine" niet effectief tegen bacteriën die het in grote hoeveelheden produceren.

Antibioticaresistentie kan ook ontstaan door een wijziging in de celstructuur van het eiwit, dat ook zijn receptor is, waaraan AMP zich zou moeten binden. Ie dit soort eiwit kan afwezig zijn in het bacteriële chromosoom of de eigenschappen ervan veranderen, waardoor de verbinding tussen de bacterie en het antibioticum onmogelijk wordt. Het verlies of de wijziging van een penicilline-bindend eiwit veroorzaakt bijvoorbeeld ongevoeligheid voor penicillines en cefalosporines.

Als resultaat van de ontwikkeling en activering van beschermende functies in bacteriën die eerder gevoelig waren voor het destructieve effect van een bepaald type antibiotica, verandert de doorlaatbaarheid van het celmembraan. Dit kan worden gedaan door de kanalen te verkleinen waardoor de actieve stoffen van AMP in de cel kunnen doordringen. Het zijn deze eigenschappen als gevolg van de ongevoeligheid van streptokokken voor bètalactamantibiotica.

Antibiotica kunnen het cellulaire metabolisme van bacteriën beïnvloeden. Als reactie hierop leerde een aantal micro-organismen te werken zonder chemische reacties, die worden beïnvloed door het antibioticum, dat ook een afzonderlijk mechanisme is voor de ontwikkeling van antibioticaresistentie, dat constant moet worden gecontroleerd.

Soms gaan bacteriën naar een bepaalde truc. Door toe te treden tot een dichte substantie zijn ze verenigd in gemeenschappen die biofilms worden genoemd. Binnen de gemeenschap zijn ze minder gevoelig voor antibiotica en kunnen ze veilig doseringen doden voor een enkele bacterie die buiten het "collectief" leeft.

Een andere optie is om micro-organismen te combineren in groepen op het oppervlak van een semi-vloeibaar medium. Zelfs na celdeling blijft een deel van de bacteriële "familie" binnen de "groepering", die niet door antibiotica kan worden beïnvloed.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30]

Genen van resistentie tegen antibiotica

Er zijn concepten van genetische en niet-genetische resistentie tegen geneesmiddelen. Bij de laatste hebben we te maken met bacteriën als we ons inactief metaboliseren en niet onder normale omstandigheden vermenigvuldigen. Dergelijke bacteriën kunnen antibioticaresistentie ontwikkelen voor bepaalde soorten geneesmiddelen, maar dit vermogen wordt niet doorgegeven aan hun nageslacht, omdat het niet genetisch is verwerkt.

Dit is kenmerkend voor pathogene micro-organismen die tuberculose veroorzaken. Iemand kan al vele jaren besmet raken en niet verdacht worden van de ziekte, totdat zijn immuniteit om een of andere reden niet zal falen. Dit is de trigger voor vermenigvuldiging van mycobacteriën en de progressie van de ziekte. Maar alle dezelfde medicijnen worden gebruikt om tuberculose te behandelen, het bacteriële nageslacht blijft nog steeds gevoelig voor hen.

Hetzelfde geldt voor het verlies van eiwit in de celwand van micro-organismen. Onthoud nogmaals over bacteriën die gevoelig zijn voor penicilline. Penicillines remmen de synthese van het eiwit dat dient om het celmembraan te bouwen. Onder invloed van de AMP penicilline-serie kunnen micro-organismen de celwand verliezen, waarvan het bouwmateriaal het penicilline-bindende eiwit is. Dergelijke bacteriën worden resistent tegen penicillines en cefalosporines, die nu niets meer hebben om mee te communiceren. Dit fenomeen is tijdelijk, niet gerelateerd aan de mutatie van genen en de overdracht van het gemuteerde gen door overerving. Met het verschijnen van de celwand, die kenmerkend is voor eerdere populaties, verdwijnt de antibioticumresistentie in dergelijke bacteriën.

Er wordt gezegd dat de genetische antibioticumresistentie optreedt wanneer veranderingen in de cellen en het metabolisme daarbinnen op het genniveau plaatsvinden. Mutaties van genen kunnen veranderingen in de structuur van het celmembraan veroorzaken, de productie van enzymen die bacteriën beschermen tegen antibiotica, en ook het aantal en de eigenschappen van de receptoren van de bacteriële cel veranderen.

Er zijn 2 manieren om evenementen te ontwikkelen: chromosomaal en extrachromosomaal. Als er een genmutatie optreedt op dat deel van het chromosoom dat verantwoordelijk is voor de gevoeligheid voor antibiotica, spreken ze van chromosomale antibioticaresistentie. Op zichzelf komt zo'n mutatie uitzonderlijk zelden voor, meestal veroorzaakt het de effecten van medicijnen, maar nogmaals, niet altijd. Het is erg moeilijk om dit proces te beheersen.

Chromosomale mutaties kunnen van generatie op generatie worden overgedragen en geleidelijk bepaalde stammen (variëteiten) vormen van bacteriën die resistent zijn tegen één of ander antibioticum.

Ondernemers van extrachromosomale resistentie tegen antibiotica zijn genetische elementen die buiten de chromosomen bestaan en die plasmiden worden genoemd. Het zijn deze elementen die de genen bevatten die verantwoordelijk zijn voor de productie van enzymen en de doorlaatbaarheid van de bacteriële wand.

Antibioticaresistentie is meestal het gevolg van horizontale genoverdracht, wanneer sommige bacteriën sommige genen doorgeven aan anderen die niet hun nakomelingen zijn. Maar soms kunnen er niet-verbonden puntmutaties worden waargenomen in het genoom van het pathogeen (grootte 1 in 108 voor één kopieproces van het DNA van de moedercel, wat wordt waargenomen bij het repliceren van chromosomen).

Dus in het najaar van 2015 beschreven wetenschappers uit China het gen MCR-1, gevonden in varkens- en varkensdarmen. Een kenmerk van dit gen is de mogelijkheid van overdracht op andere organismen. Na een tijdje werd hetzelfde gen niet alleen in China gevonden, maar ook in andere landen (VS, Engeland, Maleisië, Europese landen).

De antibioticumresistentiegenen zijn in staat de productie van enzymen te stimuleren die niet eerder in het lichaam van bacteriën werden geproduceerd. Bijvoorbeeld het enzym NDM-1 (metaal beta-lactamase 1), gevonden in bacterie Klebsiella pneumoniae in 2008. In eerste instantie werd het gevonden in bacteriën uit India. Maar in de daaropvolgende jaren werd een enzym dat antibioticumresistentie tegen de meeste AMP produceerde, gedetecteerd in micro-organismen in andere landen (Groot-Brittannië, Pakistan, VS, Japan, Canada).

Pathogene micro-organismen kunnen resistent zijn tegen bepaalde geneesmiddelen of groepen van antibiotica, evenals tegen verschillende groepen geneesmiddelen. Er bestaat zoiets als kruisresistente antibiotica, wanneer micro-organismen ongevoelig worden voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of werkingsmechanisme voor bacteriën.

Antibioticaresistentie van stafylokokken

Stafylokokkeninfectie wordt als een van de meest voorkomende infecties bij de gemeenschap beschouwd. Zelfs in een ziekenhuis op de oppervlakken van verschillende objecten is het echter mogelijk om ongeveer 45 verschillende stammen van Staphylococcus te detecteren. Dit suggereert dat de strijd tegen deze infectie bijna de eerste prioriteit is van gezondheidswerkers.

De moeilijkheid van deze opdracht is dat de meeste stammen van de meeste pathogene stafylokokken Staphylococcus epidermidis en Staphylococcus aureus zijn resistent tegen veel soorten antibiotica. En het aantal van dergelijke soorten groeit elk jaar.

Het vermogen van stafylokokken tot meerdere genetische mutaties, afhankelijk van de habitatomstandigheden, maakt ze vrijwel onkwetsbaar. Mutaties worden doorgegeven aan nakomelingen en in een korte tijd zijn er hele generaties infectieuze agentia die resistent zijn tegen antimicrobiële preparaten van het geslacht Stafylokokken.

Het grootste probleem - het methicilline-resistente stammen, die resistent zijn niet alleen voor beta-lactams (β-lactam antibiotica: subgroepen van penicillines, cefalosporines, carbapenems en monobactams), maar ook andere soorten ILA: tetracyclinen, macroliden, lincosamiden, aminoglycosiden, fluorchinolonen, chlooramfenicol.

Lange tijd kon de infectie alleen met behulp van glycopeptiden worden vernietigd. Momenteel wordt het probleem van antibioticaresistentie van dergelijke stammen van stafylokokken opgelost door middel van een nieuw type AMP-oxazolidinonen, waarvan de heldere vertegenwoordiger linezolid is.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38]

Methoden voor het bepalen van antibioticumresistentie

Bij het maken van nieuwe antibacteriële geneesmiddelen is het erg belangrijk om de eigenschappen ervan duidelijk te definiëren: hoe ze werken en welke bacteriën effectief zijn. Dit kan alleen worden vastgesteld door laboratoriumonderzoek.

Analyse voor antibioticumresistentie kan worden uitgevoerd met behulp van verschillende methoden, waarvan de meest populaire zijn:

• Schijfmethode of diffusie van AMP in agar volgens Kirby-Bayer
• Methode van seriële verdunningen
• Genetische identificatie van mutaties die resistentie tegen geneesmiddelen veroorzaken.

De eerste methode tot op heden wordt als de meest gebruikelijke beschouwd vanwege de goedkope en eenvoudige uitvoering. De essentie van de methode van schijven is dat de stammen van bacteriën geïsoleerd als resultaat van onderzoek worden geplaatst in een voedingsbodem van voldoende dichtheid en bedekt met geïmpregneerde AMP-oplossing met papieren schijven. De concentratie van het antibioticum op de schijven is anders, dus wanneer het medicijn in het bacteriële medium diffundeert, kan een concentratiegradiënt worden waargenomen. Door de grootte van de zone van niet-groei van micro-organismen, kan men de activiteit van het preparaat beoordelen en de effectieve dosering berekenen.

Een variant van de schijfmethode is de e-test. In dit geval worden in plaats van schijven polymere platen gebruikt, waarop een bepaalde concentratie antibioticum wordt toegepast.

De nadelen van deze methoden zijn de onnauwkeurigheid van de berekeningen die samenhangen met de afhankelijkheid van de concentratiegradiënt onder verschillende omstandigheden (dichtheid van het medium, temperatuur, zuurgraad, calcium- en magnesiumgehalte, enz.).

De methode van seriële verdunningen is gebaseerd op het creëren van verschillende varianten van een vloeibaar of dicht medium met verschillende concentraties van het testpreparaat. Elk van de varianten is gevuld met een bepaalde hoeveelheid van het bacteriële materiaal dat wordt bestudeerd. Aan het einde van de incubatieperiode wordt de groei van bacteriën of de afwezigheid ervan geschat. Met deze methode kunt u de minimale effectieve dosis van het medicijn bepalen.

De methode kan worden vereenvoudigd door slechts 2 media als monster te nemen, waarvan de concentratie zo dicht mogelijk bij het minimum ligt dat nodig is om de bacteriën te inactiveren.

De seriële verdunningsmethode wordt terecht beschouwd als de gouden standaard voor het bepalen van antibioticaresistentie. Maar vanwege de hoge kosten en arbeidsintensiviteit, is het niet altijd van toepassing op de binnenlandse farmacologie.

Werkwijzen voor het identificeren van mutaties geven informatie over de aanwezigheid van een bepaalde bacteriestam gemuteerde genen die bijdragen tot de ontwikkeling van resistentie tegen antibiotica tot specifieke geneesmiddelen en dus situaties voordoen systematiseert gebaseerd overeenstemming fenotypische uitingen.

Deze methode onderscheidt zich door de hoge kosten van testsystemen voor de implementatie, maar de waarde ervan voor het voorspellen van genetische mutaties in bacteriën valt niet te ontkennen.

Ongeacht hoe effectief de eerdergenoemde methoden voor het onderzoeken van antibioticaresistentie zijn, ze kunnen het beeld dat zich in het levende lichaam ontvouwt niet volledig weerspiegelen. En als we ook rekening houden met het moment dat het organisme van elke persoon individueel is, kunnen de processen van distributie en metabolisme van geneesmiddelen daarin verschillend plaatsvinden, het experimentele beeld is ver van het echte.

Manieren om antibioticaresistentie te overwinnen

Het maakt niet uit hoe goed dit of dat medicijn is, maar met de houding tegenover de behandeling die we hebben, kan niet worden uitgesloten dat de gevoeligheid van pathogene micro-organismen er op een gegeven moment voor kan veranderen. Het creëren van nieuwe geneesmiddelen met dezelfde werkzame stoffen lost ook niet het probleem van resistentie tegen antibiotica op. En voor nieuwe generaties geneesmiddelen neemt de gevoeligheid van micro-organismen met frequent ongegronde of onjuiste afspraken geleidelijk af.

Een doorbraak in dit verband wordt beschouwd als de uitvinding van gecombineerde preparaten, die beschermd worden genoemd. Hun gebruik is gerechtvaardigd voor bacteriën die destructieve enzymen produceren voor gewone antibiotica. Populair antibiotica door het opnemen van het nieuwe geneesmiddel van speciale middelen (bijvoorbeeld, enzymremmers, gevaarlijk voor een bepaald type ILR) bescherming zijn bijgesneden productie van deze enzymen voorkomt dat bacteriën en verwijdering van het geneesmiddel uit de cel via een membraanpomp.

Als remmers van bètalactamasen is het gebruikelijk om clavulaanzuur of sulbactam te gebruiken. Ze worden toegevoegd aan bètalactamantibiotica, wat de effectiviteit van de laatste verhoogt.

Momenteel is de ontwikkeling van geneesmiddelen die niet alleen de individuele bacteriën kunnen beïnvloeden, maar ook die welke zijn samengevoegd in groepen. De strijd tegen bacteriën in de biofilm kan alleen worden uitgevoerd na de vernietiging ervan en de afgifte van organismen die eerder aan elkaar waren gekoppeld door chemische signalen. Wat de mogelijkheid van vernietiging van biofilm betreft, overwegen wetenschappers een dergelijke vorm van drugs als bacteriofagen.

Strijd tegen andere bacteriële "groeperingen" wordt uitgevoerd door ze over te brengen naar een vloeibaar medium, waar micro-organismen afzonderlijk beginnen te bestaan, en nu kunnen ze worden bestreden met conventionele medicijnen.

Geconfronteerd met het fenomeen van resistentie in het proces van medicamenteuze behandeling, lossen artsen het probleem op van het voorschrijven van verschillende geneesmiddelen die effectief zijn tegen de geïsoleerde bacteriën, maar met verschillende werkingsmechanismen op de pathogene microflora. Gebruik bijvoorbeeld gelijktijdig geneesmiddelen met bacteriedodende en bacteriostatische werking of vervang het ene geneesmiddel door het andere, uit een andere groep.

Preventie van antibioticaresistentie

Het belangrijkste doel van antibiotische therapie is de volledige vernietiging van de populatie van pathogene bacteriën in het lichaam. Deze taak kan alleen worden opgelost door het aanwijzen van effectieve antimicrobiële middelen.

De effectiviteit van het medicijn wordt respectievelijk bepaald door het spectrum van zijn activiteit (of de pathogeen in dit spectrum is opgenomen), de mogelijkheden om de mechanismen van antibioticaresistentie te overwinnen, het optimale doseringsschema waarbij de pathogene microflora wordt gedood. Bovendien moet bij het voorschrijven van een medicijn rekening worden gehouden met de kans op het ontwikkelen van bijwerkingen en de beschikbaarheid van behandeling voor elke individuele patiënt.

Met een empirische benadering van de therapie van bacteriële infecties, is het niet mogelijk om al deze punten in aanmerking te nemen. Het vereist een hoge professionaliteit van de arts en voortdurende monitoring van informatie over infecties en effectieve medicijnen om deze te bestrijden, zodat de benoeming niet ongerechtvaardigd was en niet leidde tot de ontwikkeling van antibioticaresistentie.

Door de oprichting van hoogtechnologische medische centra kan men etiotrope behandeling uitvoeren wanneer de ziekteverwekker voor het eerst wordt gedetecteerd in een kortere tijd en vervolgens een effectief medicijn wordt toegediend.

Preventie van antibioticaresistentie kan ook worden beschouwd als controle op het voorschrijven. Bijvoorbeeld, in ARVI is de benoeming van antibiotica niet gerechtvaardigd, maar het draagt bij aan de ontwikkeling van antibioticaresistentie van micro-organismen die voorlopig in een "slaaptoestand" zijn. Het feit dat antibiotica een verzwakking van de immuniteit kunnen veroorzaken, die op zijn beurt de reproductie van een bacteriële infectie veroorzaakt die in het lichaam is begraven of van buitenaf erin is terechtgekomen.

Het is erg belangrijk dat de voorgeschreven medicijnen voldoen aan het te bereiken doel. Zelfs een medicijn voorgeschreven voor profylactische doeleinden moet alle eigenschappen bezitten die nodig zijn om de pathogene microflora te vernietigen. De keuze van het medicijn willekeurig kan niet alleen niet het verwachte effect geven, maar ook de situatie verergeren door weerstand te ontwikkelen tegen de bereiding van een bepaald type bacterie.

Bijzondere aandacht moet worden besteed aan de dosering. Kleine doses, die niet effectief zijn om infecties te bestrijden, leiden opnieuw tot de vorming van antibioticaresistentie bij pathogenen. Maar het is ook niet nodig om het te overdrijven, want met antibiotische therapie is de kans op het ontwikkelen van toxische effecten en anafylactische reacties gevaarlijk voor het leven van de patiënt groot. Vooral als de behandeling wordt uitgevoerd op een poliklinische basis zonder controle door de medische staf.

Via de media is het noodzakelijk om mensen het gevaar van zelfmedicatie met antibiotica over te brengen, evenals een onvoltooide behandeling, wanneer bacteriën niet doodgaan, maar alleen minder actief worden met het ontwikkelde mechanisme van antibioticaresistentie. Hetzelfde effect wordt ook geboden door goedkope, niet-vergunde geneesmiddelen die illegale farmaceutische bedrijven positioneren als budgettaire tegenhangers van reeds bestaande geneesmiddelen.

Een zeer effectieve maatregel voor het voorkomen van antibioticaresistentie is het continu monitoren van bestaande infectieuze agentia en de ontwikkeling van antibioticaresistentie daarin niet alleen op het niveau van een regio of regio, maar ook op nationale schaal (en zelfs de hele wereld). Helaas, dit hoeft alleen maar te dromen.

In Oekraïne bestaat het systeem voor infectiebeheersing als zodanig niet. Er zijn slechts enkele bepalingen aangenomen, waarvan er één (nog steeds in 2007!), Met betrekking tot obstetrische ziekenhuizen, de introductie van verschillende methoden voor de bewaking van nosocomiale infecties inhoudt. Maar alles berust weer op financiën, en op het terrein worden dergelijke studies meestal niet uitgevoerd, om nog te zwijgen van artsen uit andere takken van de geneeskunde.

In de Russische Federatie om het probleem van de antibioticaresistentie behandeld met meer verantwoordelijkheid, en het bewijs hiervan is het project "Kaart van antimicrobiële resistentie van Rusland." Onderzoek op dit gebied, het verzamelen van informatie en de systematisering voor antibioticum kaartinhoud sprake van een dergelijke grote organisaties als het Research Institute of Antimicrobial Chemotherapy, interregionale associatie Microbiologie en Antimicrobial Chemotherapy, alsmede wetenschappelijke en methodische antibioticaresistentie meldkamer opgezet op initiatief van het Federaal Agentschap voor de Gezondheidszorg en sociale ontwikkeling.

De informatie die in het kader van het project wordt verstrekt, wordt voortdurend bijgewerkt en is beschikbaar voor alle gebruikers die informatie nodig hebben over resistentie tegen antibiotica en een doeltreffende behandeling van infectieziekten.

Begrijpen hoe relevant het probleem van het verminderen van de gevoeligheid van pathogene micro-organismen en het vinden van een oplossing voor dit probleem vandaag geleidelijk aan komt. Maar dit is al de eerste stap in de weg van een effectieve bestrijding van een probleem dat 'antibioticaresistentie' wordt genoemd. En deze stap is buitengewoon belangrijk.