RNA-immunotherapie: een universeel hulpmiddel tegen kanker en auto-immuunziekten

Wetenschappers M. Savguira en collega's van verschillende vooraanstaande centra vatten in een overzicht voor Trends in Molecular Medicine de vorderingen in RNA-immunotherapie samen, een aanpak die de flexibiliteit van mRNA-technologieën combineert met de kracht van immuunmodulatie om kanker en auto-immuunziekten te bestrijden.

Wat is RNA-immunotherapie?

Ze zijn gebaseerd op lineaire mRNA-moleculen die coderen voor tumorantigenen of autoantigenen zelf, of voor immunomodulerende factoren (cytokines, checkpointremmers). In tegenstelling tot DNA-vectoren integreert mRNA niet in het genoom, maar wordt het snel vertaald en vervolgens afgebroken, wat de veiligheid verhoogt.

Belangrijkste toepassingsgebieden

1. Op MRI gebaseerde kankervaccins

   • Gepersonaliseerde platforms die patiëntspecifieke tumorneoantigenen integreren, hebben in vroege klinische onderzoeken naar melanomen en longkanker al een hoge werkzaamheid laten zien.

2. MRNA-gecodeerde cytokinen en chimere receptoren (CAR-mRNA T-cellen)

   • Translatie van IL-12 of IL-2 direct in de tumormicro-omgeving versterkt de lokale immuunreactie zonder systemische toxiciteit.

   • CAR-T-cellen, geprogrammeerd met mRNA, kunnen voor verschillende doeleinden worden ‘herprogrammeerd’ zonder dat daar langdurige genetische modificatie voor nodig is.

3. Therapie voor auto-immuniteit en ontsteking

   • MRNA-vaccins die tolerante versies van autoantigenen coderen, kunnen het immuunsysteem bij diabetes type 1 en multiple sclerose weer in een staat van zelftolerantie brengen.

Technische prestaties

• Geoptimaliseerde nucleosiden (pseudouridine, acetyl-5-methylcytidine) verhogen de mRNA-stabiliteit en verminderen de vroege ontstekingsreactie bij toediening.
• Lipidenanodeeltjes (LNP's) met een nieuwe samenstelling en ladingsprofiel maken gerichte toediening van mRNA aan dendritische cellen of doelweefsels mogelijk.
• Cocktails van mRNA bestaande uit meerdere componenten: een combinatie van antigenen, adjuvantia en immunomodulatoren maakt het mogelijk om het type en de sterkte van de respons nauwkeurig af te stemmen.

Voordelen en uitdagingen

• Veelzijdigheid en schaalbaarheid: het platform kan eenvoudig worden aangepast aan nieuwe doelen en de productie kan worden opgeschaald.
• Veiligheid: Gebrek aan integratie in het genoom en snelle katabolisme van mRNA verminderen de risico's op langetermijnmutageniteit.
• Uitdagingen:
  • Verdere optimalisatie van de toediening aan ‘koude’ tumoren met lage immuuninfiltratie;
  • Behandeling van lokale en systemische ontstekingen om bijwerkingen te minimaliseren;
  • Selectie van optimale neo-antigenen en doseringen voor auto-immuunziekten.

"RNA-immunotherapie combineert het beste van twee werelden: de precisie van genetische codering en de kracht van immuunmodulatie. Het is een echt universeel platform voor de toekomst van de geneeskunde", concludeert M. Savguira.

Vooruitzichten

• Fase III klinische proeven met gepersonaliseerde mRNA-vaccins voor melanoom en longkanker beginnen in 2026
• De opkomst van ‘universele’ LNP-platformen die in staat zijn verschillende RNA-formuleringen te leveren met behulp van één productierecept.
• Uitbreiding van auto-immuunindicaties: komende onderzoeken zullen de werkzaamheid van het mRNA-model van tolerantie bij reumatoïde artritis en inflammatoire darmziekte testen.

De auteurs benadrukken vier belangrijke punten:

1. De flexibiliteit en aanpasbaarheid van het platform
   "de mRNA-benadering maakt een snelle herstructurering van de therapie voor nieuwe oncogenen of autoantigenen mogelijk, wat cruciaal is voor gepersonaliseerde geneeskunde", merkt M. Savguira op.

2. Evenwicht tussen werkzaamheid en veiligheid
   "Geoptimaliseerde nucleosiden en moderne LNP-afgifte zorgen voor een krachtige immuunrespons zonder langdurige expressie van vreemde eiwitten en het risico van integratie in het genoom", voegt medeauteur Prof. K. Shen toe.

3. Synergie met bestaande methoden
   “RNA-vaccins en CAR-mRNA T-cellen kunnen worden gecombineerd met checkpointremmers of chemotherapie voor een maximaal effect”, benadrukt Dr. A. Robinson.

4. Noodzaak van verder onderzoek
   “We moeten begrijpen hoe we de lokale mRNA-expressie optimaal kunnen doseren en tijdelijk kunnen reguleren om overmatige ontstekingen en auto-immuunreacties te voorkomen”, concludeert Dr. L. Gonzalez.

RNA-immunotherapie luidt een nieuw tijdperk van nauwkeurige behandelingen in die zich kunnen aanpassen aan iedere pathologie van het immuunsysteem - van agressieve kanker tot complexe auto-immuunziekten.