Jagersyndroom

Het syndroom van Hunter is een genetisch defect in het intracellulaire koolhydraatkatabolisme (glycosaminoglycaan) dat via recessieve X-gebonden overerving op mannen wordt overgedragen en skelet- en orgaanafwijkingen en mentale retardatie veroorzaakt.

Dit syndroom wordt ook wel mucopolysaccharidose type II genoemd en wordt geclassificeerd als een lysosomale stapelingsziekte. Volgens de ICD-10 wordt deze congenitale enzymopathie geclassificeerd als een stofwisselingsstoornis en heeft de code E76.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologie

Volgens buitenlandse experts zijn er wereldwijd nog maar zo'n tweeduizend patiënten met het Hunter-syndroom in leven. 500 van hen wonen in de VS, 70 in Korea, 20 op de Filipijnen en 6 in Ierland. Eén patiënt is nog in leven in Chili, Pakistan, India, Palestina, Saoedi-Arabië, Iran en Nieuw-Zeeland.

Uit een onderzoek naar de incidentie onder Britse mannen bleek dat het om ongeveer één geval per 130.000 levend geboren jongens ging.

Volgens andere bronnen wordt in Europese landen het Hunter-syndroom vastgesteld bij één op de 140.000-156.000 levend geboren jongens.

Bij meisjes komen sporadische gevallen van deze ziekte uiterst zelden voor.

[ 5 ]

Oorzaken Jagersyndroom

Genetici hebben vastgesteld dat het syndroom van Hunter wordt veroorzaakt door mutaties in het IDS-gen (gelokaliseerd op het X-chromosoom, locus Xq28), dat codeert voor het I2S-enzym.

Mucopolysacchariden, ook wel glycosaminoglycanen (GAG's) genoemd, zijn de koolhydraatcomponent van macromoleculen van complexe eiwitten, proteoglycanen genaamd, die de ruimtes tussen cellen opvullen en de matrix vormen. De matrix omringt de cellen en is in wezen het "raamwerk" van weefsels. Maar net als veel andere biochemische componenten van het lichaam zijn proteoglycanen onderhevig aan metabolisme. Met name twee soorten GAG-moleculen, dermatansulfaat en heparaansulfaat, moeten worden gemetaboliseerd door het enzym I2S, dat in hun samenstelling aanwezig is als gesulfateerd alfa-L-iduronzuur.

Een tekort aan dit enzym bij het Hunter-syndroom leidt tot onvolledige hydrolyse van dermatan- en heparaansulfaat, en deze stoffen hopen zich op in de lysosomen van cellen in vrijwel alle weefsels (huid, kraakbeen, pezen, tussenwervelschijven, botten, vaatwanden, enz.). Een dergelijke verstoring van het glycosaminoglycaankatabolisme leidt tot pathologische veranderingen in de weefselstructuur, wat op zijn beurt leidt tot de vorming van anatomische defecten en functionele stoornissen van verschillende systemen en organen.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Risicofactoren

Duidelijke risicofactoren voor de overerving van mucopolysaccharidose type II door een mannelijk kind: de aanwezigheid van een defect gen op het X-chromosoom van de moeder, die gezond is (ze heeft een tweede X-chromosoom dat de genmutatie compenseert), maar drager is van het aangepaste IDS-gen.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenese

Bij onderzoek naar de pathogenese van het syndroom van Hunter hebben endocrinologen bij patiënten met deze ziekte een tekort vastgesteld aan een van de intracellulaire enzymen van de klasse lysosomale hydrolasen: iduronaatsulfatase (I2S). Iduronaatsulfatase zorgt voor de afbraak van mucopolysacchariden.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Symptomen Jagersyndroom

De snelheid waarmee de ziekte zich ontwikkelt van het eerste stadium tot een klinisch ernstige vorm, varieert sterk en de symptomen van het Hunter-syndroom – dat wil zeggen, hun aanwezigheid en de mate van manifestatie – verschillen per specifiek geval.

Deze aangeboren aandoening is een progressieve pathologie, zelfs wanneer de diagnose wordt gesteld als een verzwakte of milde vorm. Het is duidelijk dat de manifestatievorm van mucopolysacharidose type II afhangt van de aard van de genetische mutaties en zowel de leeftijd waarop de ziekte zich manifesteert als de ernst van de pathologie bepaalt. Tekenen van een ernstige vorm van het Hunter-syndroom (type A) worden gemiddeld op de leeftijd van tweeënhalf jaar opgemerkt en verergeren zeer snel. Bij patiënten met een verzwakte vorm (type B) kunnen de symptomen optreden tussen vijf en acht jaar (gemiddeld, volgens statistieken, 4,5 jaar) of zelfs in de adolescentie.

Houd er rekening mee dat de eerste tekenen van het Hunter-syndroom zich niet bij de geboorte van het kind manifesteren, maar pas na het eerste levensjaar merkbaar worden. Deze symptomen zijn niet specifiek - frequente infecties van de bovenste luchtwegen, oorontsteking, lies- of navelbreuken - waardoor het moeilijk is om direct een diagnose te stellen.

Naarmate de ophoping van glycosaminoglycanen in de cellen van verschillende weefsels voortduurt, treden klinische symptomen van het Hunter-syndroom op, zoals:

• vergroting en verruwing van gelaatstrekken als gevolg van meervoudige dysostosen (volle lippen, grote ronde wangen, brede neus met afgeplatte neusbrug, verdikte tong);
• groot hoofd (macrocefalie);
• verkorting van de halswervelkolom;
• vergrote buikomvang;
• lage, hese stem (als gevolg van het uitzetten van de stembanden);
• stridor (piepende ademhaling);
• apneu (het stoppen van de ademhaling tijdens de slaap);
• onjuiste vorming van de tandenrij (grote interdentale ruimtes, verdikt tandvlees);
• verdikking en verminderde elasticiteit van de huid;
• ivoorkleurige papulaire huidafwijkingen in een gaasachtig patroon tussen de schouderbladen op de rug, aan de zijkanten van de borst, op de armen en benen (deze tekenen zijn bijna pathognomonisch voor het syndroom van Hunter);
• progressief gehoorverlies;
• vergroting van de lever en de milt (hepatosplenomegalie);
• groeiachterstand (vooral merkbaar na drie jaar);
• beperking van de gewrichtsmobiliteit die leidt tot ataxie (flexiecontracturen als gevolg van desostosen van de multiplex en spanningen in de structuur van kraakbeen en pezen);
• mentale retardatie;
• psychische stoornissen in de vorm van aandachtstekortstoornis, agressie- en angstaanvallen, slaapstoornissen, dwangstoornissen, etc.

[ 22 ], [ 23 ]

Complicaties en gevolgen

De gevolgen en complicaties van verdere ophoping van GAG in de lysosomen van cellen zijn onder meer:

• hartfuncties (door verdikking van de hartkleppen en de hartspier ontstaan cardiomyopathie en klepafwijkingen);
• luchtwegen (ontwikkeling van obstructie als gevolg van ophoping van heparan en dermatansulfaat in de weefsels van de luchtpijp);
• gehoor (volledige doofheid);
• bewegingsapparaat (misvorming van de wervelkolom, dysplasie van het bekken of de heupkop, polsbeenderen, beginnende artrose, bewegingsproblemen);
• intelligentie en cognitieve functies (met onomkeerbare achteruitgang van de mentale ontwikkeling);
• Centraal zenuwstelsel en psyche (gedragsproblemen).

Bij het Hunter-syndroom type B kan één orgaan pathologisch zijn aangetast, terwijl de intellectuele vermogens vrijwel onaangetast blijven: meestal zijn verbale vaardigheden en leesvaardigheid aangetast. De gemiddelde leeftijd waarop de ziekte mild is, is 20-22 jaar, maar de levensverwachting kan ongeveer 40 jaar of langer zijn.

De ernstige vorm van het syndroom leidt tot een vroegere dood (12-15 jaar) als gevolg van cardiorespiratoire complicaties.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostics Jagersyndroom

Tegenwoordig omvat de diagnose van het Hunter-syndroom:

• onderzoek en identificatie van zichtbare tekenen van ziekte;
• testen: urine op het gehalte glycosaminoglycanen en bloed op de activiteit van het I2S-enzym;
• Huidbiopsie voor de aanwezigheid van iduronaatsulfatase in fibroblasten en bepaling van de functionele adequaatheid ervan.

Genetische analyse (prenatale diagnostiek) wordt uitgevoerd bij een familiegeschiedenis van dit syndroom. Hierbij wordt een punctie van de vruchtzak verricht en de enzymatische activiteit van I2S in het vruchtwater onderzocht. Er bestaan ook methoden om de activiteit van dit enzym te bepalen in het navelstrengbloed van de foetus of in het chorionvilliweefsel (door middel van navelstrengpunctie en biopsie).

Er wordt instrumentele diagnostiek uitgevoerd:

• Röntgenfoto van alle botten (om afwijkingen in de ossificatie en botmisvormingen vast te stellen);
• Echografie van de buikorganen;
• spirometrie;
• ECG (om hartafwijkingen op te sporen);
• EEG, CT en MRI van de hersenen (om veranderingen in de hersenen op te sporen).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Differentiële diagnose

Differentiële diagnostiek is gericht op het onderscheiden van het syndroom van Hunter van andere vormen van mucopolysacharidosen (syndroom van Hurler, Scheie, Hurler, enz.), lipochondrodystrofie (gargoylisme), multipele sulfatasedeficiëntie (mucosulfatidose), enz.

Behandeling Jagersyndroom

Vanwege de aangeboren aard van de aandoening richt de behandeling van het Hunter-syndroom zich op palliatieve zorg – om de gevolgen van de achteruitgang van veel lichaamsfuncties te verminderen. Dat wil zeggen dat ondersteunende en symptomatische behandeling zich vaak richt op cardiovasculaire complicaties en problemen met de luchtwegen. Chirurgische behandeling, bijvoorbeeld het verwijderen van amandelen en neusamandelen, kan de luchtwegen van het kind openen en ademhalingscomplicaties verlichten. Naarmate de ziekte vordert, normaliseren de weefsels zich echter niet, waardoor de problemen kunnen terugkeren.

Lange tijd was een beenmergtransplantatie of hematopoëtische stamceltransplantatie de meest effectieve aanpak als nieuwe bron voor het ontbrekende I2S-enzym. Beenmergtransplantatie kan de progressie van sommige fysieke symptomen in de vroege stadia van de ziekte verbeteren of stoppen, maar is nutteloos bij progressieve cognitieve disfunctie. Daarom worden dergelijke operaties zelden uitgevoerd bij het Hunter-syndroom.

De huidige focus ligt op enzymvervangingstherapie, d.w.z. langdurige (en in dit geval levenslange) toediening van het exogene enzym I2S. Het belangrijkste medicijn voor dit syndroom is Elaprase, dat het recombinante lysosomale enzym idursulfase bevat, vergelijkbaar met het endogene enzym. Dit medicijn doorstond de klinische studies in 2006 en werd goedgekeurd door de FDA.

Bij kinderen en adolescenten dient Elaprazu eenmaal per week intraveneus via infusie te worden toegediend met een dosering van 0,5 mg per kilogram lichaamsgewicht. Mogelijke bijwerkingen zijn onder andere huidreacties, hoofdpijn en duizeligheid, tremoren, opvliegers in het hoofd, bloeddrukstijgingen, hartritmestoornissen, kortademigheid, bronchiale spasmen, gewrichts- en buikpijn, zwelling van de weke delen, enz.

Een belangrijk onderdeel van de behandeling van het Hunter-syndroom is fysiotherapie: een goed samengestelde set oefentherapieën helpt de gewrichtsmobiliteit in de vroege stadia van de ziekte te behouden, en elektroforese en magneettherapie helpen de intensiteit van de gewrichtspijn te verminderen. Symptomatische middelen en vitaminen worden ook voorgeschreven ter ondersteuning van de werking van het cardiovasculaire systeem, de longen, de lever, de darmen, enz.

Het voorkomen

Preventie van aangeboren syndromen, waartoe mucopolysacharidosen behoren, is alleen mogelijk door prenatale diagnostiek, door genetische tests bij aanstaande ouders in het kader van de zwangerschapsplanning en door voorlichting aan gezinnen die al een ziek kind hebben.

Bij sommige kinderen met het syndroom van Hunter kan een vroege diagnose de ontwikkeling van ernstige gevolgen van de pathologie voorkomen of vertragen, hoewel zelfs enzymvervangingstherapie het genetische defect niet kan genezen.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Prognose

Hoewel behandeling de levensverwachting kan verlengen en de kwaliteit van leven van kinderen met deze pathologie kan verbeteren, sterven patiënten met een ernstig Hunter-syndroom voordat ze 15 jaar oud zijn. En als er geen psychische symptomen zijn, kunnen dergelijke patiënten met ernstige handicaps twee keer zo lang leven.