Kiemceltumoren

Kiemceltumoren zijn tumoren die ontstaan uit de primaire kiemcellen van het menselijke embryo, waaruit normaal gesproken sperma en eicellen worden gevormd.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Epidemiologie

Kiemceltumoren worden als zeldzaam beschouwd: ze vormen 3% van alle geregistreerde kwaadaardige tumoren bij kinderen. Teratomen en teratoblastomen vormen in het eerste levensjaar 20% van alle geregistreerde neoplasmata. Hun frequentie is 1 geval per 26.000-34.000 geboorten. De tweede incidentiepiek wordt waargenomen bij adolescenten van 15-19 jaar.

Als gevolg van de migratie van kiemcellen ontstaan kiemceltumoren niet alleen in de geslachtsklieren, maar ook in andere organen en weefsels van de foetus en het kind.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Frequentie van kiemceltumoren van verschillende lokalisaties

• Sacrococcygeale regio - 42
• Mediastinum - 7
• Retroperitoneale ruimte - 4
• Testikel - 9
• Eierstok - 24
• Pijnappelkliergebied - 6
• Overige gebieden - 6

In dit artikel worden alleen extracraniële kiemceltumoren besproken.

Histogenese van kiemceltumoren

Kiemceltumoren ontwikkelen zich vanuit pluripotente kiemcellen. Ze ontstaan in het endoderm van de dooierzak en migreren normaal gesproken van daaruit via de dikke darm naar de urogenitale rand op de achterste buikwand, waar ze deel uitmaken van de zich ontwikkelende gonaden. Afhankelijk van waar ze stoppen tijdens de migratie, kunnen embryonale kiemcellen tumorgroei veroorzaken in een of ander gebied langs de middellijn van het lichaam. Kiemceltumoren worden daarom op verschillende plaatsen in het lichaam aangetroffen; ze kunnen gonadale en extragonadale lokalisaties hebben.

Omdat tijdens de embryogenese de kiemcellen in het caudale deel van de urogenitale rand langer aanwezig blijven dan in het hoofd, worden teratomen en teratoblastomen vaker aangetroffen in de bekkenstreek, de sacrococcygeale regio en de retroperitoneale ruimte dan in het mediastinum, in de nekregio en de intracraniële regio.

Kiemceltumoren ontstaan vanuit een plurilotente kiemcel en kunnen daarom bestaan uit afstammelingen van alle drie de kiembladen. Daardoor kunnen ze weefsels bevatten die niet kenmerkend zijn voor de anatomische locatie waar de tumor ontstaat.

Het type tumor dat ontstaat, hangt af van de migratieroute en de mate van rijpheid van de ectope cellen.

Histologische classificatie

Histologisch gezien worden kiemceltumoren onderverdeeld in germinomen en niet-kiemceltumoren. Tot deze laatste behoren teratomen, dooierzaktumoren, embryonale kanker, choriocarcinoom en gemengde kiemceltumoren.

• Germinomen zijn kiemceltumoren die ontstaan in extragonadale gebieden (pijnappelklier, voorste mediastinum, retroperitoneale ruimte). Een neoplasma dat histologisch identiek is aan een germinoom, maar zich ontwikkelt in de testikel, wordt een seminoom genoemd en in de eierstokken een dysgerminoom.

Kiemceltumoren worden onderverdeeld in tumoren die alfa-foetoproteïne en bèta-choriongonadotrofine afscheiden en tumoren die dat niet doen.

• Teratomen zijn embryonale tumoren die weefsels van alle drie de kiembladen bevatten: ectoderm, endoderm en mesoderm. Ze ontstaan in de sacrococcygeale regio, het mediastinum en de eierstokken en worden onderverdeeld in volwassen teratomen (goedaardige variant), onvolwassen teratomen (intermediaire variant) en kwaadaardige tumoren - teratoblastomen. Op basis van hun structuur worden teratomen onderverdeeld in cysteuze en solide tumoren.
• Dooierzaktumoren (endodermale sinus) zijn extragonadale kiemceltumoren die voorkomen bij jonge kinderen in de sacrococcygeale regio en bij oudere kinderen in de eierstokken. Twee leeftijdsgebonden typen zijn kenmerkend voor lokalisatie in de testikels: bij jongere kinderen en bij adolescenten. Foci van dooierzaktumoren zijn mogelijk bij teratoblastomen. Dooierzaktumoren worden geclassificeerd als zeer kwaadaardig.
• Embryonale kanker (embryonaal carcinoom) kan zowel in zuivere vorm als als onderdeel van een teratoblastoom voorkomen. Het is gelokaliseerd in de testikels en eierstokken. Het komt vaker voor tijdens de adolescentie.

Hoe manifesteren kiemceltumoren zich?

Kiemceltumoren manifesteren zich op verschillende manieren. Hun symptomen zijn afhankelijk van de lokalisatie van de tumor.

• Lumbaal-sacrale regio - Deformatie en vergroting van deze regio als gevolg van een neoplasma.
• Mediastinum - Ademhalingsproblemen wanneer de tumor groot wordt.
• Retroperitoneale ruimte - Symptomen die kenmerkend zijn voor deze lokalisatie.
• Testikel - Vergroting van de teelbal als gevolg van een dichte, knolvormige formatie.
• Eierstok - Voelbare tumor in de buikholte en het bekken; als de tumorsteel gedraaid is - buikpijn.
• Pijnappelkliergebied - Focale en algemene cerebrale symptomen.

Sacrococcygeale teratomen worden meestal bij de geboorte ontdekt en zonder veel moeite gediagnosticeerd. Kiemceltumoren van de testikels manifesteren zich op twee niveaus: tot 4 jaar (de meeste gevallen) en in de periode van 14-15 jaar. Tegelijkertijd is de biologie in de vroege kindertijd en adolescentie anders: in de jongere leeftijdsgroep worden dooierzaktumoren en volwassen teratomen aangetroffen, terwijl bij adolescenten teratoblastomen en seminomen voorkomen. In tegenstelling tot de goed zichtbare lokalisatie in de testikel, verschijnen andere extracraniële kiemceltumoren (mediastinum, buikholte, klein bekken) bij kinderen meestal in stadium III-IV van het proces. Ovarieel dysgerminoom manifesteert zich in de prepuberale en puberale periode (8-12 jaar). Kiemceltumoren van het mediastinum worden ontdekt in de vroege kindertijd en bij adolescenten. Tegelijkertijd worden ze op de leeftijd van 6 maanden tot 4 jaar vertegenwoordigd door teratoblastomen, dooierzaktumoren en embryonale kanker. In de adolescentie overheerst het kiemceltumortype van het mediastinum onder de kiemceltumoren.

De symptomen van metastasen zijn afhankelijk van de lokalisatie en de mate van ontwikkeling van het metastasenproces en vertonen geen specifieke symptomen in vergelijking met andere maligne neoplasmata. Bij massieve desintegrerende neoplasmata kan zich een complex van tumorsymptomen ontwikkelen met teratoblastomen.

Classificatie (klinische stadiëring)

De POG/CCSG-studiegroep gebruikt afzonderlijke postoperatieve stadiëringssystemen voor testiculaire, ovarium- en extragonadale kiemceltumoren.

I. Kiemceltumoren van de teelbal.

• Stadium I - de tumor is beperkt tot de testikel en volledig verwijderd door middel van een hoge inguinale of transscrotale orchofuniculectomie. Er zijn geen klinische, radiologische of histologische tekenen van tumoruitzaaiing buiten het orgaan. De hoeveelheid tumormarkers, bestudeerd met inachtneming van de halfwaardetijd (alfa-foetoproteïne - 5 dagen, bèta-hCG - 16 uur), is niet verhoogd. Bij patiënten met normale of onbekende initiële waarden van tumormarkers zijn de retroperitoneale lymfeklieren niet aangetast.
• Stadium II - transscrotale orchidectomie wordt uitgevoerd. Microscopisch wordt de aanwezigheid van een neoplasma in het scrotum of hoog in de zaadstreng (minder dan 5 cm vanaf het proximale uiteinde) vastgesteld. Retroperitoneale lymfeklieren zijn aangetast door de tumor (kleiner dan 2 cm) en/of het aantal tumormarkers is verhoogd (rekening houdend met de halfwaardetijd).
• Stadium III - de tumor heeft de retroperitoneale lymfeklieren aangetast (groter dan 2 cm), maar er is geen schade aan de buikorganen en de tumor heeft zich niet buiten de buikholte verspreid.
• Stadium IV - uitzaaiingen, inclusief in de lever.

II. Kiemceltumoren van de eierstokken.

• Stadium I - de tumor is beperkt tot de eierstokken (ovaria), spoelvloeistof uit het peritoneum bevat geen kwaadaardige cellen. Er zijn geen klinische, radiologische of histologische tekenen van tumoruitzaaiing buiten de eierstokken (de aanwezigheid van peritoneale gliomatose wordt niet beschouwd als een reden om stadium I te wijzigen naar een hoger stadium). Het gehalte aan tumormarkers is niet verhoogd gezien hun halfwaardetijd.
• Stadium II - microscopische detectie van tumorlaesies van de lymfeklieren (kleiner dan 2 cm), spoelvloeistoffen uit het peritoneum bevatten geen kwaadaardige cellen (de aanwezigheid van peritoneale gliomatose wordt niet beschouwd als een basis voor het wijzigen van stadium II naar een hoger stadium). Het gehalte aan tumormarkers is niet verhoogd gezien hun halfwaardetijd.
• Stadium III - lymfeklieren zijn aangetast door een tumor (groter dan 2 cm). Na de operatie blijft er een grote tumor over of wordt er alleen een biopsie uitgevoerd. Tumorschade aan aangrenzende organen (bijv. omentum, darm, blaas), spoelvloeistof uit het buikvlies bevat kwaadaardige cellen. De hoeveelheid tumormarkers kan normaal of verhoogd zijn.
• Stadium IV - uitzaaiingen, inclusief in de lever.

III. Extragonadale kiemceltumoren.

• Stadium I - volledige verwijdering van het neoplasma op elke locatie; indien gelokaliseerd in de sacrococcygeale regio, wordt het stuitje verwijderd; histologisch gezien vindt resectie plaats in gezond weefsel. Het aantal tumormarkers is normaal of verhoogd (maar neemt af, rekening houdend met hun halfwaardetijd). Regionale lymfeklieren zijn niet aangetast.
• Stadium II - kwaadaardige cellen worden microscopisch geïdentificeerd langs de resectielijn, lymfeklieren zijn niet aangetast, het gehalte aan tumormarkers is normaal of verhoogd.
• Stadium III - na de operatie blijft er een enorme neoplasma over of wordt er alleen een biopsie uitgevoerd. Retroperitoneale lymfeklieren kunnen al dan niet door de tumor zijn aangetast. De tumormarkerwaarden zijn normaal of verhoogd.
• Stadium IV - uitzaaiingen, inclusief in de lever.

[ 17 ], [ 18 ]

Hoe worden kiemceltumoren herkend?

Diagnostiek van de primaire laesie bij kiemceltumoren omvat echografie, radiografie, CT en/of MRI, echo-dopplerangioscanning. Diagnostiek van mogelijke metastasen omvat thoraxfoto's, echografie van de buikholte en regionale zones, en myelogramonderzoek. Om een neoplasma van neurogene aard uit te sluiten, dient bij neoplasmalokalisatie in het mediastinum, de retroperitoneale ruimte en de presacrale regio de uitscheiding van catecholamines en hun metabolieten te worden onderzocht.

Kiemceltumoren van de sacrococcygeale regio vereisen identificatie (indien aanwezig) van de presacrale component van het neoplasma. Dit vereist rectaal onderzoek en zorgvuldige evaluatie van echografie en CT- of MRI-gegevens.

Kiemceltumoren onderscheiden zich doordat het mogelijk is om de mate van maligniteit te beoordelen vóórdat een histologische conclusie wordt getrokken met behulp van de Abelev-Tatarinov-reactie - een onderzoek naar de concentratie van alfa-foetoproteïne in het bloedserum. Dit eiwit wordt normaal gesproken aangemaakt door cellen van de dooierzak, de lever en (in kleine hoeveelheden) het maag-darmkanaal van de foetus. De biologische rol van alfa-foetoproteïne is dat het, door via de placenta in het bloed van een zwangere vrouw te dringen, de immunologische reactie van afstoting van de foetus door het lichaam van de moeder remt. De aanmaak van alfa-foetoproteïne begint in de vroege stadia van de intra-uteriene ontwikkeling. De hoeveelheid bereikt zijn maximum na een zwangerschap van 12-14 maanden en daalt tot het niveau van een volwassene na 6-12 maanden na de geboorte. Kwaadaardige kiemceltumoren zijn in staat alfa-foetoproteïne te synthetiseren. De studie van de Abelev-Tatarinov-reactie stelt ons daarom in staat de mate van maligniteit van het neoplasma te beoordelen. Bij een kind jonger dan 3 jaar, met een ernstige aandoening die elke chirurgische ingreep onwenselijk maakt, zelfs in het biopsievolume, kan een hoge titer alfa-foetoproteïne dienen als basis voor het starten van een antitumorbehandeling zonder morfologische verificatie van de diagnose. Bij het bepalen van de dynamiek van het alfa-foetoproteïnegehalte in het bloedserum moet rekening worden gehouden met de halfwaardetijd van dit eiwit en de leeftijdsafhankelijkheid van deze indicator.

Bij de diagnostiek van teratoblastoom en andere kiemceltumoren spelen ook andere tumormarkers een belangrijke rol: het kanker-embryonaal antigeen (CEA), bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-hCG) en placentair alkalisch fosfaat. Een toename van deze laatste indicator wordt geassocieerd met de aanwezigheid van syncytiotrofoblasten in het neoplasmaweefsel. De halfwaardetijd van bèta-hCG is 16 uur (bij kinderen jonger dan één jaar 24-36 uur).

In een kleiner deel van de gevallen kan teratoblastoom zich ontwikkelen zonder een toename van alfa-foetoproteïne en andere tumormarkers. Een toename van alfa-foetoproteïne wijst echter niet noodzakelijkerwijs op de aanwezigheid van een kiemceltumor. Deze indicator neemt ook toe bij maligne levertumoren.

Verplichte en aanvullende onderzoeken bij patiënten met vermoedelijke kiemceltumoren

Verplichte diagnostische tests

• Volledig lichamelijk onderzoek met beoordeling van de lokale status
• Klinische bloedtest
• Klinische urineanalyse
• Bloedbiochemie (elektrolyten, totaal eiwit, leverfunctietesten, creatinine, ureum, lactaatdehydrogenase, alkalische fosfatase, fosfor-calciummetabolisme)
• Coagulogram
• Echografie van het getroffen gebied
• Echografie van de buikorganen en de retroperitoneale ruimte
• CT (MRI) van het getroffen gebied
• Röntgenfoto van de borstorganen in vijf projecties (recht, twee lateraal, twee schuin)
• Tumormarkeronderzoek
• Onderzoek naar catecholamine-uitscheiding
• Beenmergpunctie vanaf twee punten
• ECG
• EchoCG
• Audiogram
• Bij kinderen ouder dan 3 jaar en met normale en twijfelachtige waarden van alfa-foetoproteïne of bèta-hCG
• De laatste fase is een biopsie van het neoplasma (of volledige verwijdering) om de cytologische diagnose te verifiëren. Het is raadzaam om afdrukken van het biopt te maken voor cytologisch onderzoek.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Aanvullende diagnostische tests

• Bij verdenking op uitzaaiingen naar de longen - CT-scan van de borstorganen
• Bij verdenking op uitzaaiingen in de hersenen - EchoEG en CT van de hersenen
• Echografie kleur duplex angioscanning van het aangedane gebied

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Hoe worden kiemceltumoren behandeld?

De behandeling van goedaardige kiemceltumoren is chirurgisch, terwijl kwaadaardige tumoren gecombineerd en uitgebreid worden behandeld. Bestraling en chemotherapie met platina, ifosfamide en etoposide worden toegepast. Bij dysgerminomen wordt chemoradiotherapie in eerste instantie voorgeschreven bij niet-reseceerbare tumoren en na de operatie - in de postoperatieve stadia II-IV. Bij andere histologische varianten van kwaadaardige kiemceltumoren (bijv. dooierzaktumor, choriocarcinoom, embryonale kanker) bestaat de behandeling in alle stadia uit chirurgie en postoperatieve chemotherapie.

Als een reseceerbaar neoplasma wordt ontdekt, is radicale chirurgie de eerste stap in de behandeling. Bij een niet-reseceerbare primaire tumor is een biopsie voldoende. Radicale chirurgie wordt uitgevoerd na neoadjuvante chemotherapie en nadat de tumor tekenen van reseceerbaarheid vertoont tegen de achtergrond van de tumor. In gevallen waarin neoplasma wordt ontdekt bij kinderen jonger dan 3 jaar en chirurgie, zelfs bij het biopsievolume, onwenselijk is vanwege de ernst van de toestand van de patiënt, dient een hoge titer alfafoetoproteïne of B-hCG als basis voor het weigeren van diagnostische chirurgie en het starten van chemotherapie zonder morfologische bevestiging van de diagnose.

Een congenitale teratoïde tumor van de sacrococcygeale regio moet zo snel mogelijk worden verwijderd. Er moet rekening mee worden gehouden dat deze neoplasma twee componenten kan hebben: sacrococcygeaal, verwijderd via de perineale benadering, en presacraal, verwijderd via de laparotomische benadering. In dergelijke gevallen is een operatie via een gecombineerde abdominoperineale benadering noodzakelijk. Een niet-gedetecteerde en niet-verwijderde presacrale component vormt een bron van recidiverende groei, terwijl bij een aanvankelijk goedaardige variant van de neoplasma de maligniteit met de ontwikkeling van een kwaadaardige recidief mogelijk is. Vóór de operatie wordt een buisje ingebracht om de positie van het rectum te controleren, om letsel aan het rectum te voorkomen. Het is absoluut noodzakelijk om het stuitbeen te reseceren en, in geval van wijdverspreide laesies, het sacrum. Tijdens de operatie moet rekening worden gehouden met het type tumor (cystisch, solide). In het eerste geval is het noodzakelijk om het openen van cystische holtes te vermijden.

Indien morfologische gegevens over de benigne aard van het proces worden verkregen na verwijdering van de sacrococcygeale tumor, wordt de tumor beoordeeld als een volwassen teratoom en wordt de behandeling stopgezet. Het beeld van maligniteit in histologische preparaten vormt de basis voor de diagnose teratoblastoom, waarvoor chemoradiotherapie noodzakelijk is. Bij onvolgroeide teratomen blijven patiënten na de operatie onder observatie; chemotherapie wordt alleen toegepast als een recidief van de neoplasma wordt vastgesteld.

Kiemceltumoren van de ovaria worden, net als andere neoplasmata van de retroperitoneale ruimte, laparotomisch verwijderd. Een salpingo-oöforectomie met de tumor wordt uitgevoerd. Bij unilaterale ovariumschade dient naast de verwijdering een biopsie van de tegenoverliggende eierstok te worden uitgevoerd. Bij verwijdering van een ovariumtumor is het eveneens noodzakelijk om het omentum majus te verwijderen (dit laatste kan, vanwege het mechanisme van contactmetastasering, door metastasen worden aangetast) en een biopsie van de retroperitoneale lymfeklieren te verrichten. De aanwezigheid van ascitesvocht is een indicatie voor cytologisch onderzoek. Bilaterale tumorschade is een indicatie voor verwijdering van beide eierstokken.

Een kenmerk van ovariële teratomen is de mogelijkheid dat tumorcellen het peritoneum bezaaien (de zogenaamde peritoneale gliomatose). Peritoneale gliomatose kan een microscopische of macroscopische laesie zijn. Bij peritoneale gliomatose is het raadzaam om postoperatieve chemotherapie voor te schrijven.

Kiemceltumoren van het mediastinum

Als de tumor zich in het mediastinum bevindt, wordt een thoracotomie uitgevoerd. In sommige gevallen, afhankelijk van de lokalisatie, is een sternotomie mogelijk.

Kiemceltumoren van de teelbal

Bij tumorschade aan de testikel wordt een orchofuniculectomie uitgevoerd via de inguinale toegang met een sterke afbinding van de zaadstreng. Verwijdering of biopsie van de retroperitoneale lymfeklieren wordt uitgevoerd (via de laparotomische toegang) als tweede-oogoperatie, na programmachemotherapie zoals geïndiceerd.

Indien er vóór de start van de behandeling longmetastasen aanwezig zijn, die op röntgenfoto's en CT-scans blijven bestaan en als reseceerbaar worden beschouwd, is chirurgische verwijdering noodzakelijk.

Wat is de prognose van kiemceltumoren?

Maligne extracraniële kiemceltumoren hadden een uiterst ongunstige prognose vóór effectieve chemotherapie. Met chemotherapie is een 5-jaarsoverleving van 60-90% bereikt. De prognose is afhankelijk van de histologische variant, leeftijd, lokalisatie en prevalentie van het neoplasma, evenals het initiële niveau van tumormarkers. In geval van teratomen van de sacrococcygeale regio is de prognose beter bij patiënten tot 2 maanden. In geval van teratomen van het mediastinum is de prognose beter bij patiënten tot 15 jaar. Gunstige histologische kiemceltumoren (terminomen, teratomen zonder foci van tumorweefsel met ongunstige histologische varianten) hebben een betere prognose in vergelijking met ongunstige (embryonaal carcinoom, dooierzaktumor, choriocarcinoom). De prognose is slechter bij een hoger niveau van tumormarkers vóór aanvang van de behandeling in vergelijking met patiënten met een lager niveau.

Niet-germinocytaire tumoren van de gonaden

Niet-germinogene tumoren van de gonaden zijn zeldzaam bij kinderen, maar komen wel voor bij kinderen. Dit type pathologie vereist differentiële diagnostiek met neoplasmata zoals germinogene tumoren, evenals een passende behandeling.

Sertolioom (sustenocytoom, androblastoom) is meestal goedaardig. Het kan op elke leeftijd worden ontdekt, maar komt vaker voor bij jongetjes. Klinisch manifesteert sertolioom zich door een tumor in de teelbal. De neoplasma bestaat uit sustenocyten die buisvormige structuren vormen.

Leydigoom (interstitiële celtumor) ontstaat vanuit glandulocyten. Meestal goedaardig. Komt voor bij jongens van 4 tot 9 jaar. Als gevolg van hypersecretie van testosteron en enkele andere hormonen begint de vroegtijdige seksuele ontwikkeling bij de getroffen jongens. Histologisch is het neoplasma niet te onderscheiden van ectopisch weefsel van de bijnierschors. In beide gevallen wordt een inguinale orchofuniculectomie uitgevoerd (als optie - orchidectomie via de scrotale benadering).

Goedaardige ovariumcysten vormen 50% van alle ovariumtumoren. Cysten kunnen worden opgespoord met behulp van een echo, maar ook door middel van laparotomie bij een "acute buik" met torsie of verdraaiing van de cyste. Bij deze patiënten is een tumormarkertest voor en na de operatie vereist.

Andere ovariumtumoren zijn uiterst zeldzaam. Granulosaceltumoren (thecoma's) zijn goedaardige neoplasmata van stromale oorsprong. De tumor manifesteert zich als een premature seksuele ontwikkeling. Cystadenocarcinoom is alleen histologisch te onderscheiden van andere tumoren. In geïsoleerde gevallen is de primaire manifestatie van maligne non-Hodgkin-ovariumlymfoom beschreven.

Gonadoblastomen worden vastgesteld bij patiënten met gonadale dysgenesie (echt hermafroditisme). Een vrouwelijk fenotype met tekenen van virilisatie is aanwezig bij 80% van de patiënten. De overige 25% van de patiënten heeft een mannelijk fenotype met tekenen van cryptorchisme, hypospadie en/of de aanwezigheid van inwendige vrouwelijke geslachtsorganen (baarmoeder, eileiders of rudimenten daarvan). Histologisch onderzoek toont een combinatie van kiemcellen en elementen van onrijpe granulosacellen, Sertoli- of Leydigcellen. Deze neoplasmata dienen operatief te worden verwijderd, samen met de gonaden, vanwege het hoge risico op maligniteit van laatstgenoemde. Cytogenetisch karyotypeonderzoek wordt uitgevoerd om het werkelijke geslacht van de patiënt vast te stellen.