Erfelijke kopervergiftiging: symptomen, diagnose, behandeling

Erfelijke kopertoxiciteit (ziekte van Wilson) leidt tot koperophoping in de lever en andere organen. Er ontwikkelen zich lever- of neurologische symptomen. De diagnose wordt gesteld op basis van een laag serumceruloplasminegehalte, een hoge koperuitscheiding in de urine en soms een leverbiopsie. De behandeling bestaat uit chelatietherapie, meestal met penicillamine.

Hepatolenticulaire degeneratie (ziekte van Wilson) is een progressieve stoornis van de koperstofwisseling die 1 op de 30.000 mensen treft. Mensen met de ziekte zijn homozygoot voor een recessief gemuteerd gen op chromosoom 13. Heterozygote dragers, die ongeveer 1,1% van de bevolking uitmaken, ontwikkelen de ziekte niet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Pathofysiologie van erfelijke kopervergiftiging

Vanaf de geboorte hoopt koper zich op in de lever. De serumceruloplasminespiegels dalen. Leverfibrose en uiteindelijk cirrose ontwikkelen zich. Koper diffundeert vanuit de lever naar het bloed en vervolgens naar andere weefsels. Dit leidt voornamelijk tot destructieve hersenletsels, maar ook tot schade aan de nieren en voortplantingsorganen en hemolytische anemie. Een deel van het koper wordt afgezet in het membraan van Descemet in het hoornvlies.

Symptomen van erfelijke kopervergiftiging

Symptomen ontwikkelen zich meestal tussen de leeftijd van 6 en 30 jaar. Bij ongeveer de helft van de patiënten, met name adolescenten, is hepatitis het eerste symptoom, hetzij acuut, chronisch actief, of fulminant. Maar hepatitis kan zich op elk moment ontwikkelen. Bij ongeveer 40% van de patiënten, met name jongvolwassenen, weerspiegelen de eerste symptomen betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel. Bewegingsstoornissen zijn kenmerkend, waaronder elke combinatie van tremor, dystonie, dysartrie, dysfagie, chorea, speekselvloed en coördinatiestoornissen. Sensorische stoornissen worden niet waargenomen. Soms zijn de eerste symptomen gedrags- of cognitieve afwijkingen. Bij 5-10% van de patiënten is het eerste symptoom incidenteel opgemerkte gouden of groenachtig gouden Kayser-Fleischer-ringen of -sikkels (als gevolg van koperafzettingen in het hoornvlies), amenorroe, recidiverende spontane abortussen of hematurie.

Diagnose van erfelijke kopervergiftiging

De ziekte van Wilson (hepatolenticulaire degeneratie) moet worden vermoed bij personen jonger dan 40 jaar in de volgende situaties: anderszins onverklaarbare lever-, neurologische of psychiatrische pathologie; anderszins onverklaarbare aanhoudende verhoging van levertransaminase; een broer, zus, ouder of neef met de ziekte van Wilson; fulminante hepatitis en Coombs-negatieve hemolytische anemie (zie p. 1336).

Bij verdenking op de ziekte van Wilson zijn spleetlamponderzoek op Kayser-Fleischer-ringen, bepaling van de koper- en ceruloplasminegehaltes in het serum en 24-uurs koperuitscheiding in de urine noodzakelijk.

Serumceruloplasmine (normaal 20-35 mg/dl) is meestal laag bij hepatolenticulaire degeneratie, maar kan normaal zijn. Het kan ook vals laag zijn, vooral bij heterozygote dragers. Als serumceruloplasmine laag is en de koperuitscheiding in de urine hoog, is de diagnose duidelijk. Bij twijfelachtige waarden kan de diagnose worden bevestigd door de koperuitscheiding in de urine te meten na toediening van penicillamine (penicillamineprovocatietest). Indien deze test niet wordt uitgevoerd, dient een leverbiopsie te worden uitgevoerd om de koperconcentratie in de lever te meten.

Lage ceruloplasminewaarden betekenen meestal dat het totale kopergehalte in het serum ook laag is. De vrije (ongebonden) koperwaarden zijn echter meestal verhoogd. Vrij koper kan worden berekend door de hoeveelheid koper in ceruloplasmine af te trekken van de totale koperwaarde in het serum, of kan direct worden gemeten.

Kayser-Fleischer-ringen worden af en toe gezien bij andere leverziekten (bijvoorbeeld galgangatresie, primaire biliaire cirrose). Kayser-Fleischer-ringen in combinatie met motorische neurologische afwijkingen of een verlaagd ceruloplasminegehalte zijn echter pathognomonisch voor hepatolenticulaire degeneratie (ziekte van Wilson).

Bij de ziekte van Wilson (hepatolenticulaire degeneratie) is de koperuitscheiding via de urine (normaal <30 μg/dag) gewoonlijk hoger dan 100 μg/dag. Orale toediening van 500 mg penicillamine 2 of 4 keer per dag verhoogt de uitscheiding tot 1200 μg/dag of meer bij patiënten met hepatolenticulaire degeneratie en niet hoger dan 500 μg/dag bij patiënten zonder de ziekte van Wilson. Bij grensgevallen is de diagnose gebaseerd op een verminderde incorporatie van radioactief koper in ceruloplasmine.

De koperconcentratie in de lever (normaal < 50 μg/g droog lichaamsgewicht) is bij patiënten met de ziekte van Wilson meestal hoger dan 250 μg/g droog lichaamsgewicht. Vals-negatieve resultaten kunnen echter voorkomen als gevolg van een fout in de monsterafname (de koperconcentratie in de lever varieert sterk) of fulminante hepatitis (veroorzaakt necrose, resulterend in de vrijgave van grote hoeveelheden koper).

Het serumurinezuurgehalte kan laag zijn omdat de uitscheiding via de urine verhoogd is.

[ 4 ]

Behandeling van erfelijke kopervergiftiging

Continue, levenslange behandeling is essentieel, ongeacht of er symptomen aanwezig zijn. Koperophoping moet worden verwijderd met chelerende middelen. Koperophoping moet worden voorkomen door een dieet met weinig koperhoudend voedsel [vermijd bijvoorbeeld runderlever, cashewnoten, cowpeas, groentesappen, schaaldieren, champignons en cacao] of door behandeling met lage doses chelerende middelen of oraal zink.

De voorkeurschelator is penicillamine. Voor patiënten ouder dan 5 jaar wordt het voorgeschreven in een dosering van 500 mg oraal, 2 of 4 keer per dag op een lege maag (meer dan 1 uur voor de maaltijd en voor het slapengaan).

Voor jongere kinderen wordt het medicijn voorgeschreven in een dosering van 50 mg/kg oraal, 4 keer per dag. Soms gaat verergering van neurologische symptomen gepaard met toediening van penicillamine. Pyridoxine wordt ook samen met penicillamine gegeven in een dosering van 25 mg oraal, eenmaal per dag.

Triëntinehydrochloride is een minder krachtig geneesmiddel dan penicillamine. Het wordt direct oraal toegediend in een dosis van 500 mg tweemaal daags als de behandeling met penicillamine wordt gestaakt vanwege een bijwerking.

Orale toediening van zinkacetaat in een dosering van 50 mg tweemaal daags kan de herophoping van koper voorkomen bij patiënten die penicillamine of triëntine niet verdragen of die neurologische symptomen hebben die niet met andere geneesmiddelen worden verlicht.

Waarschuwing

Penicillamine en triëntine mogen niet samen met zink worden ingenomen, omdat beide middelen zink kunnen binden en zo een verbinding kunnen vormen die geen therapeutisch effect heeft.

Ammoniumtetrathiomolybdaat wordt momenteel ook geëvalueerd voor de behandeling van de ziekte van Wilson. Het vermindert de koperabsorptie door binding aan koper in plasma en is relatief niet-toxisch. Het is met name nuttig bij neurologische symptomen, omdat het, in tegenstelling tot penicillamine, de neurologische symptomen tijdens de behandeling niet verergert.

Een levertransplantatie kan levensreddend zijn voor patiënten met de ziekte van Wilson. Deze ziekte leidt tot hevige leverschade of ernstig leverfalen dat niet reageert op medicijnen.

Prognose en screening van erfelijke kopervergiftiging

De prognose is meestal goed, tenzij de ziekte te ver gevorderd is voordat de behandeling kan worden gestart. Onbehandelde ziekte van Wilson is dodelijk en leidt meestal tot overlijden vóór de leeftijd van 30 jaar.

Omdat vroege behandeling het meest effectief is, wordt screening uitgevoerd bij iedereen die een broer, zus, neef of nicht heeft met de ziekte van Wilson. Screening omvat een spleetlamponderzoek, leverfunctietesten, meting van de koper- en ceruloplasminespiegels in het serum, en 24-uurs koperuitscheiding in de urine. Bij afwijkende resultaten wordt een leverbiopsie uitgevoerd om de koperconcentratie in de lever te bepalen. Baby's dienen pas op de leeftijd van 1 jaar te worden getest, omdat de ceruloplasminespiegels in de eerste levensmaanden laag zijn. Kinderen jonger dan 6 jaar met normale testresultaten dienen na 5 tot 10 jaar opnieuw te worden getest. Genetisch onderzoek is niet haalbaar.